La clairance hépatique Alain Bousquet-Mélou Février 2014

ORGANISATION GENERALE veine hépatique veine porte hépatique (sang désoxygéné) artère hépatique (sang oxygéné)

ORGANISATION GENERALE

ORGANISATION GENERALE canalicular

L’excrétion biliaire

L’excrétion biliaire sang foie bile 1 2 3 xénobiotique xénobiotique métabolite métabolite 1 : clairance biliaire du xénobiotique 2 : clairance métabolique du xénobiotique 3 : clairance biliaire du métabolite

L’excrétion biliaire Veine porte X X X M M M Foie Bile Intestin Le cycle entero-hépatique Veine porte X X X excrétion M M M Foie Bile Intestin

L’excrétion biliaire Mécanismes physiologiques CARACTERISTIQUES Mécanisme de sécrétion Molécules polaires PM > 250 GLUCURONOCONJUGUES Molécules polaires Fortement ionisés (pKa =3) PM > 300

L’excrétion biliaire Débit biliaire(ml/min) La clairance biliaire (10 kg) 0.05-0.33 Débit biliaire(ml/min) 0.5-0.8

La clairance métabolique

La clairance hépatique Un modèle de clairance hépatique mécanisme enzymatique (métabolisme) débit sanguin hépatique liaison aux protéines plasmatiques débit sanguin hépatique

La clairance hépatique Un modèle de clairance hépatique Diffusion libre analyte E In vitro E : enzymes - Clairance intrinsèque

Métabolisme : cinétique de Michaelis-Menten Vitesse de métabolisation Vmax V = Vmax . C KM + C Vmax / 2 KM concentration Vmax : relatif à la quantité d’enzymes KM : relatif à l’affinité entre l’enzyme et l’analyte

Métabolisme : cinétique de Michaelis-Menten vitesse Clairance intrinsèque conc Graphique : pente de la tangente

La clairance hépatique Un modèle de clairance hépatique Diffusion analyte E In vitro E : enzymes - Clairance intrinsèque In vivo E : enzymes - Clairance intrinsèque Diffusion analyte Débit (Q) ° E - Approvisionnement en analyte : débit sanguin hépatique Q ° : protéines plasmatiques

La clairance hépatique Un modèle de clairance hépatique avec

Le modèle de clairance hépatique Classification des médicaments Extraction hépatique faible fu . Clint << Qh Extraction hépatique forte fu . Clint >> Qh

Le modèle de clairance hépatique Influence des déterminants biologiques LE DEBIT SANGUIN Eh Qh Eh Clh E > 0.7 E < 0.3

Le modèle de clairance hépatique Influence des déterminants biologiques LES CAPACITES ENZYMATIQUES Eh Clint Eh Clh E > 0.7 E < 0.3

Le modèle de clairance hépatique Influence des déterminants biologiques LA LIAISON AUX PROTEINES PLASMATIQUES Eh fu Eh Clh E > 0.7 E < 0.3

Clairance hépatique et biodisponibilité par voie orale

La biodisponibilité par voie orale ABSORPTION Veine porte Paroi intestinale foie Lumière intestinale Circulation générale intestinal hépatique fèces METABOLISME

La biodisponibilité par voie orale F% = fabs x Ffirst-pass Forale = fabs . Fg . Fh Forale,max = Fh Ce que le foie « laissera passer » : Forale,max = 1 - Eh

La biodisponibilité par voie orale Extraction hépatique faible fu . Clint << Qh Biodisponibilité élevée insensible aux variations de Qh, fu, Clint Extraction hépatique forte fu . Clint >> Qh Biodisponibilité faible sensible aux variations de Qh, fu, Clint

Utilisation de la clairance hépatique Classification des médicaments Interprétation des conséquences des phénomènes d’induction ou d’inhibition enzymatique Prédiction de la biodisponibilité par voie orale Prédiction de la variabilité interindividuelle de l’exposition interne aux médicaments Variabilité de la voie orale Interactions médicamenteuses