M Develoux (Hôpital Tenon) PALUDISME

Le problème Paludisme fléaux mondial: 300 à 500 millions de cas/an pour 2,3 milliard de personnes exposées; 1,5 à 2,7 millions de morts/an; Afrique subsaharienne 90% des cas Paludisme importé dans les pays développés estimé à 25.000 cas/an dont 150 décès France pays européen le plus touché par ce problème: 1 cas pour 0,3 généraliste/an mais disparités importantes selon régions

Espèces plasmodiales

Répartition géographique et résistances (2005)

Paludisme d'importation en France métropolitaine : évolution du nombre de cas déclarés et estimés Nombre de cas de paludisme importés en France : 1985-2001 9000 Cas notifiés Cas estimés 8056 8000 7370 7127 7000 5940 6000 5377 5109 5000 4860 4861 4079 3950 4000 3700 3620 3675 3430 3200 3000 3000 2069 2000 4071 4240 3869 2927 2663 1000 2117 1664 1863 1491 1125 1143 1165 1167 905 631 769 824 1985 1986 1987 1988 1989 1990 1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 © CNREPIA - 2003

Paludisme d’importation: les derniers chiffres (BEH août 2006) 6109 cas en 2004 (pic en 2000 baisse depuis), 30% environ d’enfants de moins de 15 ans 90% des cas contractés dans 15 pays (14 Afrique) Majorité de migrants en visite au pays (près de 70%) Durée moyenne des séjours inférieurs à 3 mois: 36 j Courbe bi-modale: pic entre août et septembre (46%) et novembre à janvier (21%) P falciparum (83,5%), P ovale (6,5%), P vivax (4,5%), P malariae (1,6%), mixte (2,1%)

Présentation clinique du paludisme en France Délais d’apparition des symptômes et de diagnostic après retour: 5 et 10 jours, recours aux soins 3 jours accès simples et 4 jours accès graves Accès simples: 94,2% aggravation 1,2% Accès graves: 3,4 à 4,3% Formes asymptomatiques et paludismes viscéraux évolutifs: 1,7 et 0,7% Létalité: vingtaine de décès annuels

Paludisme en France : accès de primo-invasion Y penser !!!, interrogatoire+++ Clinique peut évocatrice: toute fièvre au retour des tropiques est suspecte de paludisme surtout 1 mois après le retour Tableaux les plus fréquent: syndrome pseudo-grippal, diarrhée fébrile, examen clinique pauvre, recherche signes gravité+++, ne pas hésiter à hospitaliser Doit conduire aux examens en urgence: confirmer le paludisme dans les 2 heures, préciser espèce et parasitémie

Diagnostic : frottis - goutte épaisse -Tests de détection antigénique (ICT Malaria, optiMAL) -Thrombopénie, augmentation des LDH, hypocholestérolémie anomalies non spécifiques les plus fréquentes

Méthodes rapides de diagnostic: tests de détection antigénique

Formes cliniques des accès non compliqués Formes asymptomatiques, patient vu en dehors de période de fièvre Formes digestives: diarrhée fébrile, ictère fébrile Formes selon le terrain: femme enceinte…. Paludisme « décapité » ou paludisme à faible parasitémie Formes prolongées avec cytopénies isolées Les accidents spléniques (rupture, infarctus)

Splénomégalies chroniques Paludisme viscéral évolutif Splénomégalie palustre hyperimmune Enfants en zone d’endémie Européens vivant zones résistance Adultes vivant en zone d’endémie Splénomégalie constante enfant Splénomégalie volumineuse Frottis-goutte épaisse: positif par intermittence, parasitémie faible Frottis-goutte épaisse négatifs le plus souvent Anticorps antipalustres titre élevé, IgG élevé IgM peu élevé Anticorps antipalustres titre très élevé, IgM titre très élevé Réponse au traitement assez rapide Réponse au traitement très lente

