Généralités sur les Agents Anesthésiques Intraveineux Dr. Rachid BENAFITOU Département d’Anesthésie Réanimation Année Universitaire 2011 – 2012 CHIS - RABAT

Introduction L'anesthésie se définit par une abolition de la conscience et une incapacité à percevoir la douleur l'anesthésie peut être considérée comme un état de coma contrôlé et réversible. abolir la douleur afin de permettre le déroulement normal de l'acte chirurgical analgésie, qui ne cherche que la suppression des sensations douloureuses liées à la chirurgie ou toute autre cause de douleur

Histoire de l’Anesthésie 11 siècle: Avicenne Les plantes anesthésiques: 43 L'amputation d'une jambe : mélange de sirop de lolium, de fumeterre, d'opium et de jusquiame . Utilisation jusqu'à l'arrivée du N2O(1844), de l’Ether (1846) et du Chloroforme (1847) .

XVe et XVIe siècle « Le patient qui devait subir une opération était semblable à un criminel se préparant à être exécuté. Il comptait les jours qui le séparaient de la date fatale. Ce jour venu, il comptait les heures ». Méthodes: Enivrer Etouffer Froid intense Insensibiliser les membres après l’avoir trop séré.

Ensuite… La découverte des potions anesthésiantes (la mandragore, le Hachisch) L’usage de l’opium La découverte du protoxyde d’azote La découverte de l’Ether (1842) La découverte du Chloroforme La découverte de l’anesthésie locale

Généralités sur l’Anesthésie Modes d’anesthésie: Anesthésie Générale ALR Bloc nerveux périphérique Périmédullaire Halogénés Agents IV Anesthésiques locaux

Les différents Agents Anesthésiques IV

Caractéristiques des drogues anesthésiques Pour être utilisé sans danger chez le patient, les anesthésiques doivent: Avoir une action réversible Avoir une action contrôlable Avoir une action prévisible Avoir des effets secondaires minimes

Les agents anesthésiques disponibles Thiopental (Nesdonal®) Propofol (Diprivan®) Etomidate (Hypnomidate®) Midazolam (Hypnovel®) Kétamine (Kétalar®)

Quels effets des agents anesthésiques ? HYPNOSE SEDATION AMNESIE ANALGESIE ANXIOLYSE

Mécanismes d’action Théorie lipidique la puissance d’un anesthésique augmente avec sa lipophilie. interactions non spécifiques avec les lipides membranaires des neurones du SNC. Perturbation mécanique de la propagation des potentiels d’action le long des axones du SNC. abandonnée à l’heure actuelle, au profit de théories « protéiques ». On admet aujourd’hui que les anesthésiques agissent au niveau du cerveau en interférant de façon sélective avec les molécules situées au niveau des synapses.

Mécanismes d’action Action sur la transmission synaptique les synapses excitatrices Les deux transmetteurs excitateurs quantitativement les plus importants dans le SNC sont : le glutamate et l'acétylcholine. les synapses inhibitrices: Neurotransmetteur hyperpolarisant. Les plus importants sont l'acide Gamma-Amino Butyrique (GABA) et la Glycine.

Mécanismes d’action Action sur la transmission synaptique blocage de la transmission excitatrice (glutamatergique, cholinergique) et renforcement de la transmission inhibitrice (GABAergique). Interférence avec chaque étape de la transmission synaptique: moduler ainsi : les caractéristiques de la conduction axonale la libération et/ou la recapture des neurotransmetteurs la liaison du transmetteur au niveau de ses récepteurs postsynaptiques les conductances ioniques Tous les anesthésiques, à l’exception de la kétamine, augmentent la probabilité d’ouverture du canal chlore couplé au récepteur GABA-A- en potentialisant l’effet du GABA sur le récepteur.

Récepteur de type GABA-A- Ce récepteur est constitué de l’association de plusieurs sous-unités glycoprotéiques dont les principales sont appelées α, β, γ et δ. Ces différentes sous-unités s’assemblent selon diverses combinaisons pour former un canal sélectivement perméable à l’ion Cl-. La fixation du GABA sur son site provoque l’ouverture du canal et l’afflux d’anions Cl- à l’intérieur de la cellule nerveuse (augmente la durée d’ouverture du canal). Il en résulte une hyperpolarisation membranaire post-synaptique.

