L’épidémie de VHC, 22 ans après la découverte du virus Sylvie Deuffic-Burban ATIP/AVENIR Inserm “Modélisation, aide à la décision et coût-efficacité en maladies infectieuses” (U995, Lille)

Equipe ATIP/AVENIR Responsable : Yazdan Yazdanpanah Pôle Bichat (U738) Yazdan Yazdanpanah, PU-PH Maladies infectieuses Dieynaba N’Diaye, Doctorante 1ère année (Paris 6) Michaël Schwarzinger, Médecin économiste Pôle Lille (U995) Sylvie Deuffic-Burban, CR1 Inserm Dorothée Obach, Doctorante 1ère année (Paris 7) Abbas Mourad, Doctorant 2ème année (Lille 2) Karen Champenois, Doctorante 4ème année (Lille 2) Anthony Cousien, Statisticien

Saint Malo, 20/10/2011 Contexte français Prévalence du VHC (2004) = 0,84% = 370 000 personnes infectées (Meffre C et al, J Med Virol 2010) 230 000 personnes porteuses du virus (infections chroniques) A risque de développer des complications comme la cirrhose décompensée, le carcinome hépatocellulaire, nécessité de transplantation, décès Dépistage du VHC = 57% en 2004 Traitement du VHC = 16/100 cas prévalents fin 2005 (Lettmeier et al, J Hepatol 2008) Génotype 1 = 60%, Génotype 2/3 = 27% (Payan et al, J Viral Hepatitis 2005)

Progrès thérapeutiques : Taux de réponse soutenue Saint Malo, 20/10/2011 Progrès thérapeutiques : Taux de réponse soutenue

Contexte européen = hétéronégéité Saint Malo, 20/10/2011 Contexte européen = hétéronégéité Prévalence du VHC : de 0,2% (Rep. Tchèque) et à 4% (Italie) Dynamique et modalité des infections Vague épidémique intense durant les années 50- 60 en Italie due à des contaminations iatrogènes Distribution des génotypes GB : Génotype 1 = 44%, Génotype 2/3 = 53% Espagne : Génotype 1 = 65%, Génotype 2/3 = 23% Dépistage et prise en charge du VHC

Taux de traitement en Europe fin 2005 (Lettmeier, J Hepatol 2008) Saint Malo, 20/10/2011 Taux de traitement en Europe fin 2005 (Lettmeier, J Hepatol 2008)

Saint Malo, 20/10/2011 Impact of national treatment practices on future HCV burden in six European countries: a model-based analysis Sylvie Deuffic-Burban1,2, Pierre Deltenre3,4, Maria Buti5, Tommaso Stroffolini6, Julie Parkes7, Nikolai Mühlberger8, Uwe Siebert8,9,10, Christophe Moreno11, Angelos Hatzakis12, William Rosenberg13, Stefan Zeuzem14, Philippe Mathurin3,15 1ATIP-AVENIR Inserm U995, Université Lille Nord de France, Lille, France, 2EA 2694, Université Lille Nord de France, Lille, France, 3Service des Maladies de l’Appareil Digestif et de la Nutrition, Pôle Médico Chirurgical, Hôpital Huriez, CHRU Lille, Lille, France, 4Service d'Hépato-Gastroentérologie, Hôpital de Jolimont, Haine-Saint-Paul, Belgium, 5Dept. of Internal Medicine - Hepatology, Liver Unit, Hospital General Universitario Valle Hebron and Ciber-ehd del ,Instituto Carlos III, Barcelona, Spain, 6Dipartimento Malattie Infettive e Tropicali, Policlinico Umberto 1, Roma, Italy, 7Primary Care and Population Sciences, Faculty of Medicine, University of Southampton, Southampton, UK, 8UMIT, University for Health Sciences, Medical Informatics and Technology, Hall i.T., Austria, 9Dept. of Health Policy and Management, Harvard School of Public Health, Boston, MA, USA, 10Oncotyrol Center for Personalized Cancer Medicine, Innsbruck, Austria, 11Department of Gastroenterology and Hepatopancreatology, Hôpital Erasme, ULB, Brussels, Belgium, 12Department of Hygiene, Epidemiology and Medical Statistics, Athens University Medical School, Athens, Greece, 13Centre for Hepatology, University College London, London, UK, 14Goethe University Hospital, Frankfurt, Germany, 15Inserm U995, Université Lille Nord de France, Lille, France

