ACIDOSE METABOLIQUE SEVERE D’ORIGINE TOXIQUE DG et PEC DESC de réanimation médicale DEBORD sophie Février 2009

ACIDOSE METABOLIQUE TA > 16 mmol/l TA Normal TA U [Na+K]-[Cl] > 0 Origine urinaire: acidose tubulaire Eliminer une Insuffisance Rénale AL > 2 mmol/l Transport O2 compromis Hypoxie, Choc, CO, CN Médicamenteux ARV, Biguanides, INH Acidocétose Diabétique Alcoolique Jeûn prolongé Toxique Méthanol/Ethylène Glycol Aspirine TA U [Na+K]-[Cl] – Origine digestive

TA U [Na+K]-[Cl] > 0 Origine urinaire: ACIDOSE TUBULAIRE Type I Distale Défaut excrétion H+ Type II Proximale Défaut résorption HCO3- Type IV Distale Défaut sécrétion H+ et K+ Tube collecteur pHu inapproprié > 5.5 Hypokaliémie pHu variable selon aliment Hypokaliémie Test diagnostic pHu > 7,5 après charge HCO3- Hyperkaliémie Héréditaire Néphrocalcinose Auto-immune Obstruction Urinaire Toxique Amphotéricine B Intoxication Vit D Lithium Diabète Insuff surrénalienne Spironolactone Fanconi Enfant=héréditaire Adulte Myélome TétraCycline périmées Inh. Anhydrase carbonique Ifosfamide

Ethylène glycol (EG) et Méthanol (M) Alcools parents non toxiques Toxicité liée à l’oxydation par l’alcool déshydrogénase l’aldéhyde déshydrogénase

Toxicité des métabolites ADH ADH

Cinétique Clinique Absorption rapide Pic dans les 2 h précoce: sédation et ébriété tardive: Tachypnée de küssmaul Troubles visuels (M) Trouble de conscience, paralysie des nerfs crâniens et tétanie par hypocalcémie ( EG) Insuffisance rénale ( EG) à J2/J3

paraclinique Trou anionique augmenté (peu d’autres causes d’acidose métabolique à TA élevé sans AL) acides carboxyliques acide lactique secondaire au blocage du cycle de krebs Trou osmotique augmenté: osmolarité mesurée-osmolarité calculée ( na x 2+gly/18+urée/2,8)> 10 peu sensible Car nombreuses équations différentes produisent différents trou osmotiques (-5 à +15 fonction des équations) (Hoffman J Toxicol Clin Toxicol 1993) si tardif car métabolites dissociés au pH physiologique Insuffisance rénale tubulopathie obstruction des tubules/ cristaux urinaires d’oxalate de calcium Hypocalcémie à l’EG QT long

Méthanolémie, ethylène glycol plasmatique chromatographie la plus robuste ( Fraser, Ther Drug Monit 2002) faux positifs des méthodes enzymatiques (Malandain, Eur J Clin Chem Clin Biochem 1996) Fluorescence urinaire ( peu se car tardive et peu spé)

Traitement charbon activé inactif lavage gastrique si < 2h Hydratation Polyurie osmotique bicarbonates

Antidote /blocage de l’alcool deshydrogénase: fomépizole ou éthanol? administrer avant confirmation toxicologique éthanol: antidote traditionnel mais pas d’étude prospective affinité plus grande pour l’alcool deshydrogénase que l’EG et le M faible coût 0,6 g/kg puis 50 à 150 mg/KG/H (obj éthanolémie: 1g/l) Effets secondaires: ébriété, hypoglycémies fomépizole ++ Efficacité prouvée dans les intox a l’EG (Brent N Engl J Med 1999 ) Dans les intox au m (Brent, N Engl J Med 2001) 15 mg/kg puis 10 mg/kg/12H peu d’effets secondaires

Hémodialyse: épure les métabolites Acidose métabolique < 7,2 Insuffisance rénale ( Brent, Ann Emerg Med 2000) Etude prospective multicentrique, 19 patients ayant ingéré l’EG demi vie en présence de fomépizole:19,7 +/-1,3 demi vie en l’absence de fomépizole: 8,6+/- 1,1 Elimination rénale directement proportionnelle à la fonction rénale estimée par la clairance de la créatininémie Seules voies d’élimination: rein et hémodialyse Fonction rénale et [ EG] initiale prédisent élimination donc hémodialyse Trouble hydroélectrolytique cofacteurs optimisent les voies non toxiques du métabolisme EG (acide glyoxylique en glycine) Vitamine B6 ou pyridoxine : 100mg/j Vitamine B1 ou thiamine M (acide formique en CO2) Vitamine B9 ou acide folique:50mg/6h

