Dose–Response Characteristics during Long-Term Inhalation of Nitric Oxide in Patients with Severe Acute Respiratory Distress Syndrome A Prospective, Randomized, Controlled Study 1 Herwig Gerlach, Didier Keh, Alexander Semmerow, Thilo Busch, Klaus Lewandowski, Dirk M. Pappert, Rolf Rossaint and Konrad J. Falke liographie Jibba Sanhaji DESC Reanimation Médicale Fevrier 2004

Introduction Amélioration de loxygénation par le NO Le NO à haut débit naméliore pas la mortalité Variation individuelle de la réponse au NO – Répondeurs/ non-répondeurs – Faible dose 1ppm : amélioration P/F – Haute dose > 5ppm : amélioration au début du traitement Hypothèse : variation de leffet du NO au cours du temps

Hypothèses Un traitement prolongé par du NO à haut concentration altère les caractéristiques de la réponse au cours du temps Postulat : « sensibilité vasculaire pulmonaire au NO change au cours du temps »

BUTS Caractériser les effets dun traitement prolongé à haute dose de NO (10ppm) Déterminer les variations de la réponse au cours du temps à des doses différentes de NO

Méthodes 1 Accord du comité médical déthique Consentement écrit éclairé des familles des patients Étude prospective randomisée Critères dinclusion : SDRA sévère – Diagnostic positif ( conf consensus 1994) – VM> 48 heures avec FiO2 > ou = à 60% – PEP> ou = à 10cm H2O,(PaO2< ou =150mmhg – PAPO < ou = 18 mmhg

Méthodes 2 Randomisation dés linclusion : – NO inhalé en continu – Groupe contrôle Délivrance précise du NO par un moniteur Mesures 3 fois/jour la dose-réponse au NO, tracer les courbes correspondantes au cours du temps

Paramètres de jugement Effets du NOi à 10ppm sur : – PaO2/FiO2 – PAP moyenne – FiO2 Retentissement sur : – Durée de ventilation mécanique – Durée de séjour en réanimation – Recours à lECMO

Résultats 1 Aucune différence significative entre les deux groupes sur: – Age (34 versus 28 ans ) – poids, sexe – Origine pulmonaire ou extra-pulmonaire du SDRA – Score de Murray (3,4 versus 3,3 ) – Durée de VM : (14j versus 11j)

Résultats 2 Aucune différence significative sur les paramètres cardio-respiratoires au moment de linclusion (tabl 2) Sevrage du NO possible chez tout les patients du groupe NOi et la régression de la FiO2 à 40% obtenu 2 à 6 heures après le retrait du NO

Résultats 3 Analyse de tout les patients et des survivant: – Aucune différence : sur la durée de ventilation mécanique Sur la durée de séjour en réanimation Sur la survenue dautres défaillances multiviscérales

Résultats 4 Recours à lECMO chez 6 patients dans le groupe contrôle, versus1 groupe traité, (p : ) Effets adverses du NO non retrouvé: – Effets indésirables (saignement, methemoglobinémie) – Pas deffet rebond au retrait du NO

Résultats 5 Amélioration initiale de loygénation dans le groupe traité avec diminution de la Fi02

Figure 2

Figure 3

Figure 4

Figure 5

Résultats : dose-réponse Calcul de la correlation entre la réponse initiale J0 et la réponse à J 2 Dans le groupe traité: variation individuelle de la réponse avec tendance à laugmentation de la sensibilité au NO au cours du temps Groupe contrôle: pente abaissée, avec tendance non significative pour les patients avec SDRA extra-pulmonaire

Figure 6

Répondeurs / non-répondeurs Aucun changement au cours du temps dans le groupe contrôle Augmentation de la réponse pour des faibles doses de NO à J4 quà J0 – Les faibles doses qui étaient inéfficaces au début du traitement, amélioraient significativement la réponse ultérieurement – Risque de surdosage de NO

Discussion 1 Déplacement vers la gauche des courbes doxygénation et de vascularisation pulmonaire dans le groupe traité : sensibilité au faibles doses de NO Augmentation des répondeurs à faible dose Quelques patients deviennent non répondeurs à forte dose >>confirmation des data : effet bénéfique du NO démontré sur la réduction de la Fi02 (dans les 24 premières heures) Dellinger et al CCM 1998 Troncy et al AJRCCM 1998

Discussion 2 Premier essai randomisé qui évalue la réponse au NO au cours du temps (SDRA) Pourquoi loxygénation se redétériore à des doses élevées de NO ? Aucune réponse Hypothèses : NO atteint uniquement les zones ventilées VD pulmonaire sélective -> transport plasmatique de la forme active du NO,,et responsable de la VD de certains territoires

Discussion 3 NO exogène semble inhiber la synthése du NO endogène Mécanisme expliquant la sensibilité au NO inh en continu en plus de ses autres effets ( modification du récépteur à lendotheline…). Études à venir : exposition chronique au NO ??

Discussion 4 Effet bénéfique sur la Fi02 disparaît après 24 heures.-> Pourquoi ? Pollution au NO des gaz hospitaliers et des gaz du ventilateurs ?? Lum et al J pediatrics 1998 « occult NO inhalation » : ppm Diminution de la Fi02 = augmentation de la fraction inspirée du « occult NO » Donc le groupe contrôle nest pas un groupe témoin !!!!

Discussion Labsence de réponse nest pas basée sur la tachyphylaxie – Cornfield et al pediatrics 1999) DR : comparaison intra-individuel Fi02 : comparaison inter-individuel P/F du groupe traité = P/F groupe contôle – -> la Fi02 est identique (échelle individuelle)

Discussion 6 Pour études ultérieures: – Titration individuel des patients – Critéres prédictifs de réponse : non pris en compte (non éthique) – Inclusion des SDRA : au moment ou lintroduction du NO se pose – Redéfinir le critère de réponse /non-reponse

Conclusion 1 Outcome est identique dans les deux groupes : – Survie; – durée de séjour, – durée de ventilation mécanique Recours moindre à lECMO dans le groupe avec NOi : effet « protécteur » du NO ? – ex : HTAP et hypoxie chez le nouveau né et NO Cornfield et al Pediatrics 1999

Conclusion 2 NO : traitement encourageant dans le SDRA, garde toute sa place +++ Effectuer quotidiennement des mesures on-ff Appliquer la dose optimal de NO Attention au surdosage involontaire « surdosage » : peut expliquer labsence de réponse chez certains patients Intérêt dautres études dans lavenir

Critiques négatives Méthodologie : beaucoup de non dit Sélection des patients : patients jeunes Absence de score de gravité dévalué Durée dexposition au NO avant les mesures non précises Étude monocentrique : limites

Critiques positives Intérêt réel dans la pratique courante Perspective dans lavenir +++ – Recours à lalmitrine retardé – Recours au DV retardé