Objectifs Estimer l’impact sur la morbidité et la mortalité Saint Malo, 20/10/2011 Objectifs Estimer l’impact sur la morbidité et la mortalité Des traitements actuels Des nouveaux traitements avec IP (Telaprevir et Boceprevir) Tester l’impact d’un scénario d’augmentation du dépistage et de la prise en charge thérapeutique Etude de 6 pays : Allemagne, Belgique, Espagne, France, Grande-Bretagne et Italie A partir d’un modèle spécifique à chaque pays

Saint Malo, 20/10/2011 Méthodologie Modèle de type Markov pour simuler la progression de la maladie Méthode de rétro-calcul pour reconstruire l’incidence passée des infections VHC à partir des décès observés par CHC liés au VHC (spécifiques à chaque pays)

Modèle d’histoire naturelle Saint Malo, 20/10/2011 Modèle d’histoire naturelle Décès CHC Guérison CHC Infection F0 F1 F2 F3 F4 Décès cirrhose décom-pensée Cirrhose décom-pensée

Modèle d’histoire naturelle* Saint Malo, 20/10/2011 Modèle d’histoire naturelle* 70-79% la 1ère année, 23-32% les suivantes Décès CHC Guérison Estimé par âge, sexe et alcool CHC 25% 75% 1,7% (F) et 3,6% (H) à 57 ans (RR=1,05/année d’âge) Infection† F0 F1 F2 F3 F4 5% pour alcool- 21% pour alcool+ Décès cirrhose décom-pensée Mortalité compétitive Cirrhose décom-pensée *Pagliaro et al, Italian J Gastroenterol Hepatol 1999; Poynard et al, J Hepatol 2001; Corrao et al, Hepatology 1998; Serfaty et al, Hepatology 1998; Degos et al, Gut 2000; D’Amico et al, J Hepatol 2006; El-Serag et al, Hepatology 2001 39% durant la 1ère année 11% les suivantes

Modèle d’histoire naturelle* Saint Malo, 20/10/2011 Modèle d’histoire naturelle* 70-79% la 1ère année, 23-32% les suivantes Décès CHC Guérison Estimé par âge, sexe et alcool CHC 25% 75% 1,7% (F) et 3,6% (H) à 57 ans (RR=1,05/année d’âge) Infection† F0 F1 F2 F3 F4 5% pour alcool- 21% pour alcool+ Décès cirrhose décom-pensée Mortalité compétitive Cirrhose décom-pensée *Pagliaro et al, Italian J Gastroenterol Hepatol 1999; Poynard et al, J Hepatol 2001; Corrao et al, Hepatology 1998; Serfaty et al, Hepatology 1998; Degos et al, Gut 2000; D’Amico et al, J Hepatol 2006; El-Serag et al, Hepatology 2001 †Poynard et al, Lancet 1997; Roudot-Thoraval et al, Hepatology 1997; Martinot-Peignoux et al, J Viral Hepatitis 1999; Gerard et al, J Med Virol 2005; De Maeght et al, Acta Gastroenterol Belg 2008; Delwaide et al, Eur J Gastroenterol Hepatol 2005; Serra et al, J Viral Hepatitis 2003 ; Mohsen et al, Gut 2001; Mariano et al, Scand J Infect Dis 2009 39% durant la 1ère année 11% les suivantes

Effet des traitements sur l’histoire naturelle Saint Malo, 20/10/2011 Effet des traitements sur l’histoire naturelle A partir de 3 paramètres Proportion de patients dépistés (Meffre et al, J Med Virol 2010) Proportion de patients traités parmi les dépistés Estimée indirectement à partir des données de ventes d’interféron pégylé 2002-2005 (données GERS pour la France, IMS ailleurs) Taux de réponse soutenue au traitement Défini en fonction des différentes ères thérapeutiques, y compris les derniers résultats de phase 3 pour la trithérapie avec IP (Telaprevir et Boceprevir) pour le génotype 1

