LES ÉTATS D’HYPERSENSIBILITÉS Hypersensibilité TYPE I allergie IgE dépendante 2018-2019

PLAN Définition et classification des états d’hypersensibilité: Hypersensibilité type 1: Définition / types mécanisme effecteur Rôle des différents acteurs: Allergènes/ mastocytes / basophiles / IgE/ médiateurs libérés Exploration Traitement

Définition Les états d’hypersensibilité: ensemble d’états pathologiques, en général à manifestation aiguë, et qui sont la conséquence d’une expression inadéquate de réactions immunitaires vis à vis d’ antigènes de l’environnement aboutissant à des réactions inflammatoires et à des lésions tissulaires. Deux phases : Une phase sensibilisante 1ER CONTACT: cliniquement muette, Une phase déchaînante RÉINTRODUCTION de l’allergène: manifestations cliniques très variées.

Classification Très ancienne, clinique: immédiate, intermédiaire, retardée physiopathologique: Gell et Coombs (1963) Classification en 4 types fondamentaux ( I, II, III, IV) à la base du mécanisme immunologique principal à l’origine des lésions peuvent être isolés ou associés: - les 3 premiers sont dus à des anticorps, - Le 4ème, appelé hypersensibilité retardée, est à médiation cellulaire et correspond au terme d’allergie de Von Pirquet.

Classification de Gell et Coombs (1963)

Allergie IgE dépendante selon l’EAACI (2004) Hypersensibilité « Provoque des symptômes ou des signes cliniques reproductibles objectivement, initiés par une exposition à un stimulus défini, à une dose tolérée par des sujets normaux . » Allergie « Réaction d’hypersensibilité initiée par des mécanismes immunologiques. Médiation humorale ou cellulaire. » Atopie « Tendance personnelle ou familiale à produire des anticorps IgE en réponse à de faibles doses d’allergènes, généralement des protéines, et à développer des symptômes typiques, comme l’asthme, la rhinoconjonctivite, ou l’eczéma / la dermatite. » EAACI : European Academy of Allergy and Clinical Immunology

Classification selon l’EAACI (2004) IgE dépendante Autres Piqûre d’insectes Helminthes Médicaments Non atopique Lymphocytes T : Par exemple dermatite de contact Éosinophile : Par exemple gastroentéropathie IgG dépendante : Par exemple alvéolite allergique Hypersensibilité Hypersensibilité allergique (Mécanisme immunologique défini ou fortement suspecté) Hypersensibilité non allergique (Mécanisme immunologique exclu) Non IgE dépendante atopique Classification selon l’EAACI (2004)

Classification selon l’EAACI (2004) Allergie Allergie IgE dépendante Allergie non dépendante Anaphylaxie Anaphylaxie allergique Anaphylaxie non allergique Anaphylaxie IgE dépendante Anaphylaxie non IgE dépendante Classification selon l’EAACI (2004)

physiques, chimiques ou autres: I- GENERALITES Il est intéressant de souligner que l ’activation et la dégranulation des mastocytes et des basophiles peut s’observer indépendamment des IgE sous l ’effet de divers stimuli physiques, chimiques ou autres: Médiateurs endogènes: Kinines; bradykinine; substance P, neurokinine A Phospholipases: venins Médicaments ou substances chimiques: polymyxine, tubocurarine, codéine Facteurs physiques: rayonnement UV froid-chaud pression Aliments

Le terme d’allergie est souvent utilisé comme synonyme de réaction d’hypersensibilité immédiate. En fait, le terme d’allergie n’implique pas nécessairement un phénomène de type I

Hypersensibilité De Type I Allergie IgE Dépendante

Phénomène IgE dépendant , lié à la libération de médiateurs pharmacologiquement actifs par les mastocytes et basophiles, cette réaction le plus souvent déclenchée par la production des IgE contre des antigènes environnementaux (Ag sensibilisant) et par la liaison des IgE à des mastocytes de différents tissus, Parmi les pathologies chroniques les plus fréquentes Prévalence en augmentation constante Maladies inflammatoires complexes Véritable problème de santé publique .

