Pharmacologie Clinique des Anti-inflammatoires: effets secondaires ECOLE NATIONALE VETERINAIRE T O U L O U S E Pharmacologie Clinique des Anti-inflammatoires: effets secondaires P.L. TOUTAIN Ecole Nationale Vétérinaire de Toulouse UMR181 de de Physiopathologie et Toxicologie Expérimentales 31076 TOULOUSE cedex Update: mars 2009

Les effets des AINS sur le tube digestif : les sources d’informations Pharmacovigilance : (-) Enquête épidémiologique : (+++) Données expérimentales (tolérance)

Les effets secondaires des AINS sur le tube digestif

Les effets des AINS sur le tube digestif Chien : essentiellement données expérimentales Cheval : données expérimentales et épidémiologiques

Tolérance digestive des AINS - Nausée / vomissement : posologie à maîtriser: ex Aspirine - Dyspepsie - Erosion et ulcération de la muqueuse gastrique - Possibilité d'érosion au niveau intestinal - Troubles fonctionnels (diarrhée avec les Fénamates)

Adapted from Atlas of Clinical Gastroenterology Ulcère gastrique Ulcère gastique Normal Adapted from Atlas of Clinical Gastroenterology ed. Mislewcz et al 1

Tolérance digestive des AINS Tous les AINS classiques provoquent des troubles gastro-intestinaux (chez l'homme: 20-40% des patients) 1ère cause de mortalité iatrogène

Les AINS sont une cause majeure de mortalité chez l’homme Mortalité aux USA pour différentes causes en 1997 25,000 20,000 15,000 10,000 5,000 NSAID-associated deaths: the ‘silent epidemic’ Conservative estimates suggest that, each year, NSAIDs are responsible for about 16,500 deaths in the USA.19 This is comparable to the number of deaths from acquired immunodeficiency syndrome (AIDS), and considerably greater than the number of deaths from conditions such as multiple myeloma, asthma, cervical cancer or Hodgkin’s disease. Indeed, if deaths resulting from NSAID-related gastrointestinal complications were tabulated separately they would represent the 15th most common cause of death in the USA. Despite this high mortality, NSAID gastrotoxicity remains a ‘silent epidemic’: many physicians and most patients are unaware of the scale of the problem. In one survey, for example, nearly 75% of patients who used NSAIDs regularly were unaware of or unconcerned about possible gastrointestinal complications.28 AIDS Cause of death Asthma Leukaemia NSAID toxicity Multiple myeloma Cervical cancer Hodgkin’s disease Wolfe et al 1999

Tolérance digestive des AINS: Grande variabilité selon le principe actif Fénoprofene % Patients avec ulcères Diclofenac 50 Naproxène Sulindac 40 Ibuprofène Indomethacine 30 Piroxicam Flurbiprofène Etodolac 20 Ketoprofène Aspirine 10 >1 AINS Autres AINS Cheatum et al 1999

Effets digestifs des AINS: l’hypothèse COX-2 Les effets digestifs sont liés à l’inhibition de COX-1 Hypothèse: Les COX-2 sélectifs seront dénués d’effet digestif (approuvés à partir de 1998 chez l’homme)

Délai d’apparition des ulcères: Célécoxib vs. Ibuprofène & Diclofenac Ibuprofen Diclofenac Celecoxib Différences non significatives

Effets ulcérigènes des COX-2: Célécoxib Après un an d’utilisation, aucune différence significative dans l’incidence de PUS (perforation, ulcération, saignement) par le célécoxib vs. Ibuprofène et diclofenac Les COX-2 inhibent (comme les autres AINS) la cicatrisation des ulcères (qui peuvent survenir pour d’autres raisons que le traitement avec l’AINS) ce qui rend inéluctable l’occurrence d’ulcères sur du long terme

Impacts en santé publique d’un effet d’annonce: Prévalence de l’usage des AINS et le taux d’hospitalisation pour hémorragies digestives chez les sujets âgés en Ontario Use of NSAIDs hemorrhage Mamdini et al. BMJ, 2004, 328: 1415-1416

Diagnostic des ulcères Endoscopie Recherche de sang occulte

Erosions et ulcérations du tube digestif Données endoscopiques - Lésions essentiellement gastriques (problème de terminologie) - Rapidité de l'installation : premières pétéchies en 30 min - 1 h - Cicatrisation naturelle et échappement

Adapted from Atlas of Clinical Gastroenterology Gastrite Gastritis Normal Adapted from Atlas of Clinical Gastroenterology ed. Mislewcz et al 1

Recherche du sang occulte - Méléna : 100 - 200 ml de sang - Test de recherche de sang occulte : 1 - 2 ml (activité peroxydasique de l'Hb) - Possibilité d'interférence de la nourriture : viande (bœuf, mouton) légumes (chou fleur, navet) parasitisme - Changement de la nourriture 3 jours avant le test

Mécanismes des effets ulcérigènes: action locale vs Mécanismes des effets ulcérigènes: action locale vs. systémique avec un rôle central de l’acidité gastrique