Données épidémiologiques Saint Malo, 20/10/2011 Données épidémiologiques Allemagne Belgique Espagne France GB Italie Prévalence* 0,6% 0,87% 1,9% 0,84% 0,7% 4% Nb infectés 460 000 73 000 690 000 360 000 340 000 2 000 000 Génotype† %G1 56% 61% 82% 44% 62% %G2-3 32% 26% 14% 53% 37% %G4-5-6 12% 13% 3% 1% Dépistage‡ 48% 50% 35% 64% 34% 46% Traitement Nb (fin 2005) 47 302 3 571 36 404 54 270 11 242 63 359 *Thierfelder et al. Eur J Epidemiol 2001; Palitzsch et al, Eur J Gastroenterol Hepatol 1999; Beutels et al. Eur J Epidemiol 1997; Dominguez et al. J Med Virol 2001; Meffre et al. J Med Virol 2010; Gungabissoon et al, Epidemiol Infect 2007; HPA 2008; Mariano et al, Scand J Infect Dis 2009; Ansaldi et al, J Med Virol 2005; †Huppe et al, Z Gastroenterol 2008; Gerard et al, J Med Virol 2005; Serra et al, J Viral Hepatitis 2003 ; Echevarria et al, Enferm Infecc Microbiol Clin 2006; Martinot-Peignoux et al, J Viral Hepatitis 1999; Payan et al, J Viral Hepatitis 2005; Mohsen et al, Gut 2001; Hutchinson et al, Scott Med J 2006; Matera et al, Diagn Microbiol Infect Dis 2002 ‡Zehnter et al. Hepatology 2005; Carsauw et al, Acta Gastro-Enterol Belg 2003; Varela et al, Med Clin (Barc) 2010; Meffre et al. J Med Virol 2010; Goldberg et al, Euro Surveill 2008; Mariano et al. Dig Liver Dis 2009

Saint Malo, 20/10/2011 Procédure Simulation de la progression de toutes les cohortes depuis la date d’infection VHC Calibration du modèle sur la prévalence du VHC et les nombres de patients traités Ajustement du modèle sur la mortalité par CHC Itération des étapes 1 à 3 jusqu’à convergence Prédictions de la mortalité VHC (décompensation et CHC) Impact des traitements Réduction relative de la mortalité VHC attendue avec traitement versus sans traitement sur une période donnée

Impact des traitements sur la mortalité 2002-2011 Saint Malo, 20/10/2011 Impact des traitements sur la mortalité 2002-2011

Impact des traitements sur la mortalité 2012-2021 : génotype 1 Saint Malo, 20/10/2011 Impact des traitements sur la mortalité 2012-2021 : génotype 1

Impact des traitements sur la mortalité 2012-2021 : génotype 1 Saint Malo, 20/10/2011 Impact des traitements sur la mortalité 2012-2021 : génotype 1

Impact des traitements sur la mortalité 2012-2021 : génotype 1 Saint Malo, 20/10/2011 Impact des traitements sur la mortalité 2012-2021 : génotype 1

Conclusion Les traitements actuels ont réduit l’incidence 2002-2011 Saint Malo, 20/10/2011 Conclusion Les traitements actuels ont réduit l’incidence 2002-2011 De la mortalité liée au VHC de 3% en moyenne Avec des différences marquées entre les pays Les nouveaux traitements vont permettre une réduction additionnelle de la mortalité liée au VHC dans les 10 prochaines années Surtout s’ils sont accompagnés d’une augmentation du dépistage et de la prise en charge

Contexte thérapeutique en 2011 Saint Malo, 20/10/2011 Contexte thérapeutique en 2011 Les patients infectés par un génotype 1 sont moins souvent traités que les patients infectés par un génotype 2 ou 3 La trithérapie va permettre aux génotypes 1 une réponse soutenue au traitement identique à celle des génotypes 2 et 3 traités par bithérapie L’arrivée des trithérapies devrait s’accompagner d’une augmentation du nombre de patients à traiter

