Maladie de Rendu-Osler et Neuroradiologie Serge BRACARD 2008 Service de Neuroradiologie diagnostique et thérapeutique INSERM ERI 13 CHU Nancy

Maladie de Rendu-Osler ou Hemorrhagic Hereditary Telangectasia Dysplasie vasculaire familiale Autosomique dominante Forte pénétrance – expression variable 1/5000 à 1/10000 en France La maladie de Rendu Osler Weber ou hereditary hemorrhagic telengectasia (HHT) est une dysplasie vasculaire familiale héréditaire autosomique dominante à forte pénétrance et expression variable. Cette maladie est largement répandue dans les différents groupes ethniques avec une fréquence variant de 1 pour 2000 à 1 pour 40 000 selon la répartition géographique. En France, la fréquence est estimée entre 1 pour 5000 et 1 pour 10 000.

Clinique Telangiectasies cutanées et muqueuses Malformation artério-veineuses viscérales en nombre et en taille avec l’age Epistaxis Hémoptysies, hémorragies digestives, cérébrales… Elle se caractérise par des télangectasies cutanées ou muqueuses et des malformations artérioveineuses viscérales qui augmentent en nombre et en taille avec l’âge. Les patients atteints présentent des hémorragies de fréquence croissante avec l’âge en particulier nasales, gasto-intestinales et cérébrales. Les malformations artérioveineuses pulmonaires sont à l’origine d’hémoptysies et surtout d’embolies paradoxales responsables d’accidents vasculaires ou d’abcès cérébraux.

Les malformations artérioveineuses pulmonaires sont à l’origine d’hémoptysies et surtout d’embolies paradoxales responsables d’accidents vasculaires ou d’abcès cérébraux

Manifestations neurologiques 8 à 10 % des malades AVC ischémiques Abcès Malformations vasculaires Hémorragies Épilepsie Céphalées … Migraines (+fréquentes?) Les manifestations neurologiques sont notées chez 8 à 10% des patients

Expression variable Au moins 2 formes HHT1 Chr 9q33-34 Endogline HHT2 Chr 12q13 ALK1 (activin receptor like kinase) 3 ème forme non1 non2 L’expression de la maladie est très variable d’une famille à l’autre et d’un membre à l’autre d’une même famille. L’analyse génétique a permis de séparer au moins deux formes : HHT1 où l’anomalie siège sur le chromosome 9q33-34 avec pour gêne muté l’endogline et HHT2 où l’anomalie siège sur le chromosome 12 (12q13) avec comme gêne muté l’activine receptor like kinase 1 (ALK1). Endogline et ALK1 sont tous deux des récepteurs membranaires du système du TGF ß (transforming growth factor ß) qui participe au contrôle de l’angiogénèse et de la vasculogénèse en intervenant dans la migration, la prolifération et l’adhésion des cellules endothéliales et dans l’organisation de la matrice extra-cellulaire

Action à la phase de croissance de l’angiogénèse 1 - dilatation d’une veinule post capillaire alimentée par des artérioles dilatées au travers de capillaires 2 - croissance 3 - > 2mm disparition des capillaires fistule artério-veineuse Divers arguments (croissance des lésions avec l’âge, réduction du risque coronarien chez les patients atteints de Rendu Osler, absence de risque supérieur de tumeur maligne…) plaident pour une action limitée à la phase de croissance vasculaire de l’angiogénèse et non pas à la phase de vasculogénèse. L’anomalie initiale dans le Rendu Osler est la dilatation focale d’une veinule post-capillaire. Elle est alimentée initialement au travers des capillaires par des artérioles dilatées puis, lorsqu’elle dépasse 2mm de diamètre, les capillaires disparaissent pour donner des communications artérioveineuses directes

Expression variable Nombreuses mutations 50% de l’endogline endothéliale = haplo-insuffisance Autres facteurs endothéliaux et tissulaires intervenant sur la formation des lésions variabilité des lésions Les études humaines et animales ont montré que les taux d’endogline au niveau des cellules endothéliales sont réduits d’environ 50% chez les patients atteints de Rendu Osler ce qui plaide en faveur d’un mécanisme d’haplo-insuffisance mais d’autres mécanismes encore mal connus sont nécessaires pour déclencher la formation des lésions vasculaires. Des facteurs au niveau des cellules endothéliales et des tissus avoisinants expliqueraient ainsi la variété des lésions et en particulier le fait que certaines malformations artérioveineuses deviennent très volumineuses dans certains organes (foie, poumon, cerveau) alors qu’elles sont rares et de petite taille dans d’autres.

