Jean-François TIMSIT CHU Grenoble Traitement des infections fongiques: analyse de la conférence de consensus Jean-François TIMSIT CHU Grenoble

Prise en charge des aspergilloses et candidoses invasives de l’adulte Conférence de Consensus commune 13 mai 2004 – Paris – Institut Pasteur Prise en charge des aspergilloses et candidoses invasives de l’adulte  Organisée conjointement par SFAR Société Française d’Anesthésie et de Réanimation www.sfar.org SPILF Société Française de Pathologie Infectieuse de Langue Française www.infectiologie.com SRLF Société de réanimation de Langue Française www.srlf.org Avec la participation de SFH Société Française d’Hématologie http://sfh.hematologie.net SFMM Société Française de Mycologie Médicale http://mycolmed.chez.tiscali.fr SFGM Société Française de Greffe de Moelle www.med.univ-tours.fr/sfgm Jury du Consensus Président du Jury : B. Regnier Réanimation Médicale et Infectieuse, Paris Membres du Jury : M. Attal Hématologie, Toulouse - Y. Bezie Pharmacie, Paris - V. Blanc Microbiologie, Antibes - A. Buzyn Hématologie, Paris P. Choutet Infectiologie, Tours - O. Mimoz Anesthésie, Réanimation, Poitiers - L. Papazian Réanimation Médicale, Marseille - G. Pialoux Infectiologie,Paris T. Pottecher Anesthésie Réanimation, Strasbourg - C. Poyart Microbiologie, Paris – A. Tazi Pneumologie, Paris - P. Tilleul Pharmacie, Paris

Les 5 questions posées au Jury Quels sont les moyens du diagnostic et du suivi des candidoses et aspergilloses invasives ? 1 Quels sont les moyens thérapeutiques disponibles pour les candidoses et aspergilloses invasives ? 2 3 Quelle stratégie thérapeutique pour les candidoses systémiques ? Quelle chimioprophylaxie antifongique en réanimation et en hématologie ? 4 5 Quelle stratégie thérapeutique pour les aspergilloses invasives ?

Définitions (3) Traitement selon le niveau de documentation Traitement curatif des IFI «prouvées» Traitement préemptif des IFI «probables» ou «possibles» Traitement empirique en l’absence de documentation mycologique Traitement prophylactique en l’absence d’infection chez des patients à haut risque d’IFI Traitements les mieux standardisés API chez le patient neutropénique et le patient allogreffé de CSH Candidémies du patient non neutropénique, notamment en oncologie et en réanimation NB : Traitements non abordés dans cette Conférence de Consensus : Fièvre résistante aux antibiotiques du neutropénique, les IFI du transplanté d’organe, du patient infecté par le VIH ou en pédiatrie

Inh la synth du  1,3 D glucane  rupture de la paroi instabilité osmotique et lyse cellulaire Liaison avec l’ergosterol de la membrane cytoplasmique permeabilité  Mais affinité au cholesterol des cell. humaines Inhibition de la synth. De la C14- d methylase   ergosterol stérols toxiques  capté par la cytosine perméase  Transformé en 5 FU (cytosine désaminase) altération de l’ARN

amphotéricine B désoxycholate Quels sont les moyens thérapeutiques disponibles pour les candidoses et aspergilloses invasives ? Q2 Spectre d’activité des antifongiques amphotéricine B désoxycholate flucytosine fluconazole itraconazole voriconazole caspofungine Candida sp. albicans S S/R S S S S glabrata S/I S SDD/R SDD/R S/ ? S parapsilosis S S S S S S/ ? tropicalis S S S/SDD S S S krusei S/I I/R R SDD/R S S lusitaniae S/R S S S S S Aspergillus sp. fumigatus S R R S/R S S/R* flavus S R R S S S terreus S R R S S S S : sensible - SDD : sensibilité dose-dépendante - I : intermédaire - R : résistant * Malgré des CMI élévées rapportées par quelques études, et dont la significativité clinique est incertaine, A. fumigatus est considéré comme sensible à la caspofungine.