Récepteur de type GABA-A-

Le complexe récepteur NMDA Le complexe récepteur NMDA est un récepteur protéique transmembranaire Il contient plusieurs sites de liaison et un canal cationique perméable dans certaines conditions aux ions Na+, Ca++ et K+. la kétamine agit comme un antagoniste non compétitif du récepteur NMDA: bloque la transmission glutamatergique au niveau de ses récepteurs post-synaptiques.

Le complexe récepteur NMDA

Implications Pratiques

la Ketamine C’est un antagoniste au glutamate: Récepteur NMDA Inhibe l’excitation Récepteurs morphiniques Analgésie Sympathomimétique+inhibe recaptage de la Noradrénaline

Effets cardiovasculaires des agents IV

Implication anesthésique Priming = Remplissage avant l’induction Risque majoré si terrain particulier: HTA Patient en état de choc hémorragique Hypovolémie Femme enceinte Risque majoré si modifications HD liées a la posture

Les effets respiratoires des agents IV Dépression ventilatoire  tonus des muscles des VAS  CRF

1.Dépression ventilatoire

2. tonus des muscles des VAS Pharynx

2. tonus des muscles des VAS Chute de la langue

2. tonus des muscles des VAS

2. tonus des muscles des VAS

2. tonus des muscles des VAS

3. CRF La réduction de CRF est mise en évidence avec tous les agents anesthésiques à l’exception de la kétamine

3. CRF Anesthésie

Thiopental Nesdonal®

Généralités Découverte par Von Baeyer en 1864 Apparu en 1934

Présentation Présentation :flacon de 1g et de 0,5g. Poudre blanche. Concentration recommandée : 2.5%, chez l ’adulte, 1% chez l ’enfant

Comment préparer pour induction? Etapes de la dilution pour adulte : Diluer dans 20 cc. Prélever 10 cc dans une seringue de 20 cc . Diluer à nouveau cette solution avec 10 cc d'eau.

Propriétés Physico-chimiques Barbiturique soufré. Très liposoluble sous forme de selsDiffusion rapide en particulier à travers la MHE. Poudre à dissoudre (eau ou NaCl ). Solution très alcaline (pH >10): risque de nécrose tissulaire par irritation périveineuse précipitation avec les solutions acides: curares, opioïdes, RL, catécholamines bactériostatique

Pharmacocinétique Liaison à l’albumine aux fortes concentration. Transfert rapide et bref au site d ’action + distribution initiale rapide au niveau du cerveau, cœur,reins, et foie  effet rapide et bref d ’une dose uniquenarcose et dépression Cvx rapides. Métabolisme : oxydation par les cytochromes P450 Dégradation métabolique accélérée. 30 % non métabolisé élimination urinaire. Pas de métabolite actif Demi-vie d’élimination longue:8 à 12 h Accumulation +++ en cas de réinjection ou de perfusion (Redistribution >>> métabolisme)

Pharmacocinétique

Effets hémodynamiques Dépression dose-dépendante de la contractilité myocardique. Veinodilatation et séquestration liquidienne peripherique↓de la précharge et de volume sanguin intrathoracique. Diminution (10 à 25%) de la PA: Dépression des centres vasomoteurs médullaires + inhibition des centres sympathiques vasodilatation périphériqueschute PA. Tachycardie réactionnelle à la baisse des conditions de charge de VG  consommation d ’oxygène du myocarde

Effets sur le S.N.C. Narcose rapide en 20-30 sec. Réduction des besoins métaboliques du cerveau . Diminution du débit sanguin cérébral . Diminution de la PIC. La PPC dépend de la PAM. Anticonvulsivant aux doses anesthésiques. Pas d’effet analgésique. Silence électrique.

