Traitement par facteur VII recombinant chez le cérébro-lésé POUR O.Brissy D.E.S.C. Réanimation Médicale

Le patient cérébro-lésé atteintes aiguës du système nerveux qui mettent en jeu outre le pronostic vital, un risque fonctionnel avec des séquelles induisant des handicaps psycho-sensori-moteurs d’intensité variée. Les deux groupes pathologiques pourvoyeurs de la majorité des patients cérébrolésés sont: Accidents Vasculaires Cérébraux (AVC) Traumatismes Crâniens (TC) ou médullaires (TM)

Accidents Vasculaires Cérébraux 150 000 nouveaux cas/an en France 1ère cause de handicap acquis chez l’adulte (70%) 2ème cause de démence 3ème cause de mortalité (20 % de décès à 1 mois) Unités neurovasculaires (UNV) diminuent: Mortalité de 25% et handicap de 33% Durée d’hospitalisation Récidive

Hémorragies Cérébrales 20 % des AVC: 25000 nouveaux cas/an en France Pronostic très sombre 40% de décès à 6 mois (vs 10% ds AIC) 80% des patients dépendants à 6 mois (vs 40%) Pronostic lié à: Augmentation de volume de l’HC (HTIC) Complications neurologiques et générales Inondation ventriculaire et hydrocéphalie Troubles déglutition, infections, complications thromboemboliques…

Hemorragie Cerebrales Bénéfice majeur des UNV/ service « classique » Mortalité à 1 mois: 39% vs 63% Retour à domicile: 27% vs 14% Ronning, JNNP, 2001 Objectifs: Contrôle de la pression artérielle Surveillance T°, HGT, SaO2 Prévention et traitement des complications Mayer SA, Rincon F. Lancet Neurol 2005 Broderick JP, et al. Stroke 1999 Contrôle de la taille de l’hematome Brott et al, Stroke 1997;28:1-5

Corrélation volume pronostic H 2 H 6.5 Broderick JP et al. Stroke. 1993; 24:987-993. 38% des patients :  de plus d’1/3 du volume de leur HC dans les 3 premières heures

Guidelines for the Management of Spontaneous Intracerebral Hemorrhage in Adults 2007 Update A Guideline From the American Heart Association Evidence-based guidelines are presented for the diagnosis of intracerebral hemorrhage, the management of increased arterial blood pressure and intracranial pressure, the treatment of medical complications of intracerebral hemorrhage, and the prevention of recurrent intracerebral hemorrhage. Recent trials of recombinant factor VII to slow initial bleeding are discussed.

Le novoseven 1988 premier patient hemophile traité (therapeutique homeostasique pour chir ortho) Diminution des perte sangines peri opératoire FriederichPW Lancet 2003

le rFVIIa induit l’hémostase à l’endroit du traumatisme indépendamment de la présence de FVIII et de FIX en formant des complexes avec le facteur tissulaire(FT) dont l’expression est stimulée par le traumatisme tissulaire (initiation de la voie extrinsèque de la coagulation ou voie du FT) (Fig. 2). Le complexe rFVIIa-FT agit en activant directement le FX présent à la surface des plaquettes activées. Le FXa permet alors l’activation de la prothrombine (FII) en thrombine(FIIa). La thrombine va alors : ● transformer le fibrinogène en fibrine ; ● activer le FXIII en FXIIIa qui stabilise le caillot ; ● activer le TAFI (thrombin activable fibrinolysis inhibitor) qui inhibe la fibrinolyse. En outre, le rFVIIa est également capable d’activer le FX directement à la surface des plaquettes activées situées sur le site de la lésion, indépendamment du FT (Fig. 2). Ainsi, en permettant une génération de thrombine optimale pour activer les plaquettes et fournir à leur surface les complexes activateurs, le rFVIIa permet une hémostase ciblée au site hémorragique

Le facteur VII mécanisme Réduction de la phase d’initiation de l’hémostase + Activation plus rapide des plaquettes Génération de thrombine de façon précoce et en quantité suffisante pour aboutir à la formation d’un caillot de fibrine stable

Cellule exprimant le FT Facteur VIIa recombinant X rVIIa IIa Plaquette activée Xa Va Plaquette II IIa IIa II Xa Va Fibrinogène X Endothéliocyte Fibrine VII FT Cellule exprimant le FT