Seuils de sensibilité (μg/ml)* Quels sont les moyens du diagnostic et du suivi des candidoses et aspergilloses invasives ? (5) Q1 Test de sensibilité Choix de l’antifongique fonction de l’épidémiologie locale et/ou espèce isolée En routine, méthode Etest®, seule corrélée à la méthode de référence NCCLS (B2) Candida sp. : détermination des concentrations minimales inhibitrices (CMI) du fluconazole de l’itraconazole de la flucytosine Proposition de seuils de sensibilité pour Candida sp. Seuils de sensibilité (μg/ml)*  32 8-16  4 flucytosine  1 - 0,25-0,5  0,125 itraconazole  64 16-32  8 fluconazole R I SDD** S Antifongique * Données obtenues avec la méthode NCCLS : S : sensible SDD: sensibilité dose dépendante I : intermédiaire R : résistante ** Le concept SDD permet de distinguer dans la catégorie I, les cas pour lesquels une efficacité thérapeutique est possible en augmentant les doses de la molécule testée sur la souche considérée

Quels sont les moyens thérapeutiques disponibles pour les candidoses et aspergilloses invasives ? Activité in vitro des antifongiques amphotéricine B (AmB) fongicide voriconazole fongistatique sur Candida sp. et fongicide sur Aspergillus sp. caspofungine fongicide sur Candida sp. et fongistatique sur Aspergillus sp. …pertinence clinique ?

Quels sont les moyens thérapeutiques disponibles pour les candidoses et aspergilloses invasives ? Pharmacocinétique, posologies et effets indésirables (1) amphotéricine B désoxycholate (AmB) amphotéricine B liposomale (ABLp) amphotéricine B lipid complex (ABLC) flucytosine* Voie d’administration IV IV IV IV / PO Biodisponibilité (%) < 5 < 5 < 5 80 - 90 Dose journalière habituelle 1 mg/kg 3 mg/kg 5 mg/kg 25 mg/kg/6h Effets indésirables fréquents Hypokaliémie Hypomagnésémie Insuffisance rénale Fièvre Frissons lors de l’injection Cytopénie Mêmes complications que l’amphotéricine B désoxycholate mais fréquence moindre Tolérance supérieure pour ABLp Troubles digestifs Cytopénie jusqu’à aplasie médullaire lors de surdosage Cytolyse hépatique *Ajustement posologique en cas d’insuffisance rénale, ne pas utiliser en monothérapie

Quels sont les moyens thérapeutiques disponibles pour les candidoses et aspergilloses invasives ? Pharmacocinétique, posologies et effets indésirables (2) caspofungine voriconazole fluconazole itraconazole Voie d’administration IV/PO IV/PO IV/PO IV Biodisponibilité (%) 55 (variable ++) 95 90 < 5 Dose de charge (J1) IV 200 mg/12 h PO 400 – 600 mg pendant 48 h 800 mg IV 6 mg/kg/12 h PO 400 mg/12 h (si poids > 40 kg) ou 200 mg/12 h (si poids < 40 kg) 70 mg Dose d’entretien IV 200 mg/j PO 400 mg/j * 400 mg/j IV 4 mg/kg /12h PO 200 mg/12h 50 mg/j (si poids < 80 kg) 70 mg/j (si poids > 80 kg) *Ajustement posologique selon résultats des dosages plasmatiques

