Intoxication par la CHLOROQUINE De MATTEIS Olivier DESC réanimation médicale 13-12-2004 Marseille

Chloroquine: Présentation En France: NIVAQUINE et SAVARINE Se présente sous forme de cp, sirop ou IV, IM,SC NIVAQUINE 100 mg par cp séc (existent cp à 300mg) par cp chloroquine sulfate exprimé en chloroquine: 100 mg Liste II      Boite de 100 (5.5 Euros) et de 20 (2,5 Euros) Remboursés à 65 %, Classement pharmaco-thérapeutique VIDAL: Antipaludique, Traitement de fond des rhumatismes inflammatoires, Antiphotosensibilisant ,

Savarine ® Association chloroquine – proguanil Posologie:Cp à 1OO mg : un par jour, depuis la veille du départ et jusqu'à 4 semaines après le retour Cp à 3OO mg : un cp deux fois par semaine à jour fixe, à partir d'une semaine avant le départ et jusqu'à 4 semaines après le retour Savarine ® Association chloroquine – proguanil Boîte de 28 comprimés (1 cp de Savarine ° = 100 mg de chloroquine + 200 mg de proguanil). En Europe: ARALEN, AVLOCOR, BEMAPHATE, CIDANCHIN, NIVAQUINE, RESOCHIN, EIMERQUIN Le nombre d'intoxications aiguës reste rare Cependant facilité d'obtention, stockage dans pharmacie familiale, conditionnement (1boîte=100 comprimés, soit 10g de chloroquine équivalent à deux fois la dose mortelle).

Pharmacodynamie Intoxication potentiellement grave par ses effet cardio-vasculaires. Mise en jeu le pronostic vital sans coma annonciateur Le mécanisme est le puissant effet stabilisant de membrane :anti-arythmique de classe I (proche des quinidiniques) qui comporte: - action inotrope négative - vasodilatation - trouble de la conduction intra-cardiaque. Intoxications redoutables par la précocité (1 à 4 heures après ingestion)et la gravité des troubles cardio-vasculaires.

Toxico cinétique ½ -vie d'absorption: courte, 1-3H. Absorption: duodénum et 1ères anses grêles Biodisponibilité: 90%. Métabolisme: hépatique. Elimination: rénale. ½ -vie d'absorption: courte, 1-3H. ½ -vie d'élimination: longue et variable, 6- 31H.

Si dose >5g ó mortel en l'absence de traitement. Relation dose-effet Dose toxique: 2 g Dose revue à la baisse si poids léger. Chez l’ enfant 25 mg/kg en 1 prise soit pour 10 kg: 2cp et pour 40 kg: 10cp Si dose >5g ó mortel en l'absence de traitement.

Avantage: patient souvent conscient et l'évaluation de la dose ingérée a l'interrogatoire est assez fiable++. Chloroquinémie sur SANG TOTAL: Taux thérapeutique: 1 à 6 m mol/l sur sang total. Si>12 m mol/l ó signes ECG constants. Si>25 m mol/l ó spontanément létal (sauf prise de benzodiazépine associée).

Diagnostic Interrogatoire du patient ou des proches Heure d'absorption, dose supposée ingérée. L’ absence de signes après 6h00 remet en doute l’ingestion massive. Toxiques associés ++ Contexte psychosocial Recherche des signes cliniques d'intoxication

Signes essentiellement cardio-vasculaires Tableau initial souvent faussement rassurant ++. MAIS ARRÊT CARDIAQUE BRUTAL ET INOPINE, sans rapport avec un éventuel trouble de conscience. Un arrêt cardiaque peut survenir dans les 30 minutes qui suivent l'ingestion Signes cardio-vasculaires: Signes ECG et TA Hypotension artérielle: constante si intoxication sévère avec absence de tachycardie réflexe (FC# 80 bpm).

Signes neuro-sensoriels: Quasi-constants++ et présents dans l'intervalle libre qui sépare l'ingestion des toxiques et les 1er signes cardio-vasculaires. Baisse acuité visuelle, modification champs visuel, vision floue, diplopie, voire cécité transitoire. Acouphènes, vertiges, hypoacousie. Céphalées, agitation, obnubilation, voire coma ou crises comitiales (Coma et crises comitiales s'accompagnent souvent d'un collapsus). Absence de séquelles ++.

