Intoxication par le paracétamol critères de gravité traitement DESC Réanimation Décembre 2005 BUGNON . O

CRITERES DE GRAVITE liés au patient âge ≥40  FHF x 2,3 _ transp/décès x 4,2  OH chronique > _ délai pec > Schmidt _ Gut 2005 tares fdr hépatotoxicité liés à l’ intoxication toxique lésionnel polyintoxication DSI délai de PEC paracétamolémie: taux et cinétique retentissement intoxication

FDR HEPATOTOXICITE manque de glutathion hépatopathie préexistante dénutrition anorexie alcoolisme chronique hépatopathie préexistante formation accrue du métabolite toxique (cytP-450) éthylisme chronique inducteurs enzymatiques (phényt,phénob,carb,iso,rifamp) compétition glycuronoconjug (zidovudine,bactrim) prise répétée ↓ seuil hépatotoxicité

TOXIQUE LESIONNEL POLYINTOXICATION a ou paucisymtomatique à la phase initiale toxicité hépatique retardée négligence facileretard pec POLYINTOXICATION intoxication autre au premier plan autre intoxication grave

DSI censée > IMV ou enfant vs accidentel dose toxique : atteinte hépatique grave à mortelle enfant >100mg/kg adolescent >125-150mg/kg adulte >125mg/kg seuil hépatotoxique Valable hors fdr <125mg/kg pas d’ hépatotoxicité 250mg/kg: 50% hépatite sévère 300mg/kg: 100% hépatite sévère

DELAI PEC CINETIQUE facteur majeur avec dose ingérée délai ingestion-pec > 24h  hépatotoxicité > (NABQI↑ glut↓) modification ↓ vidange gastrique (dextropropoxyphène) Formes LP CINETIQUE

CINETIQUE adsorption (p.o) dose thérapeutique: rapide, totale / grêle Pic plasmatique max en 30-90 min surdosage: +lentepic plasmatique en 4h distribution faible liaison (15-25%) prot plasmatiques concentration foie, reins T1/2 2h (> si surdosage, cirrhose) métabolisme essentiellement hépatique possible rein (PHS) différencier dose thérap/surdosage élimination inchangée 5% + sulfo-glucuronoconj

NOMOGRAMME 200 100 FDR 30 15 Jones Rean urg 1998 Délai ingestion – P ?

J1 Conscience : normale Troubles digestifs : fréquents (N,V) Parfois asymtomatique risque sous-estimer gravité Signes biologiques clairs : augmentation transas dès H12 si surdosage massif

J3 – J6 cytolyse hépatique grave formes fulminantes mortelles - encéphalopathie hépatique tr conscience, astérixis, fh - ictère si fulminante - bio : augmentation transaminases+++ (max à J3) augmentation bilirubine diminution TP hypoglycémie

J3 – J6 +/- NTA : - asymptomatique - élévation créatininémie - oligo-anurie - lombalgies bilatérales exceptionnels : - cardiaques: péricardite, myocardite td conduction, excitabilité … - pancréatite aigüe

Méta - analyse need for hepatic transplantation Bonne Sp - mvs prono Mvse Se – mort KCH pH TP TP creat +creat +E <24h : Remp+++ KCH : pH<7,3 ou TQ>100s(INR>6,5) + créat’>300µmol/L + E>=3 Bailey _ CCM 2003

ALF marqueurs pronostiques décès LH4 : lactates H4 ~ adm° LH12 : lactates H12 ~ post-remp KCH : +  <15% survie mais 50% AEG+++ ou décès avant greffon fnl  diagnostiquer plus tôt Bernal _ Lancet 2002

ALF: transplantation Strongly consider listing for transplantation if arterial blood lactate concentration >3.5 mmol/l after early fluid resuscitation.4h ad List for transplantation if arterial pH <7.3, or arterial blood lactate concentration >3.0 mmol/l after adequate fluid resuscitation.12h ad List for transplantation if all three of the following occur within a 24-h period creatinine >300 μmol/l PT >100 s (INR >6.5) grade III/IV encephalopathy Bernal _ Lancet 2002

AFP 79% ↑ 4µg/L 234 patients 70 FHF  33 décès régénération hépatique signif 33% J1 pic ALAT _ 3,9µgL  Se 100 % Sp 74 % VPN 100 % Schmidt _ Hepatology 2005

ALF associés IRA choc sepsis coagulopathie encéphalopathie - APACHE II H24 corrélé à mortalité - TQ >36s à H36 ingestion: 50% ALF - Fr V admission <10%10% survie Se 91 - âge - degré encéphalopathie - pH admission <7,310% survie Se 82 - Hite + créatininémie >300µmol/L25% survie associés IRA choc sepsis coagulopathie encéphalopathie oedème cérébral

TRAITEMENT évacuateur Lavage gastrique : < 2-4h post-ingestion et/ou toxiques associés graves (↓ abs° 50-90%) Charbon activé 50g (1-2g/kg) (Carbomix,Toxicarb) P.O ou SNG dim biodisponibilité paracétamol de 50à80% MAIS neutralise NAC per os ? <1h post-ingestion si DSI à risque,ou h? et/ou toxiques carbo-adsorbables

Traitement antidote NAC Fluimucil, mucomyst prend la place du glutathion comme donneur de radicaux SH initié dans les 10h post-ingestion (Shriner 1997) trois schémas 1P.O:EU 2IV:EUR ingestion<10h: efficacité équivalente ingestion>10h : P.O ou IV Smilkstein >Prescott ingestion >15h : efficacité moindre (Makin 1995)

Traitement antidote NAC 1) IV (Prescott) : dose initiale de charge 150 mg/kg (sur 15 min.), puis 50 mg/kg sur 4h, puis 100 mg/kg sur 16h. Dose totale 300 mg//kg; durée totale 20h. (consc, NV, charb) 2) IV (Smilkstein) : dose initiale de charge 140 mg/kg, puis 70 mg/kg toutes les 4h, à répéter 12 fois. Dose totale 980 mg/kg; durée totale 48h. 3) P.O (Rumack) : dose initiale de charge 140 mg/kg, puis 70 mg/kg toutes les 4 h, à répéter 17fois. Dose totale 1330 mg/kg; durée totale 68 h. Aérosol: nb sachets/5

En pratique … pas de FDR : DSI<dose toxique  pas de traitement DSI>dose toxique ou ?  NAC dans les 10h H4 ingestion ou + : paracétamolémie Taux< treatment line: pas de traitement Taux > treatment line: schéma complet FDR schéma complet qq soit dsi IHC : prolonger NAC (Harrison 1991) délai ingestion ? ou >16h schéma complet toxiques associés : schéma complet paracétamolémie >0 H24 : poursuivre NAC jusqu’ à =0 NACINR<2

TRAITEMENT symptomatique insuffisance hépato-cellulaire : glucose insuffisance rénale : furosémiderelance diurèse électrolytescompensent pertes urinaires choc : amines et monitorage hémodynamique IRA : CVVH sans lactate HTIC : mannitol, nesdonal, monitorage PIC  PIC<20

TRANSPLANTATION HEPATIQUE efficace si précoce (avt j4) contre-indications : éthylisme actif Sérologie VIH + pathologie psychiatrique grave toxicomanie iv état septique Défaillance majeure SNC, HD

CONCLUSION paracétamol = toxique lésionnel  cytolyse hépatique j3 (sévère à mortelle) signes cliniques initiaux : ni prédictifs, ni spécifiques meilleur indice de gravité : paracétamolémie (entre h4-h16) antidote : NAC France : max 8g / unité de conditionnement ⇒ risques limités transplantation hépatique : pour les formes les plus graves