Quels sont les moyens thérapeutiques disponibles pour les candidoses et aspergilloses invasives ? Pharmacocinétique, posologies et effets indésirables (3) itraconazole fluconazole voriconazole caspofungine Clairance créatinine entre 10 et 50 ml / min Non 400 mg/48 h Voie orale à privilégier ** Non Clairance créatinine < 10 ml / min 200 mg/48 h** 400 mg/72 h Voie orale à privilégier ** Non Insuffisance hépatique modérée Non Non 2 mg/kg/12h 35 mg Effets indésirables fréquents Troubles digestifs, cytolyse hépatique, choléstase, réactions allergiques cutanées Insuffisance cardiaque congestive Troubles digestifs, cytolyse hépatique, choléstase, réactions allergiques cutanées Troubles digestifs, cytolyse hépatique, cholestase, réactions allergiques cutanées Troubles visuels réversibles, toxicité rénale de l’excipient IV Peu fréquents et bénins * Ajustement posologique selon résultats des dosages plasmatiques ** Chez l’insuffisant rénal, relais précoce par voie orale préconisé (toxicité rénale de l’excipient de la forme injectable)

Quels sont les moyens thérapeutiques disponibles pour les candidoses et aspergilloses invasives ? Interactions médicamenteuses AmB : co-prescription déconseillée avec médicaments néphrotoxiques (aminosides, ciclosporine…) digitaliques diurétiques hypokaliémiants médicaments susceptibles d’induire des torsades de pointe voriconazole : contre-indiqué en co-prescription avec sirolimus inducteurs enzymatiques susceptibles d’en diminuer les concentrations plasmatiques (rifampicine, carbamazépine, phénobarbital) médicaments pouvant entraîner un allongement de l’intervalle QT taux de cicloporine et tacrolimus à adapter

Quels sont les moyens thérapeutiques disponibles pour les candidoses et aspergilloses invasives ? Interactions médicamenteuses (suite) itraconazole interactions proches de celles du voriconazole fluconazole interactions moindres qu’avec les autres azolés caspofungine Peu d’interactions médicamenteuses Avec un inducteur enzymatique  maintien de la dose d’entretien à 70 mg/j

Quels sont les moyens thérapeutiques disponibles pour les candidoses et aspergilloses invasives ? Aspects médico-économiques Nouveaux antifongiques coûteux Dépenses consacrées à cette classe : + 85 % entre 2001 et 2003 (GERS) …expliquant le choix de l’AmB en 1ère intention pour plusieurs IFI, malgré sa mauvais tolérance et sa toxicité. Financement spécifique pour les plus coûteux depuis 2004, sans dotation budgétaire complémentaire…..

AmB : insuffisance rénale aiguë Risque décès (après ajustement : OR, 6,6 ; IC95 % ; 4,5-9,7 % n = 55 n = 59 ptend = 0,001 n = 100 n = 227 IRA :30% n = 266 Dose totale d’AmB (g) Bates et al. CID 2001; 32: 686-693

AmB: DMS-coûts IRA + IRA- p Tous pts 212 495 DMS (j) 26,5 + 15 18,3 + 0,9 0,0001 $/pt 101411 + 3914 71588 + 2542 0,0001 Décès exclus 97 416 DMS (j) 31,4 + 2,1 17,8 + 01 0,0001 $/pt 93246 + 5243 63235 + 2514 0,0001 ______________________________________________ Après ajustement Bates et al. CID 2001

Eriksson U, Seifert B, Schaffner A. Comparison of effects of amphotericin B deoxycholate infused over 4 or 24 hours: randomised controlled trial. Eriksson U, Seifert B, Schaffner A. BMJ 2001; 322: 1-6 80 patients randomisés : 1 mg/kg en 4 h vs continu sur 24 h

La néphrotoxicité est diminuée par la perfusion continue.. Ratio p = 0,001 p = 0,001 C = créatinine en mol/l, Cl : clairance