Effets respiratoires Apnée transitoire (80% des cas) lors de l’induction en bolus. Dépression persistante de la commande ventilatoire Dépression très modérée des réflexes glottiques ne permet pas l ’intubation sans curares aux doses habituelles. Brochospasme par stimulation chlinérgique

Effets hépatiques Diminution du DSH sans altération des fonctions hépatiques Induction enzymatique Augmente la formation du cytochrome P450 favorise la production et l’accumulation des dérivés porphyriques  peut déclencher une poussée aigue de porphyrie

Effets indésirables L’administration extra-vasculaire entraîne une nécrose tissulaire • L’administration intra artérielle entraîne un spasme et une ischémie d’aval • Anaphylaxie exceptionnelle

Implication anesthésique Ne peut pas être utilisé pour l’entretien de l’anesthésie Effet plus précoce et action plus courte Mal toléré en cas d’hypovolémie ou de cardiopathie décompensée. Néfaste chez les malades ayant une réserve cardiaque et coronaire limitée  diminuer les doses d’induction, injection lente

Schema pratique d’utilisation INDUCTION: adulte 3-5mg/kg Enfant: (1à3ans) 8-10mg/kg (4-10ans) 5-6mg/kg ENTRETIEN Déconseillé 15-30mg/kg

Utilisation en réanimation HTIC EME

Utilisation en anesthésie Toutes anesthésies (sauf ambulatoire) chez le sujet ASA I et II

Contre-indications Défaillance cardiocirculatoire. État de mal asthmatique Porphyrie aigue intermittente Anesthésie ambulatoire Allergie aux barbituriques

Propofol Diprivan®

Présentation Découverte en 1970,commercialisé en 1986 Emulsion lipidique à 1 % Ampoules de 20 ml=200mg de Propofol 10mg/ml Seringues préremplies de 50 ml Il faut agiter l’émulsion avant emploi

Propriétés physico-chimiques Composé phénolique liposoluble liaison à l’albumine # 98% Isotonique - pH neutre Ne doit pas être congelé Ne pas utiliser de filtre antibactérien

Pharmacocinétique Distribution importante et rapide vers le cerveau  Perte rapide et brève de la conscience, proportionnelle à la dose et à la vitesse d’injection Profil pharmacocinétique unique parmi les anesthésiques intraveineux: La liposolubilité et le volume de distribution sont importants la clairance totale est é1evée en raison d'un métabolisme hépatique Important l‘é1imination est donc rapide, Pas d’accumulation Pas de métabolite actif

Pharmacocinétique

Effets Hémodynamiques Chute de pression artérielle à l’induction par vasodilatation artérielle et veineuse Dépression du baroréflexe : Pas de Tachycardie Mal toléré en cas d’hypovolémie Action sur la contractilité myocardique du cœur entier reste objet de débat En entretien de l’anesthésie : pas de baisse de pression artérielle avec l’élévation des concentrations Utilisation prudente chez les insuffisants cardiaques et les patients hypovolémiques

Effets Respiratoires Dépression respiratoire concentration dépendante, permet cependant l’entretien en ventilation spontanée Apnée transitoire lors de l’induction en bolus Dépression des réflexes glottiques Broncho-dilatateur (Pas de Brochospasme) Préservation de la vasoconstriction pulmonaire hypoxique  Utilisation privilégiée chez l’asthmatique  Relaxation marquée des muscles laryngés permettant l’intubation trachéale et l’insertion du masque laryngé sans curare

Effets sur le S.N.C Réduction des besoins métaboliques du cerveau ↓ DSC dont l’autorégulation est maintenue ↓ PIC La PPC dépend de la PAM Anticonvulsivant Absence d’effet analgésique Mouvements anormaux par libération sous-corticale l’EEG, A fortes doses, il peut être responsable de silences électriques Il déprime le centre du vomissement

Autres effets Antiémétique directe même à faibles doses Antioxydant (analogue structurel de la vitamine E) ↓ la pression intra-oculaire Coloration verte des urines après une perfusion de longue durée.

