Pharmacodynamie d'efficacité - in vitro - (in vivo) ECOLE NATIONALE VETERINAIRE T O U L O U S E Pharmacodynamie d'efficacité - in vitro - (in vivo) Pour aller sur notre site si vous avez récupéré nos dia ailleurs Update mars 2012 P.L. TOUTAIN

Indicateur de l'effet des antibiotiques In vitro Statiques CMI, CMB,, effet post-antibiotique (EPA), effet subinhibiteur Dynamiques vitesse bactéricide In vivo PD : bactériémie, hyerthermie, leucocytose, survivants/décès, évolution des flores ... PK/PD : AUC/MIC, Cmax/MIC, temps au dessus de la CMI

Limites de la CMI & de la CMB La CMI ne mesure pas l'activité bactéricide car : elles ne mesurent pas la réduction de la population bactérienne elles ne prennent pas en compte le temps

Indicateur de l'effet des antibiotiques: Mesure de la vitesse de bactéricidie mesure la réduction de la population bactérienne prend en compte le temps:

La vitesse de bactericidie

La bactéricidie • Activité d'un antibiotique qui entraîne la mort accélérée des bactéries • Elle est fonction de la concentration de l'antibiotique et de sa durée d'activité

La bactéricidie • Exprimée par les courbes de mortalité (Killing rate) en fait, par la population survivante en échelle log. • Phase précoce (6h) : permet d'observer l'influence du temps et de la concentration • Phase tardive (24h) : Influencée par plusieurs paramètres (distribution de l'antibiotique, bactéries résistantes, phénomène de tolérance, de la taille se l'inoculum etc.)

courbe de bactérididie La bactéricidie: courbe de bactérididie • Evalue la décroissance de l'inoculum bactérien en fonction du temps et des concentrations en antibiotique Log C.F.U. / ml (105) latence Observation de 2 phases phase de bactéricidie phase de recroissance 2 6 temps (h)

La bactéricidie Phase précoce : 0.5 h - 6 h Phase tardive > 6 h informe sur le mode d'action de l'antibiotique, par la dynamique temporelle de la destruction bactérienne Phase tardive > 6 h recroissance bactérienne (dégradation de l'antibiotique, résistance adaptative, sélection de mutants...)

Les deux patterns d’une courbe de bactéricidie Concentration dépendant Temps dépendant Bactéries survivantes Bactéries survivantes 6 h 6 h Temps Temps Pente dose- dépendante Pente indépendante de la dose

Activité bactéricide de la Tobramycine et de la Ticarcilline contre Pseudomonas aeruginosa Craig and Gudmundsson 1996

Impact of increasing doses of azithromycin and telithromycin on killing of Streptococcus pneumoniae 8 6 Log10 CFU per Thigh 4 18.8 mg/kg 4.7 mg/kg 1.17 mg/kg 40 mg/kg 10 mg/kg 2.5 mg/kg 2 2 4 6 2 4 6 Time (hours) Graig

La bactéricidie Pour tout antibiotique, l'activité bactéricide dépend du temps et de la concentration. Selon la prééminence de l'un ou de l'autre, on a des antibiotiques dits « concentration »  ou « temps » dépendants Rem: un concentration-dépendant peut devenir un temps- dépendant mais pas l'inverse

Classification des antibiotiques selon leur mode de bactéricidie Antibiotiques concentration-dépendants leur activité augmente avec la concentration de l'antibiotique Antibiotiques temps-dépendants (encore dits non concentration-dépendants) dès qu'ils sont bactéricides, les temps-dépendants agissent à leur vitesse maximale (qui est lente)

Propriétés des antibiotiques " Dose et temps dépendants " " Dose- dépendants ” Effet bactéricide rapide Effet fonction de la dose, effet "pic” Peu d'importance des concentrations minimales Peu d'importance de la durée d'exposition Effet post-antibiotique dose- dépendant " Temps- dépendants ” Effet bactéricide lent Effet indépendant de la dose et de Cmax (au-delà de 4 fois la CMI) Importance des concentrations minimales