La réaction anaphylactique généralisée qui peut aller jusqu’au choc anaphylactique Les réactions atopiques: des réactions anaphylactiques locales.

1. Anaphylaxie systémique Syndrome Allergènes communs Voie d ’entrée Réponse 1. Anaphylaxie systémique Médicaments Sérums Venin d’insectes Cacahuètes Fruits de mer… Intraveineuse (soit directement, soit après absorption orale et passage dans le sang) Œdème Augmentation de la perméabilité vasculaire Occlusion trachéale Collapsus circulatoire Mort Abeille Frelon Guêpe

LES REACTIONS ATOPIQUES Atopie = réactivité immunologique avec hyperproduction d’IgE spécifiques d’allergènes inhalés, ingérés ou injectés par des cellules localisées dans les formations lymphoïdes des muqueuses.  La propension à développer des réponses immunes de type Th2,à produire de fortes quantités d’IgE est fortement conditionnée par une prédisposition génétique. l’asthme allergique, la rhinite non saisonnière allergique, la pollinose ou rhume des foins (Hay Fever), l’urticaire la conjonctivite allergique ….

(gonflement et rougeur) Syndrome Allergènes communs Voie d ’entrée Réponse Dermatite atopique Eczéma Poussière Latex peau Éruption cutanée, Érythème pus Urticaire aigue (gonflement et rougeur) Nourriture, médicaments Piqûres d’insecte Test d’allergie orale Sous-cutanée Augmentation locale du flux sanguin et de la perméabilité vasculaire Rhinite allergique (rhume des foins) Pollens (ambroisie, fléole, bouleau) Fèces d’acariens dans la poussière Inhalation Œdème de la muqueuse nasale Irritation de la muqueuse nasale Asthme Squames de chat Pollens Constriction bronchique Production accrue de mucus Inflammation des voies respiratoires Allergie alimentaire Noix Cacahuètes Fruit de mer Lait Œufs Poissons Orale Vomissement Diarrhée Prurit (démangeaisons) Urticaire Anaphylaxie (rarement)

Asthme Rhinite allergique Urticaire associé avec une allergie à l’ampicilline Dermatite atopique Eczéma Allergies alimentaires

Allergie IgE dépendante Deux étapes: Phase de sensibilisation induite par un premier contact avec l’allergène Réponse immunitaire Th2 dépendante production d’IgE spécifique de l’allergène fixation des IgE produites sur les récepteurs de haute affinité pour les IgE ,appelés RFcεI, sur les mastocytes et les basophiles principalement Phase effectrice au 2nd contact avec l’allergène Précoce: dès les 1ères minutes; résulte de la fixation des épitopes de l’allergènes sur les IgE, l’Ag sensibilisant doit être au moins multivalent (pontage) Activation des mastocytes et des basophiles et libération de médiateurs chimiques l’histamine notamment et cytokines pro-inflammatoires Tardive: dans les heures suivantes; résulte de l’afflux de cellules et médiateurs de l’inflammation.

Première exposition Activation par l’antigène des lymphocytes Th2 et stimulation de la commutation pour la classe des IgE dans les lymphocytes B Production d’IgE Liaison des IgE au FcƐRI des mastocytes Nouvelle exposition à l’allergène Amines vasoactives , médiateurs lipidiques: Ɵ précoce Pontage des IgE par l’allergène Activation des mastocytes libération des médiateurs Cytokines: Ɵ tardive

Les différents effecteurs de l’Allergie IgE Dépendante

Injectables (Voie parentérale) 1. Allergènes VOIE DE SENSIBILISATION GROUPE EXEMPLE Pneumallergènes Pollens: - Graminées - Herbacées - Arbres Moisissures. Urines et poils d’animaux. Plumes d’oiseaux. Acariens. Insectes. Ivraie, phléole, dactyle. Ambrosia, armoise. Olivier,hêtre. Aspergillus, ascomycètes. Chat, chien, lapin. Perruche, perroquet, pigeon. D. pteronyssinus, D. farinae. Blatte. Injectables (Voie parentérale) Médicaments. Abeille, guêpe, moustiques. Produits sanguins, produits de contraste iodés, médicaments. Trophallergènes Aliments. Crustacés et poissons, arachide, légumes, lait, œuf, chocolat… Pénicillines, sulfamides, carbamazépine. Dermallergènes Métaux, Produits chimiques Cosmétiques, gants en latex…