Diagnostic de la maladie Biologie moléculaire Baisse du taux d’endogline Nombreuses mutations différentes Clinique: critères de Curacao En dépit de l’identification des gênes en cause et des espoirs nés de la biologie moléculaire , seule la clinique permet de faire le diagnostic de la maladie en routine. Des critères diagnostiques ont été proposés à Curacao par le comité scientifique de la HHT Foundation

Table I. The Curaçao Criteria* The HHT diagnosis is   Definite if 3 criteria are present, Possible or suspected if 2 criteria are present, and Unlikely if fewer than 2 criteria are present Criteria 1. Epistaxis spontaneous, recurrent nose bleeds 2. Telangiectases multiple, at characteristic sites:    ·  lips    ·  oral cavity    ·  fingers    ·  nose 3. Visceral lesions such as    ·  Gastrointestinal telangiectasia (with or without bleeding)    ·  Pulmonary AVM    ·  Hepatic AVM    ·  Cerebral AVMs    ·  Spinal AVM 4. Family history a first degree relative with HHT according to these criteria *Shovlin C, American Journal of Medical Genetics 2000, 91, 66-67

Neuroradiologie Diagnostic Thérapeutique Des complications Epistaxis AVC Abcès Hémorragies cérébrales, épilepsie… Compressions médullaires ou radiculaires … Thérapeutique Epistaxis Malformations vasculaires Il n’y a actuellement pas de traitement de la maladie de Rendu Osler elle-même et les thérapeutiques se limitent au traitement et à la prévention des complications

Epistaxis Pratiquement constants: Handicap social et professionnel 50% à 20ans, > 90% à 45 ans Handicap social et professionnel Anémie chronique Déglobulisation aigüe Les épistaxis sont la manifestation habituelle, chronique, récidivante malgré la thérapeutique, de la maladie de Rendu Osler. Les épistaxis constituent au minimum une gêne permanente dans les activités sociales, professionnelles et tous les actes de la vie. Ils peuvent aboutir à un véritable handicap social mais aussi physique par l’anémie chronique et pour certains constituer un risque encore plus sévère par une anémie aiguë. Ces hémorragies fréquemment révélatrices de la maladie sont dues à la rupture de télangectasies nasales. Elles peuvent se produire à tout âge mais augmentent au cours de la vie et sont influencées par les épisodes hormonaux (puberté, grossesse, ménopause…). A l’âge de 20 ans plus de la moitié des patients ont saigné du nez et plus de 90% à 45 ans.

Epistaxis- Thérapeutiques Embolisation de particules Distales+++ Anastomoses +++ Indication: hémorragie aigüe (chronique?) Injections locales d’Ethibloc Les traitements proposés sont multiples allant des petits moyens locaux jusqu’à la chirurgie ou la curiethérapie. Deux techniques sont utilisées en neuroradiologie, l’embolisation intra-artérielle et les injections sclérosantes intra-muqueuses. L’embolisation artérielle est une technique ancienne bien connue. Elle consiste à injecter dans les branches à destination nasale des particules (polyvinyl, alcool, embosphères…) en flux libre. Les particules doivent être de petite taille ≤ 200µ et injectées en faible quantité pour éviter une thrombose rétrograde trop importante. Cette embolisation doit être la plus distale possible sous peine d’être inefficace et plus encore d’entraîner le développement des circuits de revascularisation impossibles à utiliser pour une nouvelle session si celle-ci est nécessaire. La maladie de Rendu Osler est une affection chronique et les traitements doivent être guidés par la nécessité de préserver l’avenir. Elle impose donc l’utilisation de microcathéters susceptibles de gagner l’artère spléno-palatine, les branches nasales de l’artère faciale… Si nécessaire, les apports carotidiens internes par l’artère de la cloison issue de l’artère ophtalmique sont exclus chirurgicalement par clippage des artères éthmoïdales. Le contrôle scopique et le respect de toutes les règles de sécurité de l’embolisation de la carotide externe doivent être respectés encore plus scrupuleusement, les patients atteints de la maladie de Rendu Osler ayant souvent développés des circuits anastomotiques multiples et potentiellement dangereux. L’efficacité est fonction de la qualité de l’embolisation et surtout manifeste en cas d’hémorragie aiguë, l’arrêt du saignement étant habituellement obtenu. En revanche, l’embolisation est discutée sur les saignements chroniques, répétés. Des rémissions prolongées peuvent être obtenues, parfois au prix d’embolisations répétées permettant ainsi de surmonter une période particulièrement délicate mais cette efficacité est le plus souvent limitée dans le temps. Dans ces cas il a été proposé des traitements locaux par injection des télangiectasies par du cyanoacrylate, de l’éthibloc (2). L’injection intra-muqueuse d’Ethibloc sous chaque télangiectasie se fait sous anesthésie locale avec de bons résultats ce qui en fait la technique la plus intéressante actuellement mais le développement de nouvelles télangiectasies impose des traitements répétés.