Quels sont les moyens thérapeutiques disponibles pour les candidoses et aspergilloses invasives ? Aspects médico-économiques (suite) Coûts des antifongiques Tarif AP-HP 2004 (en euros) Coût journalier (adulte de 70 kg) Molécules Coût unitaire 1 mg/kg = 9,2 4,6 AmB Fungizone® IV 50 mg 100 mg/kg = 5,6 100 mg/kg = 135 0,4 45 flucytosine Ancotil® cp 500 mg IV 2,5 g 400 mg = 24,60 400 mg = 43,2 6,15 10,8 fluconazole Triflucan® gél. 100 mg IV 100 mg 400 mg = 23,2 400 mg = 23,25 5,8 itraconazole Sporanox® caps. 100 mg solution 5 mg/kg = 500 125 ABLC Abelcet® IV 100 mg 3 mg/kg = 608 - 760 152 ABLp AmBisome® IV 50 mg 200 mg/12 h = 85,2 6 mg/kg/12 h = 640 * 4 mg/kg/12 h = 640 * 42,6 160,3 voriconazole Vfend® cp. 200 mg IV 200 mg 70 mg = 618 50 mg = 486 caspofungine Cancidas® IV 70 mg 50 mg 618 486 * Le calcul du coût est basé sur le nombre de flacons ouverts, le reliquat non administré étant considéré comme non utilisable (6 mg/kg = 420 mg, soit 2 flacons à 200 mg/12 h ; 4 mg/kg = 280 mg, soit 2 flacons à 200 mg/12 h).

Quelle stratégie thérapeutique pour les candidoses systémiques ? Stratégie thérapeutique en 2 temps en fonction du genre et de l’espèce 1ère Etape APRES isolement d’une levure et AVANT identification de l’espèce 2ème Etape APRES isolement d’une levure et APRES identification de l’espèce de Candida sp. Actuellement pas d’arguments suffisants en faveur d’une association d’antifongiques sauf… dans certaines localisations

AmB vs Fluconazole : toxicité rénale (%) P<0.01 % P<0.001 P<0.0001

AmB vs Fluconazole Candidémies/Candidoses invasives Rex Anaissie Phillips n=237 n=106 n=164 Efficacité (%) Fluco 72 64 50 Amp B 80 66 58 Mortalité (%) Fluco 30* 9° 26** Amp B 37* 13° 21** * J60, ° fin de traitement, ** J14

Facteurs de risque d'apparition des espèces non-albicans M.D. Anderson Cancer Center, 1988-1992 (1) C. tropicalis Pas prophylaxie / fluconazole (OR = 13.11) Neutropénie (OR = 3.50) C. krusei Prophylaxie / fluconazole (OR = 27.07) Neutropénie (OR = 3.71) C. parapsilosis Pas de lien avec fluconazole 4 centres hospitaliers universitaires, 1990-1994 (2) C. tropicalis : Neutropénie (p = 0,0001) C. krusei : Traitement antérieur / fluconazole (p = 0,0001) C. parapsilosis : Traitement antérieur / fluconazole (p = 0,004) (1) Abi-Saïd, CID 1997. (2) Hong-Nguyen, Am J Med 1996.

Ampho B versus Ampho B liposomiale ? Walsh T, N Engl J med 1999 Patients neutropéniques avec fièvre persistante Étude randomisée, en double aveugle, multicentrique 343 patients : ampho B liposomiale pd 10,8 jours 344 patients : ampho B conventionnelle pd 10,3 jours Même efficacité: 58% de résolution de la fièvre dans les 2 groupes Même taux de survie : 93% et 90% Néphrotoxicité inférieure avec l’Ampho B liposomiale 19% vs 34% (p<0,001) L’amphotéricine B liposomiale est aussi efficace que l’Ampho B conventionnelle mais moins toxique chez le patient neutropénique fébrile

Coprescription avec des agents néphrotoxiques* % de toxicité rénale 50% p<0,05 45% p<0,001 Amphotéricine B 0,6 mg/kg/j (n = 344) 45,4 % 40% 40,5 % 35% 30% 30,0 % AmBisome® 3 mg/kg/j (n = 343) 25% 20% p<0,05 22,3 % 15% 15,2 % 10% 5% 6,3 % 0% 0 ou 1 médicaments > 2 médicaments > 3 médicaments Moins de néphrotoxicité* avec AmBisome® *Néphrotoxicité définie par une augmentation de la créatinine ≥ à 2x la valeur de base Walsh. N Engl J Med 1999. Dossier d’AMM 94.0.002. Déc 99.

