ACCIDENT VASCULAIRE CEREBRAL : QUELLE PLACE POUR LA FIBRINOLYSE ? Magali Bisbal DESC Réanimation Médicale Clermont Ferrand juin 2008

AVC - pathologie Fréquente Grave 80 % AVC ischémique 5 % des patients candidats à la fibrinolyse À Marseille: 104 patients en 2007 Fréquente 120 000 à 150 000 AVC par an en france Grave 25% décès dans les jours ou semaines suivants 50% handicapés 25% sans séquelles 50% dépression dans l’année 25% de démence dans les 5 ans Complexe: hémorragie, infarctus artériel et veineux Urgente

Ischémie cérébrale : phénomène dynamique Infarctus: ischémie irréversible, nécrose Pénombre: ischémie réversible, tissu à risque de nécrose Oligémie: tissu à risque si hypotension, hyperglycémie, hyperthermie… 30% des IC s’aggravent au cours des 3 premières heures

La tomodensitométrie ne permet pas une cartographie de la pénombre

IRM: « Mismatch » DWI/PWI Diffusion Perfusion

Infarctus cérébral = une course contre la montre « TIME IS BRAIN » Perte neuronale lors d’un AVC ischémique supratentoriel Jeffrey L et al. Stroke 2006;37

Rationnel de l’Actilyse® Système fibrinolytique physiologique Plasminogène Plasmine PDF Fibrine Fibrinogène t-PA Actilyse® (Alteplase):Molécule recombinante synthétisée par génie génétique identique à l’activateur du plasminogène (rt-PA) 3 études testant la Streptokinase: arrêt prématuré devant une surmortalité précoce

Fibrinolyse intraveineuse: étude NINDS Etude randomisée en double aveugle contre placebo 17324 patients screenés, 624 inclus ( 3,6%) Critères d’inclusion: clinique + TDM Délai d’administration < 3h Traitement Rt-PA 0,9mg/kg IV bolus 10% puis perfusion de 60min (maximum 90mg) Pas d’antiagrégant ou anticoagulant pendant 24h Etude en 2 parties Part.1: diminution du NIHSS ≥4 points ou régression complète à H24 Part.2: déficit minime ou absent à 3 mois NINDS. NEJM 1995;333:1581

Echelles d’évaluation neurologique NIHSS: Score en 42 points Cotation du déficit neurologique 11 items Indice de BARTHEL activités de le vie quotidienne Indépendance complète= 100 Echelle de RANKIN modifiée 0 : asymptomatique 1 : symptômes minimes 2 : handicap mineur, patient autonome 3 : handicap modéré, pas d’autonomie totale 4 : handicap modérément sévère 5 : handicap sévère, aide permanente Glasgow outcome scale Bonne récupération (1) à Décès (5) NIHSS ( National Institute of Health Stoke Scale)

NINDS: évolution à 3 mois % de patients 50 38 39 31 26 21 20 17 p=0,033 p=0,026 p=0,019 NS Bénefice absolu 12% # pour 100 patients traités : 12 handicaps évités (1/8) NINDS. NEJM 1995;333:1581

NINDS: mortalité et hémorragie Rt-PA témoin Hémorragie IC symptomatique H36 6,4% 0,6% Mortalité J30 12,9% 15,8% Mortalité J90 17,4% 20,8% P<0,001 NINDS. NEJM 1995;333:1581

Contre-indications de la thrombolyse intraveineuse (1) Actilyse. Agence européenne pour l’évaluation du médicament: février 2007 American Heart Association/ American Stroke Association: Guidelines 2005 Canadian Stroke Consortium: Guidelines 1998 Adams H et al. Stroke 2005;36:916 Norris JW et al. Can J Neurol Sci 1998;25:257

Contre-indications de la thrombolyse (2) Interrogatoire du patient ou de l’entourage AVC ou trauma crânien ou IDM < 3 mois Antécédent d’hémorragie intracrânienne Ponction récente d’un vaisseau non compressible < 7j Anticoagulation orale en cours ou INR >1,7 Héparine dans les 48h et allongement du TCA Chirurgie majeure récente (< 3mois ou < 14j) Crise d’épilepsie au début de l’AIC Hémorragie récente sévère < 21j Néoplasie,malformation artérioveineuse,anévrysme intracrâniens Recommandations européennes: MCE traumatique<10, pancréatite aigue, hépatopathie sévère

Contre-indications de la thrombolyse (3) Examen clinique, biologique, radiologique AVC hémorragique Age < 18 ans ou > 80 ans Début des symptômes > 3h Déficit neurologique mineur ou en régression Déficit neurologique sévère NIHSS > 25 PAS > 185 ou PAD > 110mmHg Signes étendus d’ischémie précoce au TDM (> 1/3 ACM) Plaquettes < 100 000/mm³ Glycémie < 2,7 mmol/l ou > 22 mmol/l Syndrome méningé