il y a une très grande fréquence de réactions croisées en allergie Les allergènes majeurs allergéniques chez 50% au moins des malades . Les allergènes mineurs allergéniques chez moins de 50% des malades. il y a une très grande fréquence de réactions croisées en allergie

Allergie Déséquilibre de la balance Th1 et Th2 en pathologie IL-4 IL-5 IFN-γ TNF-α STAT4 T-bet STAT6 GATA-3

2. Cytokines Rôle fondamental de l’IL-4 à plusieurs niveaux synthèse d’IgE différenciation des mastocytes Diffusion de la réponse Th2 IL-5 maturation, chimiotactisme et activation des éosinophiles (phase tardive) IL-9 (différenciation des basophiles en mastocytes)

IL-4 et IgE

IFN-g et IgE

Amplification par l’IL-4 L’IL-4 produite localement par les mastocytes ou par des lymphocytes Th2 déjà différenciés influence la différenciation Th2 de clones qui interagissent pour la première fois avec leur antigène Les lymphocytes T naïfs possèdent des récepteurs pour l’IL-4, la présence d’IL-4 lors de leur activation initiale les oriente vers une différenciation Th2

3. IgE Chaine lourde Ɛ à 5 domaines Pas de région charnière Teneur en glucides : 12 % VALENCE= 2 la plus faiblement représentée dans le sérum (0,1 mg/L), même chez les atopiques Demi-vie très courte (2-3 jours)/ très longue quand IgE sont fixées sur les récepteurs membranaires. Kimishige and Teruko Ishizaka 1966

Fonctions biologiques des IgE : - Pas d’activation du complément Pas de passage transplacentaire Forte cytophylie pour: basophiles (sang) et mastocytes (tissus) : fixation au FcεRI Rôle biologique fondamental dans l’hypersensibilité de type I les polynucléaires éosinophiles Immunité antiparasitaire (Helminthes).

Deux types de récepteurs pour les IgE Lymphocytes B, macrophages, éosinophiles Mastocytes et basophiles

Polynucléaire Basophile mastocytes Sont les acteurs majeurs de la réaction allergique et de divers évènements immuns et inflammatoires  Ils contiennent les deux de nombreuses granulations colorées en violet foncé avec le MGG

un allergène (au moins bivalent) établit des liaisons croisées (pontage) entre les IgE fixés sur leur récepteurs membranaires ( FcεRI ) Mise en route de voies métaboliques intracellulaires conduisant à la libération de deux types de médiateurs : Médiateurs « préformés » : déjà stockés à l ’intérieur de la cellule et libérés par une exocytose du contenu des granulations intra-cytoplasmiques. Médiateurs « néoformés » : qui n’apparaissent et ne sont libérés qu’au moment de l ’activation .

Médiateur Origine cellulaire Effet biologique 1. Médiateurs préformés: IV- MEIATEURS DE L ’ALLERGIE IV.1- Médiateurs préformés Médiateur Origine cellulaire Effet biologique Histamine Mastocytes et basophiles → Contraction des muscles lisses de l ’intestin et des bronches → Augmentation de la perméabilité vasculaire → Augmentation la sécrétion de mucus par des cellules caliciformes. Eotaxine ou facteur chimiotactique des éosinophiles (ECF-A) Mastocytes → Chimiotaxie des éosinophiles Facteur chimiotactique des neutrophiles (NCF-A) → Chimiotaxie des neutrophiles Enzymes protéolytiques : • Chymases, • Tryptase, • N- acetylβ -glucosaminidase, • β -glucosaminidase, • β -glucurinidase, • Arylsulfatase A. → Sécrétion du mucus bronchique, → Dégradation de la membrane basale des vaisseaux sanguins. Héparine → Hypocoagulabilité Sérotonine Mastocytes et plaquettes → Perméabilité vasculaire accrue, → Contraction du muscle lisse.