Caspofungine versus ampho B Mora-Duarte J, N Engl J Med 2002 Étude randomisée, multicentrique en double aveugle Caspo 70mg puis 50mg/j vs Ampho B 0,6 à 0,7 mg/kg/j TT probabiliste de première intention d’une candidose invasive chez 224 patients Score Apache II identique dans les 2 groupes Durée de TT identique (12 j en moyenne) Taux de réponses thérapeutique favorable identique: 73,4% vs 61,7% (ampho B) Délai d’obtention de la première hémoc négative identique Taux d’échec par toxicité: Interruption de TT : 2,6% (caspo) vs 23,2% (ampho B)

AmphoB vs caspofungine dans les candidoses systémiques 80% de candidémie par groupe, 7% de péritonites par groupe Mortalité 34,2% caspofungine vs 30,4% amphoB (p=0,54) Mora-Duarte, NEJM 2002

AmphoB vs caspofungine dans les candidoses systémiques Mora-Duarte, NEJM 2002

Voriconazole versus Ampho B Abstract, ECCMID, 2004 Voriconazole compared with a strategy of amphotericin B followed by fluconazole for treatment of candidemia in non-neutropenic patients Etude prospective randomisée, ouverte Traitement de première intention des candidémies chez le patient non neutropénique Critères d’inclusion: 1 hémoc + à Candida Signes cliniques d’infection Vorico : 6 mg/kg iv /12h puis 3mg/kg /12h Ampho B : 0,7 à 1 mg/kg/j pdt 3 à 7 jours puis fluco 400mg /j po Analyse par un comité indépendant

Voriconazole versus Ampho B Abstract, ECCMID, 2004 Critère de jugement: Patients survivants avec réponse satisfaisante au TT à 12 semaines après la fin du TT 422 patients inclus, 370 : au moins une hémoc + Apache II : 13,8 (vorico) versus 14,7 (ampho B) Candida non albicans : 60,5% (vorico) versus 50% (ampho B) Kt enlevé dans les 3 jours dans 86,6% des patients Durée médiane de TT : 15 jours Résultats: Succès TT à 12 sem: 40,72% (Vorico) versus 40,7% (ampho B) Délai de négativation des hémocs identique: 2 jours Kaplan-Meier: survie à 98 jours = 63% (Vorico) versus 57,7% (ampho B)

Intérêt de l’association Fluco + Ampho B ? Rex JH. CID 2003, 36: 1221-1228 Étude randomisée, en aveugle, multicentrique 219 patients non neutropéniques présentant au moins 1 hémoc + depuis moins de 4 jours + signes cliniques d’infection Les candidémies à C.krusei étaient exclues TT: Fluco : 800mg/j iv pendant 5 jours puis po si possible pd 14 jours + Ampho B (0,6 à 0,7 mg/kg/j) ou placebo pendant 5 à 8 jours en début de TT Groupes comparables sauf pour le score Apache II

Rex JH, CID 2003 P = 0,039

Rex JH, CID 2003

Rex JH, CID 2003 Taux de succès à J 30: 56% (FP) vs 69% (FA) Hémocs positives plus longtemps dans le groupe FP (17%) vs FA (6%) (p = 0,02)

Association d’antifongiques ? Fluco + ampho B Documentation clinique d’un effet au moins équivalent à la monothérapie Pas d’antagonisme Echinocandines + azolés ou + ampho B ?? Efficacité difficile à mettre en évidence in vitro Du fait de la fongicidie très importante de la Caspo. seule Johnson MD, AAC 2004 Pas de données suffisantes pour recommander une association d’antifongiques dans le traitement des candidoses invasives