Signes digestifs et respiratoires Vomissements fréquents, s'ils sont très précoces (<1H) ils peuvent diminuer de façon considérable la quantité de chloroquine absorbée. Mais plus tardifs, ils exposent au risque d'inhalation bronchique++. Diarrhée parfois. Signes respiratoires: Polypnée avec hypoxie sans hypercapnie(mécanisme non expliqué). SDRA au cours d'intoxication grave.

Signes métaboliques: HYPOKALIEMIE: REFLETE LA GRAVITE DE L‘ INTOXICATION Avec des signes ECG qui se confondent avec ceux liés à l'intoxication Parfois profonde <1mmol/l entraînant une tétraparésie Mécanisme probable: transfert intracellulaire ­ créatinine et acidose lactique fréquemment constatées. L’hypokaliémie est un bon signe d’intoxication. Elle est paradoxale en présence d’acidose lactique. urée, créatinine, CPK : insuffisance rénale Rhabdomyolyse

ECG Valeur d'alarme: précèdent toujours les manifestations hémodynamiques. Aplatissement onde T voire apparition onde U responsables d'un allongement du QT. Elargissement QRS> 0,10sec (peut atteindre 0,40sec), respectant la morphologie QRS physiologique ou prenant l'aspect d'un bloc de branche. BAV I(fréquent) II ou III (rare). Troubles du rythme: associés en général à collapsus ESV,TV,FV. Torsade de pointes.

Tachycardie supra ventriculaire à QRS larges+++ La Tachycardie supra ventriculaire à QRS larges est difficile à différencier d'une TV, mais en fait est beaucoup plus fréquente. Ce trouble du rythme est important à reconnaître car le traitement est différent(Choc électrique externe si TV++) En faveur de la Tachycardie supra ventriculaire à QRS larges FC<150/mn Présence d'ondes P avant QRS Absence de phénomène de capture Test au bicarbonate molaire (84°/00 ): administration de 250 ml de bicarbonate molaire (84°/00 ) qui affine les complexes QRS (<0,10sec), et permet de faire le diagnostic+++

Tri Toute suspicion d'intoxication à la chloroquine impose l'hospitalisation en réanimation pour une surveillance . Critères d'hospitalisation au service porte intoxication de moins de 2 grammes, avec PAS > 100 et QRS < 0,10

Signes de gravité essentiels avant la 6eme heure Intox bénigne Intox Intermédiaire Intox Grave Dose<2g, 2g < ou = Dose < 4g Dose ³ 4g, PAS ³ 100 mmHg, PAS<100 mmHg, QRS < ou = 0,10sec QRS <ou= 0,10sec QRS>0,10sec

Signes de gravité délai > 3h depuis l'ingestion Facteur essentiel du pronostic: rapidité de prise en charge +++ tares associées (pathologies cardiaques et pulmonaires) Intoxication associée de médicaments cardiotropes Hypokaliémie profonde Convulsions.

Mise en condition initiale Oxygénothérapie systématique, à fort débit Voie veineuse périphérique : NaCl 0,9% en garde veine Monitoring scope, SpO2 Adrénaline et plateau d'intubation prêts à l'emploi

Ttt des Intoxications bénignes L’ Hospitalisation en REA s'impose au moindre doute Scope, surveillance continue TA ECG à intervalles réguliers très rapprochés les 6 premières heures (durée du QRS) O2 nasale non systématique, 3 à 4I/min. Charbon activé (efficacité non démontrée) et Lavage gastrique (peu productif): Absorption précoce c’ est le pronostic qui justifie leur réalisation. Intérêt si intoxication 2 h 00 Pas de traitement spécifique Si aggravation ó discuter traitement d'une forme sévère

Ttt intoxication intermédiaire: Maintien en ventilation spontanée, surveillance de l'oxygénation(GDS, saturomètre) Charbon activé: TOUJOURS Diazépam Dose de charge: 0,5mg/kg en 30mn Dose d'entretien: 1mg/kg/24H Adrénaline prête: en cas d'aggravation Lavage gastrique: N’ est pas recommandé par tous (50% environ) A Faire EN PRESENCE DU REA, A portée de main: seringue d'Adrénaline Réalisation non systématique et précoce ( 2h00), ne doit pas retarder la mise en route du traitement spécifique. Risque arrêt cardiaque. Si formes graves: protocole d’ abord puis lavage (patient intube)