Effets indésirables Douleur à l’injection Réaction anaphylactique rare (Pas d’Histaminoliberation notable). Transmission d’agents pathogènes (introduction de conservateurs dans certaines formulations) Pas de modifications hématologiques ou de la coagulation Myoclonies,Hypertonie surtout chez l’enfant Désinhibition avec troubles cognitif et rêve agréable

Syndrome d’infusion au propofol

Syndrome d’infusion au propofol

Implications Anesthésiques Entretien de l’anesthésie Bonne qualité de réveil ↓NVPO Mal toléré chez les insuffisants cardiaques et les patients hypovolémiques Absence de bronchospasme Utile chez l’asthmatique Meilleures conditions d’intubation  pas de curares Utilisable chez les sujets sensibles à l’hyperthermie maligne Utilisable dans toutes les porphyries hépatiques asymptomatiques

Implications Anesthésiques Comment prévient-t-on la douleur à l’injection? Veines de bon calibre Prémédication Injection lente Lidocaïne 0.1 mg/kg

Utilisation en Anesthésie Agent d’induction et d’entretien de l’anesthésie. Anesthésie de courte durée Anesthésie ambulatoire Hyperthermie maligne Myopathie Porphyrie aigue intermittente

Utilisation en Réanimation sédation de courte durée sédation pour des actes diagnostiques non douloureux

Posologie Induction: adulte 2-2,5mg/kg Enfant 2,5-4mg/kg Entretien; adulte 6-15mg/kg/h enfant 10-20mg/kg/h Sédation : 0,5-1mg/kg à la demande

Contre-indications Hypersensibilité au propofol Allergie à l’huile de soja ou aux phosphatidides de l’oeuf

Avantages des Morphinomimétiques Associés Au Propofol Effet analgésique ↓ des doses d'induction du Propofol d'environ 25 % ↓ de l'incidence des douleurs à l'injection de propofol ↓ de la douleur postopératoire

Réveil Après Anesthésie Au Diprivan® Rapidité: Réveil 10 min après une injection unique de 200 mg Récupération rapide des fonctions supérieurs Récupération rapide du réflexe de déglutition ↓ NVPO Mais: Mouvements anormaux amnésie moins profonde Réactions de désinhibition à tonalité sexuelle

AIVOC Première utilisation en 1990 Définition: consiste à régler une concentration « cible » à maintenir dans le sang et le SNC d’un patient et à confier le calcul des doses correspondantes à un logiciel intégré au pousse-seringue Ce mode d’administration est disponible pour : le Propofol le Sufentanil le Rémifentanil

AIVOC

AIVOC Induction obtenu par des concentrations plasmatiques de 4-8 μg/ml Pendant l’entretien la concentration doit être comprise en général entre 3-6 μg/ml Après l’arrêt de la perfusion la patient ouvre les yeux lorsque la concentration du propofol pré calculée par l’ordinateur est comprise entre 1-2 μ/ml.

Kétamine Ketalar®

Présentation Ampoules de 5 mL dosées à 50 mg (soit 10 mg/mL)

Propriétés Physicochimiques Dérivé de la phénylcyclidine Soluble dans l’eau liposoluble

Pharmacocinétique Proche de thiopental Très liposoluble son début d’action est rapide Faible liaison protéique Après une injection sa concentration cérébrale est très élevée car il augmente le débit sanguin cérébral

Pharmacologie clinique de la kétamine après une dose unique Pharmacocinétique Pharmacologie clinique de la kétamine après une dose unique

Mécanismes d’Action (Rappel) Déprime la conduction axonale et l’excitabilité cellulaire ↓ l’activité excitatrice des récepteurs du NMDA (impliqués dans la nociception et la sensibilisation du système nerveux) par antagonisme non compétitif  Effet hypnotique Stimule certains récepteurs morphiniques (μ et σ)  Effet analgésique Inhibe le recaptage de la noradrénaline au niveau synaptique  Effet inotrope positif.