Le r F-VIIa dans les 3-4 h Peut-il limiter la croissance de l’hématome ? Limiter le handicap résiduel ? Diminuer la mortalité ? Avec une sécurité acceptable Accidents thrombo-emboliques veineux ou artériels t : 0

Recombinant Activated Factor VII for Acute Intracerebral Hemorrhage Stephan A. Mayer, M.D., Nikolai C. Brun, M.D., Ph.D., Kamilla Begtrup, M.Sc., Joseph Broderick, M.D., Stephen Davis, M.D., Michael N. Diringer, M.D., Brett E. Skolnick, Ph.D., Thorsten Steiner, M.D. and the Recombinant Activated Factor VII Intracerebral Hemorrhage Trial Investigators N Engl J Med Volume 352;8:777-785 February 24, 2005

Design de l’étude F7ICH-1371 Etude dose/réponse, internationale, multicentrique, randomisée, en double-aveugle, groupes parallèles, contrôlée versus placebo N = 400 patients randomisés Baseline CT scan Placebo N = 100 rFVIIa 40 µg/kg 80 µg/kg 160 µg/kg Efficacité pourcentage de modification du volume de l’hématome à 24 heures Critères d’évolution cliniques Mortalité mRS Index Barthel E-GOS NIHSS GCS Euro-QOL 24 heures 90 jours ≤60 min <3 heures Scan réalisés baseline, 24 and 72 heures Tolérance Evènements indésirables jusqu’à la sortie Evènements indésirables graves à J90 Mayer et al, N Engl J Med. 2005;352:777-785.

Critères d’inclusion et exclusion ICH spontanée confirmée par scanner dans les trois heures Age supérieur à 18 ans Critères de non inclusion ICH secondaire à un infarctus, tumeur, infarctus hémorragique, thrombose cérébro-vasculaire, anévrysme, malformations artério-veineuses, trauma sévère Traitement par AVK connu Coma profond (Glasgow entre 3 et 5) Évacuation chirurgicale prévue ou déjà réalisée de l’hématome Antécédent d’hémophilie ou autre coagulopathie Antécédent de pathologie artérielle: angor, artérite des membres inférieurs; infarctus du Myocarde

Combined Treatment Groups Critère Iaire: % variation volume 24 H 35 n = 96 30 29% 25 n = 108 16% n = 92 n = 103 14% 11% P=0.015* P=0.012* n = 303 20 % Increase 15 10 5 40 µg/kg 80 µg/kg 160 µg/kg Placebo Combined Treatment Groups Mayer SA et al. N Engl J Med. 2005;352:777-785.

Décès & Dépendance grave Placebo 40 µg/kg 80 µg/kg 160 µg/kg mRS 4–6 69% 55% P = 0.018 49% P = 0.008 54% P = 0.023 NNT* 7.1 5.0 6.7 *NNT: nombre à traiter pour éviter un décès/dépendance grave Mayer SA et al. N Engl J Med. 2005;352:777-785.

Etude de phase III Original Article Efficacy and Safety of Recombinant Activated Factor VII for Acute Intracerebral Hemorrhage Stephan A. Mayer, M.D., Nikolai C. Brun, M.D., Ph.D., Kamilla Begtrup, M.Sc., Joseph Broderick, M.D., Stephen Davis, M.D., Michael N. Diringer, M.D., Brett E. Skolnick, Ph.D., Thorsten Steiner, M.D., for the FAST Trial Investigators N Engl J Med Volume 358(20):2127-2137 May 15, 2008

Kaplan-Meier Survival Curves Figure 2. Kaplan-Meier Survival Curves. A possible small benefit of early treatment with recombinant activated factor VII (rFVIIa) was evident at 15 days. This benefit disappeared beyond 1 month after treatment. Mayer SA et al. N Engl J Med 2008;358:2127-2137

Efficacité sur la croissance de l’hématome 1 essai positif sur la mortalité 1 non mais aurait du l’être: Groupe non homogène avec mortalité faible dans le groupe placebo… Sécurité d’emploi Seule thérapeutique « active » dans une pathologie au pronostic catastrophique

1,2 mg 695 € 2,4 mg 1391 € 4,8 mg 2784 €