"concentration - dépendants" Antibiotiques "concentration - dépendants" -lactam sur gram négatif Ampicilline / Amoxycilline sur E.Coli Quinolones sur gram négatif Aminosides

Antibiotiques "temps - dépendants" • Quinolones sur les gram positifs • Céphalosporines : la plupart des germes • Tous les antibiotiques sur Pseudomonas • Macrolides : la plupart des germes

Concentration vs. temps-dépendant : conséquences thérapeutiques Concentration-dépendant Importance des niveaux d’exposition Temps-dépendant & sans rémanence Importance des durée d’exposition Co-dépendant A la fois la durée et le niveau d’exposition influencent l’activité (EPA concentration-dépendant)

Recommandations thérapeutiques en fonction de la bactéricide Pattern de la bactéricidie Antibiotiques Objectifs therapeutiques Paramètre PKPD Type I Concentration dépendant & effets prolongés Aminoglycosides Quinolones Optimiser les concentrations Cmax/MIC 24h-AUC/MIC Type II Temps dépendant & pas de rémanence Pénicillines Céphalosporines Optimiser la durée d’exposition T>MIC Type III Temps dépendant & effets rémanents dose-dépendant Macrolides Tétracyclines Optimiser les quantités (doses)

Antibiotiques de Type I For Type I antibiotics (AG's, fluoroquinolones,), the ideal dosing regimen would maximize concentration, because the higher the concentration, the more extensive and the faster is the degree of killing. Therefore, the 24h-AUC/MIC ratio, and the Peak/MIC ratio are important predictors of antibiotic efficacy. For aminoglycosides, it is best to have a Peak/MIC ratio of at least 8-10 to prevent resistence. For fluoroquinolones vs gram negative bacteria, the optimal 24h-AUC/MIC ratio is approximately 125. Versus gram positives, 40 appears to be optimal. However, the ideal 24h-AUC/MIC ratio for FQ's varies widely in the literature.

Antibiotique de type I: quinolones Profils plasmatiques à obtenir avec des antibiotiques concentrattion-dépendants Objectifs thérapeutiques: Garantir des concentrations plasmatiques 5 fois supérieurs aux CMI Concentration CMI Temps Dose Dose

Antibiotique de type I: aminoglycosides Profils plasmatiques à obtenir avec des antibiotiques concentration-dépendants Objectifs thérapeutiques: maximiser les concentrations Indices: Cmax/CMI=10 Concentration CMI Temps Dose Dose

Antibiotiques de type II Type II antibiotics (beta-lactams, clindamycin, erythromcyin…,) demonstrate the complete opposite properties. The ideal dosing regimen for these antibiotics maximizes the duration of exposure. The T>MIC is the parameter that best correlates with efficacy. For beta-lactams and erythromycin, maximum killing is seen when the time above MIC is at least 70% of the dosing interval.

Antibiotique de type II Profils plasmatiques à obtenir avec des antibiotiques temps-dépendants Objectifs thérapeutiques: Pour les AB (bêtalactamines) n’ayant pas d’EPA: maintenir les concentrations plasmatiques au dessus de la CMI;Indice: T>CMI Concentration CMI Temps Dose Dose

Antibiotique de type III Objectifs thérapeutiques: Pour les AB ayant un EPA dose-dépendant (macrolides, tétracyclines) , optimiser la quantité; indice AUC/CMI Profils plasmatiques à obtenir avec des antibiotiques temps-dépendants CMI Concentration Temps Dose Dose

Antibiotiques temps- vs concentration- dependants: Une réelle subdivision?

Modèle sigmoïde et concept unitaire de l'action des antibiotiques Zones 1 2 3 Emax AB temps dépendant ex: bêtalactamines AB concentration dépendant ex: aminoglycosides Log concentration Zone d'inefficacité