La question des résistances aux ARV dans le contexte de la PTME au Sud et au Nord La question des résistances aux ARV dans le contexte de la PTME au Sud et au Nord Marie-Laure Chaix Laboratoire de Virologie, CHU Necker Enquête Périnatale Française, Assemblée générale 28 Janvier 2005

Mutations Associated with AZT, 3TC and NNRTI Resistance DAquila RT et al. IAS-USA 2003:92-6 ( TC NVP * 188 Faible barrière génétique: 1 seule mutation suffit AZT Accumulation de mutations

Essai utilisant lAZT et / ou la 3TC

Essais utilisant la névirapine dose unique (1)

Essais utilisant la névirapine dose unique associée à lAZT (2)

Essai utilisant la névirapine dose unique associée aux ARVs (3)

Summary: Acquisition of Antiretroviral Resistance in Mothers Following Antiretroviral Prophylaxis 24% 32% 15% 67% 39% 12% 0% 2.6% 0% 25% 50% 75% NVP 3TCAZT 33% DITRAME 12% 2%1.4% 12.3% 6.4% 5.7% 9% 7.6% 9% 1.6% 7% 5.7% VTR HIVNET 012 PACTG 316 PHPT-2 SAINT ANRS 075 PETRA PETRA B/SAINT PACTG 076 PETRA A PETRAB/SAINT % WITH RESISTANCE

Facteurs prédictifs dacquisition de virus résistants Type dantirétroviral utilisé Durée de lexposition aux ARV Dose (Névirapine DU vs 2 doses) et concentrations pharmacologiques Charge virale et taux de CD4

Virus résistants et durée dexposition aux ARV (L. Mandelbrot et al., JAMA 2001) 2 mois 3TC : 50% ®, 1 à 2 mois 3TC : 20% ®, < 1 mois 3TC : 0%®

Profil de mutations de résistance à la névirapine et persistance au cours du temps

Shift in Specific NNRTI-related Drug Resistance Mutations Detected in Plasma from 33 Zimbabwean Women After Single Dose NVP in HIVNET 023 Katzenstein D (2003 Los Cabos) Mutation at codon % with NNRTI Mutations: 21/28 (75%) 11/32 (34%) 1/8 (13%) Construction de mutants ® névirapine –« simple mutant » : 103N, 106A, 181C, 188C, 190A Fitness « simple mutant » en comparaison à un virus sauvage –103N > 181C > 190A > 188C > 106A Profil de mutations ® névirapine et fitness viral (Collins J.A., J. Virology, Jan 2004)

Virus résistants et Persistance (mères) Ditrame Plus / ANRS 1201 (Chaix et al. CROI 2004, Tenerife 2004) 75% de virus R intégrés dans les PBMCs à S4

Mothers: Plasma NVP concentration NVP concentration (ng/ml) No NVP-R N=41 NVP-R N= P=0.014 NVP concentration analysis showed wide inter-individual variability (median concentration: 684 [ ] ng/ml) Emergence of NVP-R mutations was significantly associated to a high level of NVP concentration Moreover, 3 out of the 4 mothers who received double dose of NVP developed NVP-R mutation LOQ:50

Guidelines on Treatment and Support for Women Living With HIV/Aids and Their Children in Resource-constrained Settings HIV-infected pregnant women with indications for ARV treatment First-line regimens: ZDV + 3TC + NVP or d4T + 3TC + NVP HIV-infected pregnant women without indications for ARV treatment ZDV starting at 28 weeks or as soon as feasible thereafter; continue ZDV during labour, plus single-dose NVP at the onset of labour ZDV starting at 28 weeks or as soon as feasible thereafter; continue in labour ZDV + 3TC starting at 36 weeks or as soon as feasible thereafter; continue in labour and for one week postpartum Single-dose NVP

Comment réduire la résistance à la névirapine ? J. McIntyre (LbOrB09, Bangkok) Afrique du Sud (Johannesburg) 61 premières femmes incluses dans létude –NVP dose unique (18 femmes)50% NVP-R à S6 –NVP DU + AZT/3TC pendant 4 jours après laccouchement(20 femmes) 5% NVP-R à S6 –NVP DU + AZT/3TC pendant 7 jours après laccouchement(23 femmes)13% NVP-R à S6 A valider sur des effectifs plus importants Attente des résultats de Ditrame 1.1 (Abidjan) –AZT+3TC (32° S grossesse), AZT+3TC+NVP pendant accouchement, AZT+3TC pendant 3 jours PP VTR: 4.8%

Summary: ARV Resistance at Age 6-8 Weeks in Infants Infected Despite ARV Prophylaxis 46% 53% 23% 0% 30% 40% 0% 20% 40% 60% 80% NVP3TCAZT *ANRS 075 data on only 5 infants 2 virus ® : 41L, 184V; 70R, 184V DITRAME 45% 12% 6.4% 8.6% PMTCT 7.6% 1.4% 12.3% 6% VTR % WITH RESISTANCE HIVNET 012 SAINT PACTG 076 PACTG 185 ANRS O75*

Virus résistants et Persistance (enfants) Ditrame Plus / ANRS 1201 (Chaix et al. CROI 2004) 1030 : persistance à M3 de virus R dans le plasma et PBMC 1025 : persistance à M12 de virus R dans le plasma et PBMC

Ce que nous ont appris les essais PTME !!!!!! La résistance à lAZT est rare La fréquence de virus ®3TC est dépendante de la durée du traitement La fréquence de virus ® NVP-sd est de 15 à 40% (s6) avec risque darchivage des virus ® dans lADN proviral et impact sur le traitement ultérieur de la mère (Jourdain et al; NEJM 2004) et de lenfant –Mais il existe des stratégies permettant de la réduire