Physiopathologie de l’HTA Plan du cours Définition de l’hypertension artérielle Les conséquences de l’HTA Aigues Chroniques : le remodelage Les causes de l’HTA Que nous apprennent les maladies humaine et les modèles expérimentaux sur la physiopathologie HTA et rénine : le modèle Goldblatt HTA et dysfonction endothéliale HTA et volémie Les formes secondaires chez l’homme

La PA : Une question de débit donc de sel et de résistances Paortique – POD = DC x R PAM ~ DC x R = Vej x f x R Les variations de PA sont de faible amplitude par rapport à celles de DC

DIFFICULTES D’ETUDE Quelle définition ? Caractère polygénique de la régulation de la pression artérielle Existe-t-il un ou plusieurs organes primitivement en cause? Le rein et les vaisseaux sont altérés par l’HTA Interactions permanentes entre les systèmes de régulation

HTA : ses conséquences une tueuse silencieuse Peu ou pas de symptômes cliniques associés De la forme gravissime Éclampsie HTA maligne Hémorragie cérébrale A l’altération chronique des organes cibles Le cœur Le cerveau Le rein Les artères

IL EXISTE UN REMODELAGE Quelle que soit la cause initiale, connue, non connue IL EXISTE UN REMODELAGE VASCULAIRE ARTERIOLE NORMALE REMODELAGE HYPERTROPHIE OCCLUSION L’hypothèse de la réaction au stress de la paroi : probablement Juste mais Incomplète

L’IMPLICATION DES FACTEURS PARACRINES vasodilatateurs vasoconstricteurs NO ANP, BNP, CNP Endothélines Rénine ---------> Ang II vasomotricité hypertrophie hyperplasie matrice extracellulaire TGFb EGF Facteurs de croissance

? ? ? Origine? ET, Ang II NO PN ectoenzymes NEP MMPs ... _ + contraction Récepteurs couplés au protéines G Récepteurs tyrosine kinase EGFR, PDGFR Récepteurs sérine/thréonine kinase ? MAPK ? ? collagène hyperplasie hypertrophie

CAUSES DES HTA = DEFAUT DE REGULATION DE LA PRESSION ARTERIELLE REGULATION A COURT TERME REGULATION LOCALE REGULATION NERVEUSE REGULATION A MOYEN ET LONG TERME SYSTEME RENINE ANGIOTENSINE ALDOSTERONE FACTEUR AURICULAIRE NATRIURETIQUE REGULATION RENALE

Que nous apprennent les maladies humaines sur la physiopathologie de l’Hypertension artérielle ? Phénotype intermédiaire Conséquences sur la Pression Artérielle Insuffisance Cortico-surrénalienne Volémie basse Rénine élevée Basse Tumeurs cortico-SR Aldostérone élevée ou Cortisol élevé Augmentée Tumeurs médullo- SR Cathécolamines élevées Sténose de l’artère rénale Rénine élevée ou normale Insuffisance rénale Volémie élevée Peptides Natriurétiques élevés Ischémie placentaire Vasoconstriction

Que nous apprennent les modèles animaux sur la physiopathologie de l’Hypertension artérielle ? Phénotype intermédiaire Conséquences sur la Pression Artérielle HTA génétique volo-dépendante (Dahl, Sabra, Milan) Volémie élevée Rénine basse Augmentée HTA génétique non volo-dépendante : SHR Rénine « normale » HTA réno-vasculaire Rénine élevée Doca – sel L-NAME Carence en NO rénine élevée

Que nous apprennent les modèles animaux sur la physiopathologie de l’Hypertension artérielle ? TRANSGENESE Phénotype intermédiaire Conséquences sur la Pression Artérielle Invalidation AT1 R rénine élevée mais SRA inactivé Diminuée Surexpression angiotensinogène, rénine, AT1 R SRA suractivé Augmentée Invalidation eNOS Carence en NO Surexpression ET-1 ET-1 élevée Normale Délétion ANP, NPR-A Activité PN basse

HTA = DEFAUT DE REGULATION DE LA PRESSION ARTERIELLE REGULATION A COURT TERME REGULATION LOCALE REGULATION NERVEUSE REGULATION A MOYEN ET LONG TERME SYSTEME RENINE ANGIOTENSINE ALDOSTERONE FACTEUR AURICULAIRE NATRIURETIQUE REGULATION RENALE

Modèle de Goldblatt Sténose unilatérale de l’artère rénale à la phase d’installation Rein ischémique Pression artérielle élevée Bilan sodé équilibré