Saint Malo, 20/10/2011 1ATIP-AVENIR Inserm U995, Université Lille Nord de France, Lille, France 2EA2694, Université Lille Nord de France, Lille, France 3Service des Maladies de l’Appareil Digestif et de la Nutrition, Hôpital Huriez, CHRU Lille, Lille, France 4Inserm U995, Université Lille Nord de France, Lille, France 5Groupe Hospitalier Cochin Hôtel Dieu, Unité d’Hépatologie, Université Paris Descartes et Inserm U-1016, Paris, France 6Institut de Veille Sanitaire, Département des maladies infectieuses, Saint-Maurice, France 7Service Santé Publique, Hôpital Henri Mondor, Créteil, France 8Inserm U955, Physiopathologie et Thérapeutique des Hépatites virales chroniques, Hôpital Henri-Mondor, Créteil, France 9Service Universitaire des Maladies Infectieuses et du Voyageur, Centre Hospitalier de Tourcoing, Tourcoing, France

Méthodologie Modèle de type Markov de progression du VHC Saint Malo, 20/10/2011 Méthodologie Modèle de type Markov de progression du VHC Simuler la progression des cohortes d’infections jusqu’en 2011 Projeter le nombre de patients de génotype 1 (G1) vivants fin 2011 Déterminer le nombre de patients G1 à traiter soit par bithérapie PEG-IFN/RBV, soit par trithérapie PEG-IFN/RBV+IP Arbre décisionnel Calculer la durée et les coûts associés au traitement de ces patients

Saint Malo, 20/10/2011 Méthodologie Données de ventes d’interféron pégylé de 2002 à 2009 pour calculer les nombres de patients traités par an Ajout des nombres de patients inclus dans les essais thérapeutiques menés dans 12 principaux centres hospitaliers en France Calibration du modèle sur les nombre annuels de patients traités de façon à estimer les proportions annuelles de patients traités parmi les patients dépistés

Procédure Nombre de patients G1 à traiter en 2012 selon 3 scénarios Saint Malo, 20/10/2011 Procédure Nombre de patients G1 à traiter en 2012 selon 3 scénarios Taux de dépistage inchangé, proportion de patients G1 F0-F1 traités inchangée, proportion de G1 F2-F4 traités identique à celle des G2/3 F2-F4 Scénario 1 mais proportion de G1 F0-F1 traités identique à celle des G2/3 F0-F1 Scénario 2 mais augmentation du taux de dépistage de 5%

Saint Malo, 20/10/2011 Procédure (2) Traitement (bithérapie ou trithérapie), durée et règles d’arrêt fixés d’après rapport de l’AFEF Dépend de l’historique de traitement (patient naïf ou pré-traité), du stade de fibrose (F0-F2 versus F3-F4), du polymorphisme génétique de l’IL28B (CC versus non CC) et de la réponse rapide au traitement Coût des IP supposé identiques à celui fixé par l’ATU Coût global du traitement estimé en supposant une part de marché identique entre les deux IP

Distribution des patients G1 fin 2011 Saint Malo, 20/10/2011 Distribution des patients G1 fin 2011 Si taux de dépistage inchangé, 47 400 patients G1 dépistés 26 500 naïfs (56%) et 20 900 pré-traités (44%) Si taux de dépistage augmente de 5%, 50 700 patients G1 dépistés 29 600 naïfs (58%) et 21 100 pré-traités (42%)

Traitement estimé en 2012 vs. 2010 Saint Malo, 20/10/2011 Traitement estimé en 2012 vs. 2010

Traitement et coûts associés Saint Malo, 20/10/2011 A partir des durées de traitement estimées pour chaque IP (Boceprevir et Telaprevir) et des proportions de patients correspondates 497 à 638 millions d’Euros

Saint Malo, 20/10/2011 Conclusion L’arrivée des nouveaux traitements devrait entrainer une augmentation substantielle du nombre de patients à traiter en 2012 3 à 4 fois plus qu’en 2010 Préparer l’arrivée de ces nouveaux traitements (budgets, ressources)