Histamine Constituant majeur des granules Formé par la décarboxylation de la L-histidine Effet immédiat (minutes qui suivent la dégranulation) Trois types de récepteurs H1: contraction musculaire lisse (intestin, bronches), sécrétion de mucus, perméabilité vasculaire accrue H2 : stimulation sécrétion acide par l’estomac H3 : modulent la transmission de neurotransmetteurs au extrémités présynaptiques

Leucotriènes et prostaglandines 2. Médiateurs néoformés : Dérivés de l’acide arachidonique Leucotriènes et prostaglandines Mêmes types d’effets que l’histamine (notamment PGD2) plus tardifs plus prolongés beaucoup plus puissants que ceux de l’histamine

contraction des muscles lisses (bronchoconstriction) IV- MEDIATEURS DE L ’ALLERGIE IV.2- Médiateurs néoformés : Dérivés de l ’acide arachidonique Sous l ’effet de la cyclo-oxygenase, l ’acide arachidonique est converti en prostaglandines a. Voie de la cyclo-oxygénase Les prostaglandines (PGD2 +++) et la tromboxane A2 (TxA2) exercent un puissant effet pro-inflammatoire en intervenant dans divers processus biologiques : contraction des muscles lisses (bronchoconstriction) vasodilatation et augmentation de la perméabilité vasculaire, agrégation et dégranulation plaquettaire prurit et douleur. Phospholipides membranaires Acide arachidonique Cyclo-oxygénase PGG2 PGH2 PGH2 synthétase PGD synthétase Tx A2 P GI 2 PG E2 F2 D2 La PGD2 est le médiateur majeur des mastocytes humains (80 ng/10 cellules), alors que les basophiles humains ne produisent pas de prostaglandines.

Glutathion-S-Transférase) Sous l ’effet de la 5 -Lipo- oxygénase l ’acide arachidonique est converti en leucotriénes. ACIDE ARACHIDONIQUE COOH Phospholipides Phospholipase A2 5-Lipoxygénase Corey et Samuelsson: Prix Nobel 1983, caractérisation chimique complète OOH COOH 5-HpETE 5-Lipoxygénase O COOH Glutathion-S-Transférase) LTA4 OH COOH LTC4 LTA4 Hydrolase S CH 2 C H H2O 5 11 CHCONHCH COOH 2 NHCOCH CH CHCOOH 2 2 LTB4 NH HO 2 OH COOH …LTD4, LTE4 la voie de la 5-Lipoxygénase

Constriction des muscles lisses du tractus respiratoire OH C5H11 S CH2 COOH CHCONHCH2 NHCOCH2 CHCOOH NH2 OH COOH HO LEUCOTRIÈNE B4 (LTB4) LEUCOTRIÈNE C4 (LTC4) Constriction des muscles lisses du tractus respiratoire Activation & Chimiotaxisme des phagocytes Augmente la perméabilité vasculaire

Cys-LT1: Ce récepteur possède une haute affinité pour le LTC4. Les récepteurs des cystéinyl-leucotriènes Cys-LT1: Ce récepteur possède une haute affinité pour le LTC4. Expression : voies digestives et respiratoires, éosinophiles. Régulé par plusieurs cytokines proinflammatoires (IL-5). Cys-LT2: Ce récepteur est sélectif pour le LTD4 et LTE4. Expression : présent sur les vaisseaux Cys-LT3

Ex: Leucotriènes et muqueuse bronchique PHASE IMMEDIATE PHASE RETARDEE Réponse inflammatoire Vasodilatation augmentation de la perméabilité vasculaire œdème sécrétion mucus désorganisation des battements ciliaires Dysrégulation locale du système nerveux non adrénergiques et non cholinergique HRB non spécifique Cys-LT Bronchoconstriction soutenue et puissante Région distale 1000 fois sup que l’histamine chimiotactisme PNE,PNN,CD : profil Th2

