suivi thérapeutique pharmacologique Dr KHELIFI

La surveillance thérapeutique peut être basée sur : Notions générales La surveillance thérapeutique peut être basée sur : les effets pharmacologiques du médicament : • effets cliniques (efficacité) (ex.: nombre de crises épileptiques par mois/an) • effets biologiques ou métaboliques (ex.: glycémie après administration d'un antidiabétique) • effets toxiques (surdosage): marqueurs hépatiques, rénaux, hématologiques) la concentration plasmatique du médicament et/ou de ses métabolites

Définition du STP STP = suivi thérapeutique pharmacologique = TDM = therapeutic drug monitoring -Détermination des concentrations d’un médicament dans les prélèvements biologiques afin de vérifier si elles se situent dans un intervalle thérapeutique pré-établi pour adapter individuellement la posologie : Etablissement de la posologie optimale (Etre efficace sans être toxique)

objectifs du STP Les 2 buts principaux sont : • Diminuer le taux d’échecs thérapeutiques liés à: –une mauvaise observance –une dose insuffisante • Réduire la fréquence des effets indésirables et/ou toxiques des médicaments liés à une dose excessive ……

Population concernée Pour un patient donné, la mesure des concentrations sanguines ou plasmatiques est réalisé : Tous, pour quelques médicaments (immunosuppresseurs, vancomycine …) Durée de traitement (aminoside), Non observant ou non-réponse au traitement, Présence des risques ou signes de surdosage, Populations particulières (insuffisants rénaux, hépatiques, sujet âgé…), Interactions médicamenteuses.

Justification du STP la fourchette thérapeutique est étroite ;

la variabilité pharmacocinétique interindividuelle et intraindividuelle est importante ;

Variabilité interindividuelle des C0 pour une même dose de Tacrolimus la variabilité pharmacocinétique interindividuelle et intraindividuelle est importante ; Variabilité interindividuelle des C0 pour une même dose de Tacrolimus Variabilité intraindividuelle des C0 pour une même dose de Tacrolimus

Justification du STP il existe une corrélation entre la concentration plasmatique et les effets pharmacodynamiques et la Relation concentration - effet meilleure que la relation dose-effet

Justification du STP Interactions médicamenteuses

il n’y a pas d’autres marqueurs permettant d’évaluer l’effet (ex tension artérielle pour les antihypertenseurs, glycémie pour les antidiabétiques…) ; il existe une méthode de dosage validée de la forme pharmacologiquement active.

Paramètres de mesure Taux résiduel: Concentration minimale (C0) mesurée avant l’administration suivante. Pic sérique: Concentration maximale atteinte dans l’organisme, à l’état d’équilibre (fin de perf., ½ h après i.v., ou T après prise par voie orale). Taux sanguin: Concentration en médicament mesurée lors d’une administration en perfusion continue à n’importe quel moment.

Médicaments Principes actifs Indices d’exposition Immunosuppresseurs ciclosporine, tacrolimus, acide mycophenolique Concentration résiduelle (Cmin) et/ou ASC Antibiotiques vancomycine, amikacine, gentamicine (Cmin) ou Concentration circulante (perfusion continue) Concentration résiduelle (Cmin) et/ou maximale (Cmax) Médicaments à visée cardiaque digoxine (Cmin) Antiépileptiques acide valproïque, carbamazépine,  phénobarbital,  (Cmin) Anticancéreux méthotrexate, 5-FU, carboplatine (Cmin) et/ou ASC Tableau 1 : Médicaments dont le suivi thérapeutique pharmacologique (STP) est proposé par les Sociétés Savantes internationales de Pharmacologie.

Processus du STP

Processus du STP Attention : administration IV ou perfusion Etape pré-analytique Type d’échantillon Sérum, plasma Sang total Attention : administration IV ou perfusion – Prélever côté opposé à l’administration – Sinon conc. >>>> aux normes !!

Processus du STP Etape pré-analytique -Prescripteur Informations devant s’accompagner le prélèvement -Médicament: Date de début /modification du trt -Dernière prise -Malade -Traitement associé -Date et heure du prélèvement -Paramètre mesuré

Processus du STP Etape analytique Préparation des échantillons Détermination de différentes concentrations sanguines. - Dosages immunochimiques - Dosages chromatographiques Plus sensible et spécifique

Etape post-analytique Processus du STP Etape post-analytique Interprétation des résultats. En fonction: - Des fourchettes thérapeutiques: Variées selon les médicaments monitorés, pathologie et le delai (ex délai post greffe). En fonction du contexte clinique: Selon l’état de la fonction rénale, hépatique… La réponse clinique: Certains patients peuvent répondent à des concentrations plus faibles. Certains patients pouvant faire des effets indésirables pour des concentrations dans la zone thérapeutique. Adapter individuellement la posologie Gérer les interactions médicamenteuses (IAM). Envoi du compte rendu des résultats.

Exemple de médicament

STP des Aminosides Antibiotique « concentration dépendant »: Gentamicine (Cmin et Cmax) Objectif: -Cmax :élevée - Cmin :faible NB: Un dosage de la concentration résiduelle est nécessaire uniquement si la durée de traitement est > 5 jours (dosage à effectuer après 48 heures de traitement) ou en cas d’insuffisance rénale.

Adaptation posologique -Cas d’IR: -Espacement des perfusions permet de répondre à ces objectifs -Administration d’une dose uniquotidienne Pic (Cmax) en mg/l Résiduelle (Cmin) en mg/l Gentamicine, nétilmicine, tobramycine 30 à 40 < 0,5

STP de la Digoxine Médicament cardiotonique Indication : Insuffisance cardiaque Élimination rénal Signe de surdosage: -Troubles cardiaques avec perturbation de l'ECG potentiellement graves, voire mortels  - Troubles digestifs : vomissements, diarrhées clairance Dose 100 ml/min Dose d’entretien standard (0,25 mg 1× /j) 50-100 ml/min 50 -75% de la dose d’entretient standard 20-50 ml/min 30 -50% de la dose d’entretient standard Inférieure à 20 ml/min 20-30 % de la dose standard

STP des immunosuppresseurs Risque de rejet de la greffe en cas de sous-dosage Effets indésirables importants en cas de surdosage)= néphrotoxicité, neurotoxicité, toxicité hématologique, etc

STP des immunosuppresseurs La zone thérapeutique : varie en fonction : - Type de greffe (rénale et pulmonaire concentration cible différente), - Age du receveur, - Période post-greffe (délai entre le contrôle de la concentration sanguine du médicament et la date de greffe) - Autres médicaments immunosuppresseurs associés.

Paramètres du STP de la Ciclosporine Exemple de médicament Immunosuppresseur (ciclosporine) Concentrations C 2 AUC C0 temps   Paramètres du STP de la Ciclosporine 2 h 12 h

Exemple de médicament Immunosuppresseur (ciclosporine) -AUC: nombre de prélèvements important sur 12h

Posologie habituelle du médicament Examen clinique Apparition de signes de surdosage Bon contrôle Inefficacité Mesure de la concentration plasmatique Demandée Inutile Demandée élevée normale élevée normale Réduire la dose Rechercher une autre origine aux signes de surdosage Continuer le même traitement à la même posologie Changer de médicaments ou faire une association Augmenter la dose

adaptation de posologie Modifier la dose Modifier l’intervalle de prise Modifier la dose et l’intervalle

adaptation de posologie NEPHROTOXICITÉ 37 ans 13/08/2010 24/09/2010 18/09/2010 20/10/2010 Evolution des concentrations de ciclosporine du patient