Production de prostaglandines Production de Bicarbonate L’acidité gastrique joue un rôle central dans l’occurrence des ulcères aux AINS Facteurs de protection Facteurs d’agression Environnement acide Acide gastrique Pepsine AINS Action locale Couche de mucus Couche de Bicarbonate Neutral environment Prostaglandines Cellules épitheliales Irrigation sanguine AINS Action systémique Production de prostaglandines Production de Bicarbonate Production de Mucus

Mécanismes des effets ulcérigènes: action locale - Variable selon le PA corrélation entre solubilité à pH 2 et ulcère (l'aspirine est peu soluble) accumulation locale ischémie sous-muqueuse - Variable selon l'état digestif à jeun : l'estomac est la première cible en post-prandial : duodénum/jéjunum (CEH, bile)

Mécanismes des effets ulcérigènes: effets systémiques - Interférence avec les processus physiologiques de protection de la muqueuse gastrique par inhibition de la synthèse des PG ° sécrétion du mucus gastrique (200 µm, gel impénétrable par la pepsine) ° sécrétion du bicarbonate ° multiplication des cellules de remplacement ° accumulation des leucotriènes pro-inflammatoires

AINS et douleur ulcèreuse Les ulcères de l'estomac dus aux AINS sont silencieux car la synthèse des PgE (impliquée dans la sensibilisation des fibres C) est diminuée Retarde le diagnostic

Ulcère : AINS vs Peptique Vieille femme Souvent asymptomatique Souvent compliqué Gastrique > duodénum Lié aux PG Jeune homme Rarement asymptomatique Rarement compliqué Duodénum > gastrique Lié à H+ Ulcère peptique: ulcère lié au passage répété ou à la présence trop fréquente d’acide dans l’estomac

Prophylaxie et traitement des ulcères

Mesures générales Information et précaution Donner l’AINS avec les repas Respect du schéma posologique Choix de l’AINS Prophylaxie

Prophylaxie des ulcères Mesures générales H2-antagonistes Inhibiteurs de pompes à protons Misoprostol ++ ++ ++ + 0 + + + + - + + Symptômes Ulcères gastriques duodénaux

Traitement des ulcères chez le chien

Prévention et traitement de l'ulcère aux AINS Prostaglandine de substitution Misoprostol (200 µg/j) Efficace mais mal toléré Blocage de la sécrétion acide Oméprazole (20 mg/j) Au moins aussi efficace que le misoprostol mais mieux toléré plus efficace que la ranitidine les Anti-H2 dose usuelle : inefficace

Effets de l'Oméprazole sur les lésions gastriques dues aux AINS . L'oméprazole est un benzimidazole substitué bloquant l'ATPase H / K responsable de la production de H + + + . L'oméprazole supprime la sécrétion gastrique acide pour 24 h; effet préventif . L'oméprazole (0.7 mg / kg) n'a pas eu d'effet sur la vitesse de cicatrisation d'ulcères expérimentaux (Aspirine 25 mg / kg / j pendant 20 jours + 1 ulcère mécanique) Jenkins Am.J.Vet.Res. 1991,52,658

Effet de la Cimétidine sur les lésions gastriques dues aux AINS 1 - La sécrétion gastrique acide implique les récepteurs à l'histamine 2 - La cimétidine diminue ou bloque la sécrétion acide - 6 mg kg 6 h : diminution de 60 -70 % de la sécrétion acide du repas. - 12 mg kg 6h : suppression de la sécrétion acide du repas. -1 . -1 -1 . -1

Effets de la Cimétidine sur les lésions gastriques dues à l'Aspirine Aspirine conventionnelle : 35 mg/kg ( 3 fois / jour) Cimétidine (Tagamet) : 7.5 mg / kg (3 fois / jour) Administration pendant la PN, pendant 10 jours Evaluation par endoscopie et par mesure de l'Hb fécale Pas de différence entre Témoins et Traités Boulay et al, A. J. V. R 1986 - 47 1744

Action du Misoprostol (Cytotec) sur les ulcère dus à l'Aspirine Aspirine 25 mg.kg-1.8 h-1 . Misoprostol : 2 - 5 g.kg-1 .8 h-1 . Traitement pendant 2 semaines (14 jours) . Evaluation par gastroscopie à j 0 et j14 . Le misoprostol a eu un effet significatif sur les hémorragies, les ulcères et le nombre de vomissements . Absence de diarrhée secondaire Murtaugh et al, JAVMA 1993 202 251

Doses des thérapeutiques anti-ulcéreuses

Les ulcères chez le cheval Grande fréquence des ulcères chez le cheval Non liée à l’usage correct des AINS

Ulcères chez le cheval : données épidémiologiques Étude rétrospective de 3715 cas d’ulcères (Sandin et al, Equine Vet. J. 2000, 32: 36-42) Pas de relation entre ulcération et traitement aux AINS (PBZ, flunixine, métamizole) (p=0.45)

Postmortem findings of gastric ulcers in Swedish horses older than age one year: a retrospective study of 3715 horses (1924-1996) Sandin, A. & al ;in: Equine Veterinary Journal, 32,  2000 , 36-42