P.falciparum chez l’adulte et l’enfant OMS 2000 (1) Signes de gravité d’un paludisme grave à P.falciparum chez l’adulte et l’enfant OMS 2000 (1) Chez un sujet le plus souvent fébrile, porteur de formes asexuées du Plasmodium à l’examen de sang Evaluée sur une échelle de + à +++ ; +/- indique une faible valeur pronostique ou une survenue peu fréquente. Observations dans les pays tropicaux, chez les autochtones. + +/- Hémoglobinurie +++ Ictère ++ Saignement anormal Collapsus circulatoire (choc) Œdème pulmonaire (radiologique) Détresse respiratoire (acidose respiratoire) Convulsions répétées Trouble de la conscience Prostration ? Adultes Enfants Fréquence Manifestations cliniques ou résultats de laboratoire Valeur pronostique

Signes de gravité d’un paludisme grave à P.falciparum chez l’adulte et l’enfant (2) Chez un sujet le plus souvent fébrile et porteur de formes asexuées du Plasmodium à l’examen de sang Adultes Enfants Fréquence Manifestations cliniques ou résultats de laboratoire Valeur pronostique +++ + Insuffisance rénale ++ Hyperparasitémie ( > 5% ? ) +/- Hyperlactatémie Acidose Hypoglycémie Anémie grave WHO Severe and complicated malaria, 3rd ed Trans R Soc Trop Med Hyg. 2000; 94 (suppl 1): 1-90

Fièvre bilieuse hémoglobinurique Hémolyse aiguë intravasculaire soit par hypersensibilité à un amino-alcool : quinine, méfloquine, halofantrine… soit à un déficit en G6PD lors de la prise d’amino-8-quinoléine : primaquine, tafénoquine? pas de troubles de la vigilance ® diurèse forcée parasitémie faible ou nulle ® dialyse hémoglobinurie ® transfusion insuffisance rénale

Traitement d’un accès palustre simple à Plasmodium falciparum (1) Atovaquone-proguanil: Malarone®: efficace, traitement court, bonne tolérance (vomissements) 4cp en 1 prise à renouveller 2 fois à 24h d’intervalle Mefloquine: Lariam®: efficace, possible si grossesse, tolérance médiocre neuro-psychique, 25 mg/kg en 3 prises espacées de 8 heures Halofantrine: Halfan® efficace, rapidité d’action, traitement court, tolérance correcte, cardiotoxicité, absorption variable, 24 mg/kg en 3 prises espacées à 6 h à jeun, deuxième cure à J7-10 chez le non-immun

Traitement d’un accès simple à Plasmodium falciparum (2) Patient avec des vomissements, quinine IV et relais par traitement oral quinine ou atovaquone-proguanil Femme enceinte indication de la quinine Espèces non-falciparum: chloroquine: 10 mg/kg en 1 prise, puis ½ dose à H6, H24 & H48, signaler au patient les risques de récidive Surveillance du paludisme: frottis-goutte épaisse à J3, J7 & J28, inutile de faire contrôle avant J3, la fièvre doit disparaître en 48-72 h

Quinine Posologie exprimée en quinine base et alcaloïdes base ++ Formiate de quinine : Quinoforme® ampoules de 2 ml quinine base = 219 mg/mL Dichlorhydrate de quinine PCH ampoules de 10 ml à 1% quinine base : 8,17 mg/mL à 3% quinine base : 24,5 mg/mL Alcaloïdes de quinine, quinidine, cinchonine et cinchonidine Quinimax® ampoules de 1, 2 et 4 ml alcaloïdes base = 125 mg/mL quinine base = 120 mg/mL comprimés alcaloïdes base = 500 mg/cp quinine base = 480 mg/cp Chlorhydrate de quinine : Quinine® Lafran comprimé 250 mg quinine base = 204 mg/cp comprimés 500 mg quinine base = 409 mg/cp 10 mg de sels = 8,3 mg de base