Modèle de Goldblatt Sténose unilatérale de l’artère rénale à la phase d’installation Rein ischémique Pression artérielle élevée Bilan sodé équilibré Effets des IEC : bénéfiques pour la PA, toxiques pour le rein en aval de la sténose Explication physiopathologique Diminution de la pression de perfusion rénale unilatérale SRA activé et UV Na diminué Vasoconstriction PA élevée Augmentation de la pression de perfusion rénale controlatérale Contenu en rénine controlatéral diminué UV Na augmenté

HTA = DEFAUT DE REGULATION DE LA PRESSION ARTERIELLE REGULATION A COURT TERME REGULATION LOCALE REGULATION NERVEUSE REGULATION A MOYEN ET LONG TERME SYSTEME RENINE ANGIOTENSINE ALDOSTERONE FACTEUR AURICULAIRE NATRIURETIQUE REGULATION RENALE

NO Cisaillement 5HT, Ach, Brad Hist, AII Endotoxines viagra Local, permanente VD débit dépendante Rôle dans érection Inflammation Choc Endotoxinique Antiagrégant (plaquettes) Nitroglycérine Il est essentiel d'ouvrir une parenthèse sur le NO. L'éxistence d'un facteur relaxant libéré par l'endothélium a été suspecté par Furchgott et Zadwaski. Ces auteurs ont montré que l'acétylcholine était vasodilatatrice en présence d'endothélium et vasconstrictrice en son absence. Il mettaient donc en évidence un facteur intermédiaire (EDRF). Plus tard on a identifié ce facteur (le NO). Celui ci est produit à partir de la L Arginine gràce a une enzyme (la NO synthase) qui peut être bloquée par des analogues structuraux (LNAME,...). Le NO libéré de l'endothélium gagne la cellule musculaire lisse ou par la voie du GMP cyclique il permet la baisse du Ca intracellulaire et donc la relaxation. Le célèbre Viagra agit en bloquant la destruction du GMPcycliquepar les Phosphodiésterase et permet une action prolongée de la vasodilatation induite par le NO... Le NO est également impliqué dans un grand nombre de pathologie de la circulation qui sont listées. Le NO pourrait également expliquer comment des médicaments "donneur de NO" (tel que la nitroglycérine) ont une action vasodilatatrice. Le NO a également des actions antiaggrégante plaquettaire. viagra

La carence de NO chez la souris Chatziantoniou, C. et al. J. Clin. Invest. 1998;101:2780-2789 Copyright ©1998 American Society for Clinical Investigation

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IMPLICATION D’UN DEFAUT D’EXCRETION ARGUMENTS EXPERIMENTAUX DU SODIUM DANS L’HTA   ARGUMENTS EXPERIMENTAUX SOUCHES DE RATS SENSIBLES AU SEL RATS DAHL RATS SABRA RATS MILAN : ADDUCINE et Na - K ATPASE TRANSPLANTATION RENALE EXPERIENCE DE DENTON SUR LES CHIMPANZES

LES FORMES RARES DECOUVERTES PAR ENQUETES FAMLIALES ET ETUDES GENETIQUES 4 Formes monogéniques : Le syndrome de Liddle Le syndrome de Gordon - L’hyperaldostéronisme suppressible par la dexaméthasone - L’excès apparent de minéralocorticoïdes ACTH gène hybride CYP 11B1-B2 Volémie HTA Aldostérone LIDDLE Cortisol mutations 11 bHSD2 Rein Cortisone

IMPLICATION D’UN DEFAUT PRIMITIF D’EXCRETION DU SODIUM DANS L’HTA   DONNEES THEORIQUES PA = DC x R = Vej x f x R   HTA essentielle humaine : R élevées et DC normal N’exclut pas une élévation initiale de la volémie 

DC R PA TENSION PARIETALE Rayon Epaisseur + HYPERVOLEMIE UV Na

Chez l’homme, il faut rechercher une cause à l’HTA Même si dans plus de 90% on n’en retrouve pas et on conclut à une HTA primitive Par ordre de priorité Sténose de l’artère rénale Néphropathies Tumeurs corticosurrénaliennes et maladies apparentées Tumeurs médullosurrénalliennes

MECANISMES EN JEU DANS L’HYPERTENSION ARTERIELLE ESSENTIELLE SOUVENT ENQUETE NEGATIVE MECANISMES INCONNUS : INTERVENIR SUR LES COMPORTEMENTS

FIG. 4. Mutations and polymorphisms altering blood pressure levels in humans Meneton, P. et al. Physiol. Rev. 85: 679-715 2005; doi:10.1152/physrev.00056.2003 Copyright ©2005 American Physiological Society