Peut on allonger le délai d’administration ? Etudes multicentriques randomisées vs placebo   Année Dose n Délai ECASS I Hacke JAMA 1995 1,1mg/kg 620 6h ECASS II Hacke Lancet 1998 0,9mg/kg 800 ATLANTIS Clark JAMA 1999 547 3 - 5h ECASS III -- --   - 3 - 4h30 IST 3 - 

Peut on allonger le délai d’administration ? Méta-analyse 6 études: 2775 patients en intention de traiter Bonne récupération neurologique à 3 mois (Rankin 0-1,Barthel 95-100,NIHSS 0-1) OR ajusté à : âge, NIHSS, PAD,glycémie, ATCD d’HTA Plus la fibrinolyse est précoce plus le bénéfice est important The ATLANTIS, ECASS, and NINDS rt-PA Study Group. Lancet 2004;363:768

Méta-analyse: le risque hémorragique 1,1% 5,9% P<0,001 The ATLANTIS, ECASS, and NINDS rt-PA Study Group. Lancet 2004;363:768

Thrombolyse intra-artérielle: PROACT II Pro-urokinase dans occlusion ACM Etude randomisée multicentrique controlée Traitement effectué dans les 6h 12323 patients screenés 474 (4%) artériographiés 180 (1,5%) randomisés Pro-urokinase 9 mg IA + héparine n=121 Vs Héparine (2000ui puis 500ui/h) n= 59 Critère de jugement principal: score Rankin ≤ 2 à 90 jours Furlan A et al. JAMA 1999;282:2003

Hémorragie symptomatique (24h) PROACT II: résultats 66 % de patients 40 27 25 25 18 10 2 mRS≤2 à J90 Recanalisation (2h) Hémorragie symptomatique (24h) Mortalité J90 p=.04 p<0,001 NS p=.06 Furlan A et al. JAMA 1999;282:2003

Efficacité et tolérance de la thrombolyse intra-artérielle ? 27 études différentes…. …...Manque d’étude randomisée thrombolyse IA vs IV Lisboa et al. Stoke 2002:33;2866

Problématique de la thrombolyse intra-artérielle La pro-urokinase n’est plus fabriquée Quel produit? Quelle dose? Quel protocole? Connaissance du risque hémorragique intra-cérébral ? Combinaison IV / IA: pas de bénéfice prouvé À Marseille: 10 thombolyse IA / 220 thrombolyse Entente Radiologue / Neurologue EFFET CENTRE Stroke 2003:34;e109

Les nouvelles stratégies Sélection de nouveaux candidats par l’IRM Ultrasonographie par doppler transcrânien couplé a la fibrinolyse

Sélection des patients basée sur la pénombre ischémique: rôle de l’IRM Mismatch PWI/DWI = fenêtre thérapeutique

Sélection des patients sur critères IRM 174 patients dont 66 rt-PA entre 3 et 6h Comparaison au pool de patients NINDS+ECASS+ATLANTS Évolution favorable à 3 mois mortalité Thomalla et al. Stroke 2006:37;852

Recanalisation de l’ACM à 2h Ultrasons par doppler transcrânien: potentialisation de l’activité fibrinolytique Pas de différence en terme de : Handicap Mortalité Hémorragie intra-cérébrale Recanalisation de l’ACM à 2h Étude randomisée contrôlée de phase 2 US (2MHz) par DTC pdt 2h +rt-PA (n=63) vs rt-PA seul (n=63) Recanalisation ACM au cours des 2 premières heures Alexandrov NEJM 2004:351;2170

Thrombolyse des AVC ischémiques Conclusion Prise en charge en unité neuro-vasculaire Intra-veineuse jusqu’à 3h suivant le début des symptômes > 3h : sélection des patients sur l’IRM diffusion / perfusion Intra-artérielle : étude nécessaire Effet bénéfique des ultrasons Concertation radiologue / Neurologue

Les textes pour la thrombolyse AMM conditionnelle Actilyse pour l’infarctus cérébral – 2003 Par un médecin spécialiste en neurologie Par des médecins formés et expérimentés en neurologie ANAES – HAS Le traitement doit être administré uniquement par des médecins formés et expérimentés en neurologie Il est recommandé de ne pas utiliser le rt-PA en dehors des structures spécialisées dans la prise en charge des AVC Circulaire ministérielle - mars 2007 Les UNV sont composées d’une USI et de lits dédiés AVC Permanence médicale 24/24 Accès à l’expertise neurologique 24/24 (garde ou astreinte)