Stratégie thérapeutique des épistaxis dans la maladie de Rendu-Osler Epistaxis en urgence Petits moyens (tamponnement, obstruction nasale temporaire) Pas de cautérisation Embolisation si échec Epistaxis chroniques Indices de gravité et de retentissement psycho-social Injections d’Ethibloc, colle de fibriline, produits sclérosants Laser Embolisation Autres techniques secondaires: dermoplasties, plésiocurithérapie, tissucol, endonasectomie de Saunders, fermeture des fosses nasales

Complications neurologiques des FAV pulmonaires 20 à 30 % des Rendu-Osler HHT1 +++ AVC: 20 à 30% des FAVP Polyglobulie Embolie gazeuse Embolie paradoxale Abcès (5 à 9%): Embolie paradoxale Les manifestations neurologiques se rencontreraient plutôt dans la forme HHT1. Ainsi WESTERMANN a rapporté à la conférence du Bonaire à propos de 571 patients une prévalence des MAV cérébrales de 10% pour la forme HHT1 pour 1,4% dans la forme HHT2 et l’association MAV cérébrale et fistule pulmonaire dans 6,4% des patients HHT1 et 0% des HHT2. Les accidents vasculaires cérébraux ischémiques sont en relation directe avec une fistule artérioveineuse pulmonaire. 20 à 30% des patients atteints de Rendu Osler présentent une fistule artérioveineuse pulmonaire , là encore beaucoup plus fréquente dans la forme HHT1. Un quart à un tiers de ces fistules ont des conséquences cérébrales (22,6% dans la série de Maher (16) portant sur 321 patients). Les mécanismes incriminés sont de trois types  : - la polyglobulie secondaire à l’hypoxémie due au shunt artérioveineux avec hyperviscosité sanguine. - l’embolie gazeuse associée à une hémoptysie par communication entre les voies aériennes et la circulation pulmonaire - une embolisation paradoxale au travers de la fistule artérioveineuse pulmonaire. Le mécanisme d’embolie paradoxale est retenu de même pour être à l’origine des abcès cérébraux. 5 à 9% des patients atteints de Rendu Osler présentent au moins un abcès cérébral. Ces abcès sont en rapport avec des germes habituellement banals et ont une expression clinique et en imagerie tout à fait semblable à celle des autres abcès quelle qu’en soit l’origine. Ils compliquent l’évolution de la maladie mais peuvent être révélateurs.

Lésions vasculaires cérébrales Tous types: télangiectasies, cavernomes, fistules AV (enfant+++), malformations artério-veineuses… Fréquence Diversement appréciée Maher: 321 patients symptomatiques , 12 MAV (3.7%) Fulbright: 184 patients, malformations vasculaires (22.8%), MAV (4.9%) en IRM Willemse: 196 patients, MAV (12.2%) en angiographie Au total: - lésions vasculaires cérébrales: environ 20% - Malformations Artèrio-Veineuses: environ 10% La fréquence est variable selon les études ; en fait, selon le soin mis à les rechercher et les moyens d’imagerie utilisés. MAHER retrouve 3,7% de malformations artérioveineuses cérébrales (soit 12 patients sur 321) mais la recherche a été réalisée seulement chez les patients symptomatiques. FULBRIGHT rapporte 22,8% de malformations vasculaires dont 4,9% de malformations artérioveineuses chez 184 patients présentant une maladie de Rendu Osler explorés en IRM. WILLEMSE rapporte lui 12,2% de malformations artérioveineuses chez 196 patients explorés par une angiographie cérébrale sélective. Ces chiffres mériteraient d’être confirmés mais selon ces études des lésions vasculaires cérébrales seraient retrouvées chez plus de 20% des malades atteints de Rendu Osler et un peu plus de la moitié seraient des malformations artérioveineuses. Cette occurrence peut constituer un argument pour un dépistage systématique. A l’inverse, la maladie de Rendu Osler est une cause rare de malformation artérioveineuse. Ainsi MATSUBARA de l’équipe de Toronto ne retrouve que 14 patients présentant une maladie de Rendu Osler avec un total de 28 malformations artérioveineuses cérébrales sur une série de 638 MAVs. LASJAUNIAS dans sa série de 1566 malformations artérioveineuses cérébrales (946 adultes et 620 enfants( 15)) ne retrouve que 39 cas de maladie de Rendu Osler soit 2,2% (1,2% chez l’adulte et 7,6% chez l’enfant). Dans sa série de 194 malformations artérioveineuses spinales, 5 concernaient des patients porteurs de maladie de Rendu Osler soit 2,6% et toutes chez l’enfant de moins de 15 ans (15).