Les leucotriènes sont générés par une variété de cellules impliquées dans l ’inflammation allergique incluant les basophiles, les mastocytes, éosinophiles, neutrophiles et macrophages. Chez l ’Homme, la contraction des muscles lisses des bronches et de la trachée semble être médié tout d’abord par l ’histamine mais, dans les 30 à 60 secondes, une contraction supplémentaire est médiée par les leucotriènes et les prostaglandines. Etant donné que les leucotriènes sont actifs à des concentrations nanomolaires, ce sont des bronchoconstricteurs au moins 1000 fois plus puissants que l ’histamine .

l’allergie IgE dépendante Diagnostic de l’allergie IgE dépendante

V- DIAGNOSTIC DES MALADIES ALLERGIQUES Le diagnostic des maladies allergiques repose sur une stratégie vigoureuse visant à rassembler des arguments cliniques et biologiques évocateurs. Il repose sur les trois éléments essentiels suivants : 1- l’anamnèse+++ 2- les tests cutanés : Ils permettent de déterminer l ’agent causal dans un certain nombre de cas. 3- le bilan immunologique in vitro : Il comporte actuellement des tests diagnostiques permettant une approche précise de la maladie allergique. Il comprend deux types de tests :  Ceux permettant l ’exploration du terrain allergique,  Ceux mis en œuvre pour la recherche de l ’agent causal.

V- DAGNOSTIC DES MALADIES ALLERGIQUES 1. anamnése: V.1- L ’anamnèse L ’interrogatoire du malade est capital car il constitue le point de départ de l ’enquête allergologique. Il doit être mené de la manière la plus rigoureuse et la plus méthodique possible car il est déterminant dans la conduite à tenir ultérieure, particulièrement dans la mise en pratique des tests allergologiques.  Rechercher des signes d ’appels: antécédents familiaux et/ou personnels d’ atopie mais aussi une histoire personnelle d’allergie  Déterminer La nature des manifestations cliniques, leur délai de survenue ainsi que leur fréquence qui sont des éléments évocateurs.

2. TESTS CUTANÉS ÉPIDERMIQUES EXAMEN DE RÉFÉRENCE: introduire dans le derme ( soit par intra-dermo-réaction , soit par prick test ) une quantité minime de l’allergène (le plus souvent en pratique un pneumallergène) sur la face antérieure des avant-bras ou sur le dos. Hypersensibilité immédiate présence d’IgE spécifiques fixées sur les mastocytes. Faciles, résultats rapides. Peu coûteux Possibles à tout âge. Extraits standardisés ou (aliment natif)

2. TESTS CUTANÉS ÉPIDERMIQUES Lecture : 15 à 20 min Mesure des papules Témoins •positif (codéine, histamine) •négatif (solvant) Allergènes Diamètre ≥ 3 induration mm / témoin négatif Sensible: une réaction locale (papule centrale d’ oedème > à 5 mm avec pseudopodes, prurit et zone d’érythème  triade de Lewis.

3. Bilan immunologique in vitro : Tests d ’exploration du terrain allergique V- DIAGNOSTIC DES MALADIES ALLERGIQUES Tests non spécifiques : Taux des éosinophiles : > à 300 cellules par mm doit être considéré comme en faveur d’une réaction atopique. une éosinophilie peut être observée lors des infections parasitaires, ou après prise de certains médicaments ou lors de stress, ce qui rend les résultats difficilement interprétables. Dosage des IgE sériques totales : la concentration sérique très faible des IgE totales (les taux normaux : 150 UI /ml après huit ans, soit 300 ng /ml) implique l ’utilisation de techniques de dosage très sensibles basées sur : Des taux élevés peuvent être observés chez des patients non allergiques (lors de certaines infections virales ou bactériennes, parasitoses, maladie de Hodgkin...). A l ’inverse, on peut parfaitement rencontrer des taux normaux ou bas chez des patients allergiques doit être couple au dosage des IgE spécifiques de l’allergène