Effets Hémodynamiques ↑ PAS Tachycardie ↑ DC ↑ la consommation en O2 du myocarde Dépression de la contractilité myocardique  Indication pour LES ETATD DE CHOC ET LES SITUATIONS PRECAIRES À forte concentration cependant, elle exerce un effet dépresseur myocardique direct

Effets Sur le SNC Anesthésie dissociative en déprimant certaines formations nerveuses et en stimulants d’autres zones du SNC (dissociation entre le thalamus et le système limbique)  Clinique: analgésie de surface et un sommeil superficiel les constantes hémodynamiques et la respiration spontanée sont maintenues. Hypertonie Épisodes d’agitation psychomotrices

Effets Sur le SNC Amnésie post-opératoire Analgésique par fixation au niveau des récepteurs morphiniques et récepteurs NMDA du SNC et de la moelle Augmente la PIC Hallucinations

Effets Respiratoires Peu dépresseur respiratoire (ventilation spontanée): Bradypnée ↓ la réponse ventilatoire à l’hypercapnie Toute augmentation de la dose ou de la vitesse d’injection provoque une dépression respiratoire Diminue la compliance thoracique par une rigidité musculaire Bronchodilatateur

Autres Effets En obstétrique, la kétamine ne provoque pas d’atonie utérine, et pas de dépression respiratoire ou cardiocirculatoire chez le foetus. ↑ la pression intra-oculaire

Implications Anesthésiques Elle se différencie des autres agents anesthésiques par ses effets sur le SNC (anesthésie dissociative) et par ses effets cardiovasculaires et ventilatoires originaux La ketamine, en association avec le midazolam, n’est pas un facteur aggravant la PIC

Effets indésirables 1. Au réveil: rêves agréables ou désagréables, hallucinations, délire, désorientation temporospatiale ou excitation Administration préalable de diazépam ou de dropéridol 2. ↑ la sécrétion salivaire (surtout chez l’enfant). Prémédication par un parasympatholytique, car un laryngospasme est possible. 3. Mouvements tonicocloniques  Association de BZDZ 4.Toux et hoquet 5.Nausées et vomissements : rares. 6.Réactions allergiques : exceptionnelles

Utilisation En Anesthésie Pansements de brûlés Analgésie postopératoire Exploration douloureuse Analgésie intraveineuse dans les syndromes douloureux chroniques Enfant,sujet âgé Asthmatique Obstétrique Choc, Médecine de Catastrophe hémodynamique précaire (tamponade, cardiopathie cyanogène) Hypovolémies Anémies

Posologie Induction: 1-2mg/kg Enfant : 2-3mg/kg IV Voie rectale: 8-10mg/kg IM : 5-10mg/kg/

Contre indication Hypersensibilité à la kétamine Hypertension artérielle sévère HTIC le coronarien sévère non équilibré Infarctus de moins de 6 mois Eclampsie et la pré-éclampsie Thyréotoxicose les maladies psychiatriques.

Etomidate Hypnomidate®

Présentation Ampoules de 10 ml dosées à 20 mg soit 2 mg/ml

Propriétés Physicochimiques Dérivé imidazole-carboxylé Peu soluble dans l ’eau  solubilisé dans le propylène glycol Liposoluble

Pharmacocinétique Distribution importante et rapide Il se lie aux protéines plasmatiques à 75 % • Pas de métabolite actif • Pas d’accumulation

Effets Hémodynamiques – Effets hémodynamiques minimes, non majorés sur myocarde pathologique : ↓ modérée de la pression artérielle Pas de modification de la FC, du DC – Améliore la balance entre apport et demande en oxygène au niveau myocardique par ↑ débit coronarien, ↓ résistances - Pas d’altération de la fonction des barorécepteurs – Ne prévient pas la réponse sympathique à l’intubation  Indication privilégiée chez le coronarien +++  Associer des morphiniques

Effets Respiratoires Dépression respiratoire modérée Peut provoquer un hoquet ou une toux Pas de risque de laryngospasme ni de bronchospasme (non histaminolibérateur)

Effets sur SNC ↓ Besoins métaboliques du cerveau ↓ DSC dont l’autorégulation est maintenue ↓ PIC ↑ PPC si la PAM reste stable Mécanisme spécifique de protection cérébrale au niveau cellulaire Myoclonies Pas d’effet anelgésique À l’EEG, on note un rythme α suivi d’une activité δ