Quelle stratégie thérapeutique pour les candidoses systémiques ? 1ère Etape APRES isolement d’une levure et AVANT identification de l’espèce de Candida sp. Créatininémie caspofungine IV (70 mg J1 puis 50 mg/j) OU ABLp IV (3mg/kg/j) Neutropénique Non-Neutropénique Traitement antérieur par un azolé?  1,5 fois la normale Recevant  2 traitements néphrotoxiques ? Traitement antérieur par un azolé ? < 1,5 fois la normale OUI NON AmB IV (1 mg/kg/j) fluconazole IV (12 mg/kg/j) AmB IV (1 mg/kg/j) fluconazole IV (12 mg/kg/j) AmB = amphotéricine B désoxycholate ABLp = amphotéricine B liposomale

Quelle stratégie thérapeutique pour les candidoses systémiques ? 2ème Etape APRES isolement d’une levure et APRES identification de l’espèce de Candida sp. fluconazole IV (6 mg/kg/j) Relais per os dès que possible Neutropénique ou non Candida fluconazole - S Relais par voriconazole oral si infection contrôlée OUI NON Candida fluconazole - R ou - SDD Créatininémie < 1,5 fois la normale  1,5 fois la normale AmB IV (1 mg/kg/ j) caspofungine IV (70 mg J1 puis 50 mg/j) OU ABLp IV (3 mg/kg/j) OU si C.krusei voriconazole (12 mg/kg J1 puis 8 mg/kg/j) Non- Neutropénique Neutropénique recevant  2 traitements néphrotoxiques ? ou non AmB = amphotéricine B désoxycholate ABLp = amphotéricine B liposomale S : sensible , SDD : sensibilité dose dépendante R : résistant

Quelle stratégie thérapeutique pour les candidoses systémiques ? Selon les localisations Candidémie Durée 2 semaines après dernière hémoculture positive ET disparition des symptômes (C3) Si neutropénie : > 7 jours après sa résolution (PNN > 500 / mm3) ET disparition des symptômes Retrait du cathéter intravasculaire recommandé (B3) Candidose hépato-splénique (chronique disséminée) Durée de traitement prolongée, de 6 mois en moyenne (C3)

Quelle stratégie thérapeutique pour les candidoses systémiques ? Autres localisations Pas de recommandation possible à niveau de preuve élevé pour les autres localisations associées ou non à une candidémie… Infections intra-abdominales Péritonites postopératoires et pancréatites aiguës nécrosantes : Présence de Candida sp. sur les prélèvements peropératoires ou les ponctions directes pouvant justifier un traitement de 2-3 semaines (C3) Péritonites sur cathéter de dialyse : ablation du cathéter Traitement antifongique de 2 semaines recommandé avant de reposer un cathéter (B3) Endocardite AmB (forme liposomale en cas d’insuffisance rénale) + flucytosine (B3) avec possibilité de relais par le fluconazole (C3) + chirurgie précoce (valves natives ou prothétiques) Durée de traitement : au moins 6 semaines après la chirurgie (C3) avec surveillance prolongée car risque de rechute (> 1 an) Si chirurgie impossible, traitement prolongé, voire à vie, pouvant s’avérer nécessaire

Quelle stratégie thérapeutique pour les candidoses systémiques ? Autres localisations (suite) Méningite AmB + flucytosine, seule association documentée (B3) Durée de traitement : au moins 4 semaines après la disparition des symptômes, soit 6-8 semaines Endophtalmie AmB seule ou AmB + flucytosine, possibilité de relais par le fluconazole (B3) Durée de traitement : au moins 6 à 12 semaines

Quelle stratégie thérapeutique pour les candidoses systémiques ? Place du traitement préemptif des infections à Candida sp. en réanimation Environ 1 % de CI en réanimation Mortalité : 35-60 % Difficulté d’identifier les patients les plus à risque (facteurs patient, index de colonisation non validé) Pas de validation, mais… en cas de sepsis sévère, non documenté, colonisation de plusieurs sites, facteurs de risque de CI…. traitement préemptif ? (C3) (cf. Schéma général proposé pour les candidémies)