Caractéristiques de la quinine (1) Base vacuole digestive du parasite inhibe digestion de l’Hb Actif sur schizontes jeunes peu efficace sur cytoadhérence Biodisponibilité : 76%  Cmax en 1 à 3 h + vite avec dose de charge 1/2 vie d’élimination si forme grave : - sujets apyrétiques : 11,1 ± 4 h - accès simples : 16,0 ± 7 h 3 administrations/j - accès graves : 18,2 ± 9,7 h Distribution  si forme grave  risque de surdosage/jamais IVD 80% métabolisé/éliminé par le foie 1/2 dose dés 2ème perf. si ictère ? Elimination rénale < 20%  1/2 dose à J2

Caractéristiques de la quinine (2) Nécessite action sur au moins 3 cycles  durée de ttt de 7j parasitaires (3 x 48h) Allonge l’espace QT aux doses thérapeutiques  arrêt si > 25% sans troubles du rythme Hyper insulinémiante : hypoglycémie  perfusion G5/G10 (enfants ++, femmes enceintes +++) Toxicité si surdosage  dosage de la quininémie CI : astémizole, allergie, antécédent de FBH  convulsions coma oto/occulotoxicité collapsus tbles conduction tbles rythmes efficace : > 10 mg/L idéal : 12-15 mg/L toxique : > 20 mg/L

Traitement d’un paludisme grave:quinine Modalités d’administration de la quinine avec 1ère dose de charge 3 perfusions par jour d’une durée de 4 h, à 8 h d’intervalle, dans du sérum glucosé à 5% Dose de charge à la 1ère perfusion : 17 mg/kg Puis 8 mg/kg par perfusion, toutes les 8 h, jusqu’à ce que la voie orale soit possible. (± 3 jours) G5 Q 1ère perfusion 4 h 8h 17mg/kg quinine base Q 2ème perfusion 4h G5 8mg/kg quinine base 8h Q 3ème perfusion 4h G5 8mg/kg quinine base

Relais de la quinine IV Contrôle de parasitémie : J3 et J7 Quinine PO : 24 mg/kg en 3 prises/j, durée totale : 7j Amino-alcool 12 h après la fin de perfusion de quinine : - Méfloquine (Lariam® cp 250mg) PO : 24 mg/kg en 1j (3-2-1 cp/8h) - Halofantrine (Halfan®) PO : 24 mg/kg en 1j (2-2-2 cp/6h) sous surveillance ECG Atovaquone + proguanil (Malarone®) PO : 2cp 2 fois/j x 3j Pas de reprise de la chimioprophylaxie Contrôle de parasitémie : J3 et J7

Prophylaxie du paludisme (1) Repose sur la chimioprophylaxie et la prophylaxie d’exposition Aucune prophylaxie n’assure une protection totale La chimioprophylaxie doit faire face à de nombreux problèmes: complexité, cas particuliers (enfants, femme enceintes…), ignorance, compliance, inadaptation, coût… Indispensable en Afrique

Prophylaxie du paludisme (2) Zone 1 (chloroquine) et 2 (chloroquine+proguanil) en réduction Zone 3 concerne la majorité des pays d’endémie où vont les voyageurs provenant de France Atovaquone-proguanil (Malarone®) préféré actuellement en raison tolerance, prise jour départ et 7j après retour, coût+++ Mefloquine (Lariam®) prise 1/semaine séjour et 3 semaines après retour, essai 10j avant départ, contre indication si problèmes neuro-psychiques

Prophylaxie du paludisme (3) Autre possibilité la doxycycline, à réserver aux zones de résistance Asie et contre-indication des précédents Cas particulier, femme enceinte, enfant, long séjour Asie et Amérique: selon le type et le lieu du voyage Dans certains cas intérêt de possession d’un traitement présomptif

Prophylaxie d’exposition Porter de vêtements longs le soir, imprégnés d’insecticide Utiliser dans pièce d’habitation insecticide (bombes, tortillons, diffuseurs électriques) et moustiquaire imprégnée Répulsifs (pas médicaments), efficacité dépend de la concentration, durée de protection 2 à 6 h, précautions chez enfant et femme enceinte