Recherche des IgE spécifiques circulantes : V- DIAGNOSTIC DES MALADIES ALLERGIQUES 3. Bilan immunologique in vitro : Tests d ’exploration du terrain allergique V.3- Recherche des IgE spécifiques circulantes : On utilise les mêmes techniques que celles pour des IgE totales : La radio-immunologie  RAST ( Radio-Allergo-Sorbant-Test) : I l s ’agit d’un dosage radio - immunologique où l ’allergène est fixé de façon covalente sur un disque de nitro- cellulose. Après addition du sérum contenant les IgE à doser, on révèle leur fixation par addition d’un anti-IgE radio- marqué, et la quantité d’ IgE spécifiques sera directement proportionnelle à la radioactivité des complexes fixés au disque de cellulose. L ’ immunoenzymologie : un dosage immunoenzymatique de type sandwich en phase hétérogène dont les étapes initiales sont identiques à celle du RAST mais où le ligand utilisé est un anti-IgE marqué à une enzyme, la révélation étant faite à l ’aide du substrat spécifique de cette enzyme. La fluorométrie . Les résultats sont exprimés qualitativement (positif ou négatif) dans les tests de dépistage. Dans les autres cas, ils sont exprimés quantitativement en classe de positivité de 1 à 4 ou en unités arbitraires variant avec la technique utilisée.

V- DIAGNOSTIC DES MALADIES ALLERGIQUES 3. Bilan immunologique in vitro : Tests d ’exploration du terrain allergique Test de dégranulation des basophiles humains (TDBH) : la dégranulation, engendrée par la combinaison allergène-IgE spécifiques cellulaires, fait perdre à ces cellules leur capacité de se colorer au bleu de toluidine, colorant spécifique des granules intra-cytoplasmisques en rouge violacé. L es résultats sont exprimés en index de dégranulation (I.D.%) qui correspond au pourcentage de cellules dégranulées par rapport à un essai témoin ( sans allergène). Test de libération de l’histamine ( TLH) : technique radioimmunologique par compétition, vis-à- vis de l ’anticorps monoclonal fixé sur le tube, entre l ’histamine du patient, et l ’histamine radioactive.seuil de positivité :9nmol / L). Dosage de la Tryptase : p ar technique immuno-enzymatique. Test d’activation des basophiles : mise en évidence de la néo-expression du CD63 par cytométrie de flux.

l’allergie IgE dépendante Traitement l’allergie IgE dépendante

Traitement Traitements à visée symptomatique: Adrénaline en cas de choc anaphylactique. Anti-histaminiques (bloquant les récepteurs de type H1). Corticoïdes s’opposant à l’inflammation de la phase tardive. Β2-mimétiques (action bronchodilatatrice) dans l’asthme. Inhibiteurs de la dégranulation des mastocytes.

L ’ éviction est capitale dans le traitement de l’allergie. parfois possible (animaux domestiques; allergens alimentaires, medicaments..)

Immunothérapie Désensibilisation: Injections répétées et à dose, très faible puis croissante, de l’allergène jusqu’à une dose d’entretien poursuivie pendant 2 à 3 ans. Entraîne un switch vers la fabrication d’IgG4 spécifiques de l’allergène et induirait l’apparition d’une tolérance. Réservée à certains cas Efficace vis à vis des pneumallergènes et des venins d’hyménoptères. Ac monoclonal anti-IgE: Omalizumab® D’utilisation très récente (asthme sévère non contrôlé) L ’allergène utilisé peut être administré sous forme de : Extraits allergéniques naturels Allergènes recombinants

Traitement du facteur allergique VI- TRAITEMENT DES MALADIES ALLERGIQUES Traitement du facteur allergique Mode d’action de la désensibilisation Gg lymphatiques drainants Sang périphérique, tissus Muqueuse buccale Allergène Diminution de sécrétion du mucus et la réactivité bronchique TH2 - IgE ↓ LB IL10 TH0 TGF β IgG4 ↑ IL10 Induction CD TGF β - Inhibition de la présentation Ag et de la maturation Bs Ms EOs Effet inhibiteur direct ou indirect Diminue l’activation IgE dépendante et la survie