Les limites Patients de réanimation Levures Non neutropéniques Non immunodéprimés …encore que…

Position du problème La candidémie en réanimation est un événement tardif, grave, rare, quoique sous-estimé. La colonisation à Candida est fréquente L’infection à Candida pourrait compliquer une colonisation multiple Les différences entre un traitement prophylactique et un traitement précoce (« préemptif ») sont rendues floues par les difficultés diagnostiques Molécules plus efficaces et moins toxiques…coût du sur-traitement mal connu

Impact du délai de traitement 46 patients avec une candidémie Traitement précoce (<48h) vs Tt tardif (>48h) après la première hémoc + Nolla-Salas, Intensive Care Med 1997

Facteurs de risque de candidémie Antibiothérapie à spectre large Immunodépression (neutropénie, chimiothérapie, GDM, corticoïdes) Cathéter central, nutrition parentérale Insuffisance rénale, dialyse Chirurgie abdominale majeure Brûlure > 50 % Traumatisme grave Sévérité des patients de réanimation Colonisation  2 sites Rex & Sobel Clin Infect Dis 2001; 32: 1191

Patient en réanimation Patient en réanimation: plusieurs facteurs de risque Intervention chirurgicale Antibiotiques Patient en réanimation Durée de séjour Sévérité Alimentation parentérale MSJ Patient identique à tout patient mais défaillances d ’organe Gravité = mortalité hsopitalière scores à l ’admission scores en cours d ’hospitalisation Type de pathologie : populations différentes Procédures : ventilation (50 à 60%) Autres facteurs de risque (Wey) : antibiotiques (60% à 70 %), hémodialyse, alimentation parentérale... Procédures “invasives“ - cathéters vasculaires - sonde vésicale - intubation Hémodialyse

Traiter tôt: Un traitement préventif en réanimation est il indiqué? Résultats (surtout avec fluconazole) Diminution de la colonisation Diminution des candidoses invasives? Prématurés, brûlés, rea chir > 3  j Pas de diminution de mortalité Bonne tolérance

Mortalité: Fluconazole Placebo 11% 12% 260 patients de Réa Chir ( > 3 jours) Mortalité: Fluconazole Placebo 11% 12%

Fluconazole 100 mg IV vs Placebo Fluconazole 100 mg IV vs Placebo Garbino et al – Intensive Care Med 2002; 28:1708 * * (*): p<0.01

Trop tôt: La mortalité est elle un bon critère de jugement? 100 malades à risque (VM > 72h): Mortalité 40% 50 malades colonisés 10 malades infectés Si un traitement pré-emptif diminue de moitié la mortalité des candidoses invasives (60  30%) 3 décès évités pour 100 malades à risque  Mortalité 41 à 38% Question: Quelle population? Quand? Quel critère de jugement? Peux t ‘on réellement espérer une différence de mortalité? Connaît on les risques écologiques?

Traiter un peu plus tard… Traiter un peu plus tard… Faut il traiter un patient colonisé à Candida spp. ? Évidence d ’un continuum colonisation / infection La colonisation est un facteur de risque indépendant de candidose invasive

La colonisation fungique 50 à 70 % après 7 jours de réanimation chirurgicale, inf. invasive : 1 à 5 % Rangel-Fausto MS et al. Clin Infect Dis 1999 Eggimann P et al. Crit Care Med 1999 Petri et al. Intens Care Med 1997 650 patients (6 mois) ; 5 sites (HC, Urines, redons, oropharynx, selles), 2 fois par semaine 29 Pts plus de 2 sites : 11 candidoses invasives Pittet D et al. Ann Surg 1994 Index de colo > 0.4 obtenu en moyenne 6 jours avant la candidose invasive