Traitement formes graves Prise en charge le plus précocement possible, dés la phase pré hospitalière Remplissage Remplissage vasculaire prudent: < 1000ml de colloïde en raison de l'action inotrope négative de la chloroquine et du risque retardé d'OAP , sera éventuellement poursuivi en réanimation sous contrôle des pressions de remplissage Cathéter central impératif Adrénaline IV à la seringue électrique: 0,25 mg/kg/mn, puis adapter par paliers de 0,25 mg/kg/mn pour obtenir une TAS>100 mmHg.

Intubation orale et ventilation mécanique FiO2 à 50% Il faut utiliser un inducteur rapide type ETHOMIDATE + HYPNOVEL (ou NESDONAL) Diazépam: Dose de charge: 2mg/kg en 30mn Dose d'entretien: 2-4mg/kg/24H Charbon activé: Toujours. Si lavage gastrique (patient intube): protocole d’ abord

Explications du protocole Adrénaline: correction troubles hémodynamiques (agent inotrope positif et vasoconstricteur) Diazépam: diminue effets toxiques chloroquine (sans qu'on sache trop pourquoi…) Ventilation mécanique: Prophylaxie de l'hypoxémie et/ou de l'acidose qui favorisent les arythmies et potentialisent l'effet stabilisant de membrane (sans évoquer son intérêt en cas d'arrêt cardio-respiratoire, SDRA, prévention inhalation), et utilisation fortes doses diazépam

Troubles hémodynamiques Le plus souvent , l'adrénaline permet de corriger ces troubles de façon satisfaisante Si persistance: cathétérisme droit obligatoire avec 4 causes possibles: Correction incomplète de la vasodilatation, nécessitant un traitement vasoconstricteur complémentaire (métaraminol ou noradrénaline) Surdosage en catécholamines à effet b isolé ou prédominant, qui requiert la même sanction thérapeutique; Choc septique sur pneumopathie d'inhalation. Choc cardiogénique réfractaire.

Troubles du rythme Intérêt du Bicarbonate molaire: permet de différencier une tachycardie ventriculaire TV d’une TSV. FV et TV: le choc électrique externe est indiqué. BIV: l'entraînement électrosystolique externe ou interne est inefficace en raison du siège distal et intra ventriculaire du bloc Durée des troubles cardio-vasculaires graves: <72H

Traitement de l'hypokaliémie Très discutable L'apport de potassium ne parvient ni à normaliser la kaliémie ni à réduire les troubles du rythme ventriculaires graves Mais expose à une hyperkaliémie si un insuffisance rénale s’installe: apports potassiques très prudents+++ Hémodialyse et techniques d‘ hémoperfusion: inefficaces

Surveillance Ionogramme sanguin : la correction de l'hypokaliémie est réalisée en service de réanimation Chloroquinémie pour adaptaion thérapeutique (Surtout si doute sur la dose ingérée ++) Fonction cardio-circulatoire : FC, PA, état circulatoire périphérique, ECG (QT, QRS) fonction respiratoire : FR, SpO2 , auscultation diurèse état de conscience

Première Conférence de Consensus 13 Novembre 1987 concernant la place du DIAZEPAM L'imprévisibilité de l'évolution, le risque cardio-vasculaire présent pendant plusieurs heures justifient la poursuite de ce traitement jusqu'au moins le 48ème heure En cas d'efficacité, quel est le mécanisme d'action du Diazépam ? Le possible effet anti-arythmique du Diazépam peut s'expliquer par une action soit myocardique directe, soit cérébrale indirecte. Il est impossible de trancher entre ces deux hypothèses, de même qu'il est impossible de préciser si le Diazépam a une action cardio-vasculaire préventive ou curative.

Mortalité La mortalité hospitalière est de l'ordre de 8% ce chiffre ne tient pas compte des décès à domicile. Par Complications iatrogènes de la réanimation et les pneumopathies d'inhalation SDRA plus souvent en rapport avec la toxicité pulmonaire directe de la chloroquine que l'inhalation Incompétence myocardique résistante aux catécholamines(intoxications massives >15g)