Autres effets Inhibe la sécrétion corticosurrénalienne ↓la pression intra-oculaire Utilisation prolongée pour la sédation en réanimation Insuffisance Surrénalienne aigue ↑ la mortalité Pas d’entretien de l’anesthésie par perfusion continue

Implications Anesthésiques Indication privilégiée chez le coronarien +++ Cardiopathie sévère Indication privilégiée en cas d’instabilité hémodynamique Associer des morphiniques Pas d’entretien de l’anesthésie par perfusion continue

Effets indésirables Douleur à l’injection Agitation au réveil. Myoclonies et mouvements anormaux • Nausées et vomissements • Réaction anaphylactique exceptionnelle

Utilisation en Anésthésie Etat hémodynamique instable Hypovolémie Déshydratation Etat de choc Anémie Anesthésie ambulatoire Anesthésie en obstétrique

Posologie 0,3-0,4 mg/kg à l’induction

Contre indications Insuffisance Surrénalienne Épilepsie

Midazolam Hypnovel®

Les Benzodiazépines Le Diazépam (Valium®) Le Flunitrazépam (Narcozep®) Le Midazolam (Hypnovel®)

Les Benzodiazépines Propriétés Communes Hypnotiques Sédatifs Anxiolytiques Anticonvulsivants Myorelaxants Amnésiantes

Présentation Ampoules de 1 mL dosées à 5 mg (5 mg/mL)

Propriétés Physicochimiques Liaison à l ’albumine 96% Hydrosoluble

Pharmacocinétique Métabolisme : Cytochrome P450 et conjugaison, un métabolite actif= 4 OH-midazolam Délai d’action long (plusieurs minutes pour le début de l’action) Effet prolongé (90 minutes après une dose unique) Variabilité interindividuelle +++

Effets sur SNC ↓ Besoins métaboliques du cerveau ↓ DSC dont l’autorégulation est maintenue ↓ PIC Anticonvulsivant utilisé plus comme anxiolytique et amnésiant que comme hypnotique

Effets Hémodynamiques Chute de pression artérielle (vasodilatation artérielle et veineuse) mal toléré en cas d’hypovolémie Dépression associée du baroréflexe Préserve l’autorégulation de la circulation coronaire Effets dose-dépendants avec plafond

Effets Respiratoires Dépression respiratoire concentration dépendante, permet cependant l’entretien en ventilation spontanée Apnée transitoire lors de l’induction en bolus, centrale d’abord, puis obstructive

Effets indésirables Accidents parfois mortels par méconnaissance de la pharmacologie du midazolam Somnolence résiduelle prolongée Apnées obstructives Surdosages relatifs (sujets âgés +++)

Utilisation en Anesthésie la prémédication à l’induction Entretien de l’anesthésie Anesthésie Ambulatoire Sédation de complément d’anesthésie locale ou locorégionale Exploration endoscopique Utilisable chez les sujets sensibles à l’hyperthermie maligne Utilisable pour l’anesthésie du patient porphyrique

Posologie

Contres indications Myasthénie Antécédents d’intolérance ou d’hypersensibilité aux benzodiazépines (exceptionnels) Insuffisance respiratoire grave

AAI: Conclusion

Comparaison Entre Les Différents AAI

Principes de Prescription

1.Utiliser l’agent anesthésique que vous mieux connaissez 2. Choix adaptée en fonction: Terrain Chirurgie Anesthésie Disponibilité 3. Respecter les contre indications 4. Préparation préopératoire 5. Induction avec présence d’un médecin anesthésiste et du chirurgien 6. Effet clinique est concentration-dépendant 7. Injection lente 8. L’anesthésie « balancée » permet de réduire les doses des agents administrés, les délais de réveil et de minimiser leurs effets délétères 9. Médicaments de secours:Atropine, Effedrine, Drogues vasoactives, Antihypertenseurs, BZDZ,Corticoïdes, Antiarythmiques. 10. Matériel complet:Canules de Guedel, Matériel d’ID,Source d’aspiration,Laryngoscopes,Masques,Défibrillateur