Ulcération gastrique: étude post-mortem de 195 PSA 66% avec ulcères 80% si on considère les chevaux à l'entraînement (Hammond et al 1986)

Ulcération chez le cheval: Localisation AINS Ulcères Spontanés Zone glandulaire +++ - Zone non glandulaire +

Les zones muqueuses (Margo plicatus) M. oesophagienne: non glandulaire M. Cardiale & Ligne suturale (Margo plicatus) M. antrale M. Fundique ou peptique

Physiopathologie des ulcères (A M Merrit) Ulcères spontanés Les lésions de la zone squameuse sont le résultat d’une augmentation de l’exposition à l’ acidité gastrique Ulcères des AINS Les lésions de la zone glandulaire sont le résultat d’un déficit des mécanismes de protection de la muqueuse

Facteurs de risque pour l’ulcère chez le cheval Maladie Exercice Comportement alimentaire En général, pas ou peu d’ulcères sur un cheval entretenu sur une pâture Diminution de l’acidité gastrique lorsque du foin est disponible Les régimes concentrés augmentent l’acidité gastrique La privation intermittente de nourriture favorise l’occurrence d’ulcères

Facteurs de risque pour l’ulcère chez le cheval Physiologiquement un cheval ingère sa nourriture sous la forme de multiples repas totalisant environ 15h par jour ce qui assure un flot continue de salive (40L par jour). Les propriétés tampon de la salive jouent un rôle important dans la prévention des ulcères et tout ce qui limite la sécrétion de salive représente un facteur de risque

Traitement des ulcères chez le cheval Le seul traitement ayant démontré ses effets est l’ oméprazole (freedom of information) Pas d’effet démontré pour les anti-H2 Huile de maïs & autres: intérêt non démontré (hypothèse PGE2) (AJVR 2005 pp 2006-2011)

Action des AINS sur la perméabilité intestinale en cas d’ischémie-reperfusion du grêle En cas d’ischémie (chirurgie, coliques.) de l’intestin grêle, on observe une rupture de la fonction de barrière de l’intestin COX-1 serait nécessaire à cette fonction de barrière Les AINS inhibant COX-1 ont des effets néfastes sur ce phénomène

Influence de la flunixine (FM) et du firocoxib (FIRO) sur la perméabilité intestinale aux endotoxines en cas d’ischémie reperfusion en comparaison avec du NaCL (S) sur un intestin témoin (C) ou ayant subit une ischémie in vivo de 2h La flunixine augmente la perméabilité intestinale aux endotoxines en cas d’ischémie (I) du grêle COX-1 favorise la fermeture des passages paracellulaires (effets protecteur de COX-1)

Action des AINS sur le rein

Les effets secondaires des AINS sur le rein Réduction du débit sanguin (cortex) Hématurie Nécrose papillaire Rétention sodique (medulla) Hyperkaliémie Interactions médicamenteuses

Populations à risque Déshydratation Pathologie rénale sous jacente Insuffisance cardiaque Insuffisance hépatique avec ascite Sujet âgé gestation

AINS et circulation rénale Cirrhose néphrose insuffisance cardiaque diurétique Pathologie rénale Débit sanguin rénal  Angiotensine II  AVP  catécholamine  PGE2 et PGI2 au niveau du rein  (glomérule / artériole) vasoconstriction rénale filtration glomérulaire  modulation

AINS et circulation rénale Si le volume circulant est inadéquat (ex: hémorragie), stimulation du système Rénine-Angiotensine et du S.N. sympathique Angiotensine II stimule la production des PG qui réduisent la résistance vasculaire rénale

Action des AINS sur le rein Inhibition de la synthèse des prostaglandines Cortex PG contrôle la sécrétion de rénine PGE2, PGI2 sont impliquées dans les vasodilatations compensatrices, mais elles n'interviennent pas dans les conditions basales Risque si le système est déjà perturbé hémorragie Déshydratation

AINS et circulation rénale Les néphropathies aux AINS sont souvent réversibles mais des hypoperfusions rénales prolongées conduisent à des nécroses corticales et des défaillances rénales irréversibles

Action des AINS sur le rein Niveau médullaire Inhibition de la synthèse des prostaglandines PG  inhibition de la résorption Na+, H2O AINS  risque d'œdème

Interactions médicamenteuses Les AINS peuvent s’opposer à l’action des diurétiques (furosémide, Thiazidiques, spironolactone) Des IEC Bêta-bloquants Les AINS augmentent les risques de néphrotoxicité des aminoglycosides Les AINS ont leur action ulcérigène potentialisée par les corticostéroïdes Interaction avec les anticoagulants (Héparine) Pas de risque avérés liés à la forte fixation aux protéines plasmatiques (déplacement)

Effets cardiovasculaire des COX-2 Problème majeur chez l’homme Rien d’équivalent en médecine vétérinaire car pas d’infarctus du myocarde chez les carnivores Voir l’opinion de l’Emea sur ce sujet