Aspirine Dose toxique: 10g Pic plasmatique:1h Métabolisme: conjugaison hépatique à la glycine composés inactifs Elimination rénale exclusive Fixation protéique à 90% Surdosage: retard de pic plasmatique entre 2h et 24H ( salicylémie / 2h jusqu’au pic) Fraction libre importante

clinique hyperthermie signes neurosensoriels digestifs respiratoires céphalées, bourdonnements, hypoacousie, vertiges troubles de conscience, coma, convulsions digestifs épigastralgies nausées, vomissements respiratoires alcalose respiratoire par stimulation des centres bulbaires

Biologie Alcalose respiratoire puis acidose métabolique Acide organique exogène Acidose lactique Corps cétoniques ( activation de la lipolyse) Fuite de bicarbonates urinaires (compensation de l’alcalose respiratoire initiale) Hyper puis hypoglycémie Insuffisance rénale fonctionnelle Déficits en facteurs K (hépatotoxicité)

Traitement Lavage gastrique si précoce Charbon activé++ ( bonne absorption) 1g/kg puis 0,5g/kg/4h Alcalinisation++ Diminuer [salicylate] intra cérébral Favoriser l’élimination urinaire du salicylate: obj pHu> 7, 5 EER Salicylémie>900 mg/l Acidose sévère Trouble neuro Insuffisance rénale

HS HS S- S-

Acidose lactique et biguanides mécanisme d’action  insulino résistance  néoglucogénèse hépatique et rénale à partir d’AL favorise l’utilisation périphérique de glucose ( production glycolytique intestinale du lactate) Pic entre 1 et 2h Libre Elimination exclusivement rénale sous forme inchangée

Circonstances de survenue ? Non respect des CI++ Diminution de la clairance du lactate IHC ( déficit de la néoglugogénèse) IR ( déficit de la néoglucogénèse et diminution de la clairance des biguanides) Situation d’hypoxie Pathologie intercurrente Surdosage (pas constant) Rôle réel des biguanides? Rôle anecdotique? Même incidence d’acidose lactique dans le DNID avec ou sans biguanide ( brown,JB, diabetes care 1998) Biologie metforminémie Traitement: EER CVVHD: Cl 50 ml/min ( Barrueto, F, J Toxicol Clin Toxicol 2002) Hémodialyse intermittente: cl 68ml/min ( Lalau, JD, Int J Clin Pharmacol Ther Toxicol 1989)

ARV Physiopathologie Toxicité mitochondriale Pro apoptotique hyperlactatémie stéatose myopathie neuropathie myelotoxicité Pro apoptotique

 ADN mitochondrial codant pour enzymes  glycolyse      ADN mitochondrial codant pour enzymes

claessens YE, critical care 2003 Cliniques Délai moyen : 8 mois Signes non spécifiques claessens YE, critical care 2003

Mauvais pronostic Traitement lactates> 9 mmol/l (claessens YE, critical care 2003) Traitement hémodialyse L carnitine? abaissée chez les patients VIH rôle: cofacteur du métabolisme aerobie mitochondrial transport des ag dans la mitochondrie module l’apoptose réversibilité de l’AL > 10 mmol/l chez 3 patients sur 6 en début de traitement ( claessens crit care med 2002) 50 à 100ml/Kg/j associé à la dialyse

Cyanures Sources Physiopathologie Ingérés ( labo d’analyse, photo) Inhalés++ ( combustion de polymère synthétiques et substances naturelles) Premier plan dans la toxicité des fumées d’incendie Physiopathologie I° cytochrome oxydase mitochondriale dose toxique: 40 mmol/l dose létale: 100 mmol/l

Clinique: anoxie tissulaire Toxicité neurologique: céphalée, vertiges, coma, crises convulsives Toxicité cardiaque: bradycardie, collapsus Toxicité respiratoire: dyspnée, haleine d’amende amère, pas de cyanose Bio: diagnostic rétrospectif+++ Acide lactique Dosage sanguin colorimétrie: délai de 3 à 4h chromatographie en phase gazeuse: pas en routine

Traitement O2++ (  activité de la cytochrome oxydase) Charbon activé précoce dans les ingestions Antidotes: hydroxycobalamine et thiosulfate de sodium Efficaces et sans danger chez l’animal (Hall, J Emerg Med 1987) Hydroxycobalamine: Cyanokit ( Borron, Ann Emerg Med 2007) Fixation ion cyanure sur cobalamine ( vit B12) Administration empirique, 67% d survie 5g ( jusque 15g) Pas d’effets secondaires majeurs (coloration rose de la peau et des urines, hypertension) Thiosulfate de sodium Inactivation irréversible en thiocyanate Action lente 8 à 12 g IVL, pas en même tps que cyanokit

Conclusion Diagnostic anamnestique et clinique Traitement empirique++