Les malformations vasculaires rencontrées dans la maladie de Rendu Osler sont de tous types : anévrismes, cavernomes, fistules durales et surtout malformations artérioveineuses qui peuvent être séparées en micro-malformations artérioveineuses dont le nidus est inférieur à 1cm, malformations artérioveineuses classiques et fistules piales.

Rendu-Osler Formes cérébrales

Malformations Artério-Veineuses HHT1: 10% des patients, HHT2: 1.4% (Westermann) Corticales: 66 à 100% Multiples: environ 50% (0.7 à 3 % des MAV sporadiques) Micro-MAV: 30 à 40% (7% des MAV sporadiques) Les malformations artérioveineuses de la maladie de Rendu Osler sont-elles différentes des malformations artérioveineuses sporadiques ? La localisation est surtout corticale (66 à 100% des cas). Elles sont très fréquemment multiples : dans la série du Kremlin Bicêtre les malformations artérioveineuses sont multiples chez 45,5% des adultes et 47,8% des enfants (figure 1). MATSUBARA retrouve des malformations multiples dans 50%, alors que les lésions sont multiples dans seulement 0,7 à 3% des malformations artérioveineuses sporadiques. Les micro-malformations artérioveineuses sont les plus fréquentes. Elles représentent 12 malformations sur 28 pour 8 MAVs classiques et 8 fistules artérioveineuses dans la série de MATSUBARA et 27,3% des MAV rencontrées dans le cadre de la maladie de Rendu Osler contre seulement 7% des malformations artérioveineuses sporadiques dans la série de l’équipe de P Lasjaunias(15) (figure 2).

Risque hémorragique plus faible? Easey: 674 patients < 46 ans, 17517 années patients Homme: risque hémorragique x par 20 femme: risque hémorragique x par 6 = Risque équivalent aux MAV sporadiques (1.4 à 2% par an) Willemse : risque annuel 0.4 à 0.7% par an Lasjaunias: risque annuel 0.7% par an Risque des micro-MAV inférieur au risque des MAV classiques Le risque hémorragique de ces malformations est diversement apprécié. MAHER ainsi rapporte un risque très faible, mais il a en fait exploré uniquement les patients symptomatiques et ensuite extrapolé le risque à l’ensemble de sa série pour en arriver à ce risque très faible. EASEY dans son étude portant sur 674 patients porteurs d’une maladie de Rendu Osler de moins de 45 ans arrive à un total de 17517 années/patients et estime les hémorragies chez l’homme 20 fois plus nombreuses que dans la population générale. Pour la femme le risque estimé reste 6 fois supérieur. Il estime donc que le risque d’une hémorragie sur une malformation artérioveineuse cérébrale de l’ordre de 1,4 à 2% par an ce qui avoisine le risque de malformations artérioveineuses sporadiques. WILLEMSE au contraire dans sa série de 196 patients estime le risque d’hémorragie entre 0,4 et 0,7% par an soit donc bien inférieur. Enfin LASJAUNIAS estime lui le risque à 0,7% par an. Au total, il semble que sur les séries les plus récentes et en prenant l’ensemble des patients porteurs d’une maladie de Rendu Osler le risque hémorragique soit inférieur à celui des malformations artérioveineuses sporadiques.