Valeurs prédictives d’infection fongique Valeurs prédictives d’infection fongique Pittet, Annals of Surgery 1994 Se Sp VPP VPN ≥ 2 sites colonisés 100 22 44 100 > 2 sites 73 56 50 77 > 3 sites 45 72 50 68 Candida colonization index > 0.5 100 69 66 100 CCI "corrigé" 100 100 100 100

Index de colonisation (3) Garbino, Intensive Care Med 2002

ventilés en réanimation et colonisés > 2 sites L’étude qui manque Antibiotiques empiriques + antifongiques Patients intubés ventilés en réanimation et colonisés > 2 sites à Candida Sepsis sévère avec au moins 2 défaillances d’organe (VM+autre)

Comment avancer ? Outils de diagnostic précoce Affiner les critères de jugement Continuer à démembrer les situations à risque Proposer une vraie évaluation du traitement antifongique précoce (préemptif) chez des patients de réanimation médicale et chirurgicale colonisés à Candida dans plus d ’un site avec comme objectif de réduire la mortalité

Nbre de jours de traitement Voriconazole versus amphotéricine B ± OLAT dans l’aspergillose invasive Herbrecht R et al. N Engl J Med 2002. Pts à risque Vori 144 (0) 131 (0) 125 (0) 117 (0) 111 (0) 107 (0) 102 (0) AMB 133 (0) 117 (0) 99 (0) 87 (0) 84 (0) 80 (0) 77 (0) 1.0 14 28 42 56 70 84 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 Nbre de jours de traitement Probabilité de survie Amphotéricine B +/- OLAT Voriconazole +/- OLAT J84 survie: voriconazole 71%; amphotéricine B 58% Hazard ratio = 0.60 95% CI (0.40, 0.89) p = 0.02 Supériorité de 10% de survie/VCZ : 570 pts évaluables ! The Hazard Ratio is adjusted for the protocol term Source CSR Fig 4.1.1.1 Removed 95% Cis, checked by Stuart Byiers vs 95% CI version 21/9/01 Confirm revised slide used in this set compared to previous version L. Jenkins 21 Sept 2001 9-27-01 corrected legend, added 95% CI on slide QC’d data by Nigel Brayshaw CSR Table 5.8.1.1 71% of patients on the voriconazole arm and 58% of those on the amphotericin B arm survived through Day 84 This is an absolute 13% difference in survival This Kaplan-Meier plot demonstrates an early separation which is maintained through Day 84, with an associated hazard ratio of 0.6 with an associated 95% confidence interval of 0.40 to 0.89)

Quelle stratégie thérapeutique pour les aspergilloses invasives ? Traitement de 1ère ligne des aspergilloses invasives documentées (A1) voriconazole IV 6 mg /kg/12 h J1 puis 4 mg/kg/12 h mais une seule étude randomisée de non-infériorité (voriconazole versus AmB) voriconazole non comparé aux différentes formes lipidiques d’amphotéricine B impact de l’utilisation prolongée des triazolés à large spectre sur écologie fongique ? Non recommandé dans certaines situations cliniques insuffisance rénale (voie IV) insuffisance hépatique sévère en association avec le sirolimus Molécules de choix en 2ème intention en cas d’insuffisance rénale ou d’aspergillose invasive réfractaire ABLp 3 à 5 mg/kg/j OU caspofungine 70 mg J1 puis 50 mg/j Alternative : itraconazole IV

Quelle stratégie thérapeutique pour les aspergilloses invasives ? Réponse clinique 2 - 6 semaines Réponse complète 10 -12 semaines (C2) Relais oral par voriconazole ou itraconazole à envisager quand l’infection paraît contrôlée (C3) Traitement à poursuivre jusqu’à guérison de l’aspergillose et disparition des facteurs prédisposants Chirurgie en urgence (risque hémorragique) de complément (non réponse au traitement, à visée de diagnostic mycologique formel) de propreté (avant nouvelle aplasie) Place des associations encore incertaine…