MAV spinales Fistules à bréche unique et haut débit Unique Hémorragie ou compression Enfant +++ Mahadevan : age moyen 3.5 ans Les MAV spinales sont plus rares et très différentes habituellement uniques à brèche unique et haut débit visibles surtout chez l’enfant

Dépistage ? Comment? Angiographie: référence pour les MAV IRM + gadolinium Malformations « occultes » - sensible pour les micro-MAV Fulbright : IRM 4.9% de MAV Willemse : angio 12.2% de MAV Risque : MAV classiques et FAV piales IRM avec Gadolinium? Comment réaliser un dépistage ? L’angiographie reste la technique de référence pour la visualisation de malformations artérioveineuses. Elle est en particulier bien supérieure à l’IRM pour la détection des micro-malformations qui sont les plus fréquentes dans la maladie de Rendu Osler. Ceci explique les différences de prévalence des malformations vasculaires entre les études de FULBRIGHT en IRM (12,2%) et de WILLEMSE en angiographie (22%) Mais cette technique est invasive et d’autre part les lésions réellement dangereuses sont les malformations artérioveineuses classiques bien visibles par les deux techniques. C’est sur ces arguments que MANDZIA (17) propose un dépistage par une IRM avec injection de Gadolinium

Dépistage? Pourquoi? Adulte ?? Enfant : fréquence risques Adulte ?? Enfant : Risque hémorragique Complications médullaires Les MAV seraient présentes dès l’enfance Dépistage chez l’enfant (surtout si famille HHT1 ou antécédent familial d’hémorragie) Faut-il proposer un dépistage systématique des lésions vasculaires ? Ce débat reste ouvert. Un dépistage systématique peut se justifier si les moyens utilisés sont atraumatiques ou à risque faible, si la pathologie est suffisamment fréquente et surtout s’il existe un bénéfice direct pour la patient du fait d’une thérapeutique dont les risques sont beaucoup plus faibles que les risques de l’évolution naturelle. La fréquence des malformations vasculaires est grande : plus de 20% des patients présentent au moins une lésion vasculaire dont la moitié au moins une malformation artérioveineuse cérébrale. Sont-elles dangereuses ? Les risques de l’évolution naturelle sont diversement appréciés. En dehors des hémorragies envisagées plus haut, le mode de révélation est habituel : épilepsie, céphalées… Dans l’étude de MATSUBARA sur 14 patients porteurs de malformations artérioveineuses 6 ont été révélées par une épilepsie, 3 par une hémorragie et 3 par une céphalée, 2 patients restant asymptomatiques. Dans l’étude de Pierre LASJAUNIAS 11 des micro-MAVS mises en évidence étaient asymptomatiques, une étant révélée par une épilepsie. Quant aux malformations artérioveineuses classiques, 4 se sont révélées par une épilepsie, 1 par une hémorragie et 3 par des céphalées. Les fistules mises en évidence chez l’enfant de la même façon étaient révélées par une hémorragie 2/8 et 5/8 étaient asymptomatiques (27, 30). La symptomatologie initiale apparaît donc peu dangereuse chez l’adulte. Au niveau médullaire, les malformations vasculaires sont plutôt des macrofistules artérioveineuses responsables d’hémorragies ou de compression médullaire (10,19,22). Elles s’expriment habituellement au cours de l’enfance. Quand faire le dépistage ? il semble que ces malformations artérioveineuses ne se développent pas comme dans les autres localisations et restent à volume constant. Enfin MACDONALD a rapporté à Bonaire une étude sur 30 familles avec un antécédent d’hémorragie cérébrale : 40% des accidents avaient eu lieu avant l’âge de 18 ans et lorsque l’IRM était négative aucune lésion n’est apparue. Si un dépistage devait être fait c’est donc peut-être chez l’enfant qu’il faudrait l’envisager. Au total, il ne semble pas exister d’arguments suffisants pour envisager un dépistage par angiographie avec les risques que cela comporte chez l’adulte. Plusieurs arguments plaident pour un dépistage par IRM chez l’enfant surtout s’il appartient à une famille atteinte du type HHT1 et/ou avec des antécédents familiaux d’hémorragie cérébrale.

Neuroradiologie et Rendu-Osler Réseaux de spécialistes: ORL, Pneumologue, Gastro-entérologue… Réseau Rendu Osler (Henri Plauchu) Association de malades AMRO HHT Foundation La prise en charge de la maladie de Rendu Osler nécessite la participation du neuroradiologue pour le diagnostic et la prévention des complications ORL, cérébrales et médullaires. Pour une plus grande efficacité cette participation doit s’inscrire dans le cadre d’une équipe multidisciplinaire rassemblant les différents spécialistes concernés par cette maladie