Antibiothérapie chez le veau P.L. Toutain Physiologie Ecole vétérinaire de Toulouse Pour aller sur notre site si vous avez récupéré nos dia ailleurs Update Janvier 2012

Antibiothérapie chez le veau Antibiothérapie pulmonaire Antibiothérapie du tube digestif Autres antibiothérapies Septicémie, omphalite, arthrite

Pathologies infectieuses chez le veau: prévalence Diarrhées 18% Respiratoires 4% Omphalites 2.6% Arthrites 0.9% Septicémie

Les maladies respiratoires des bovins Importance économique 30% des bovins reçoivent un traitement antibiotique avant l'age de 3 mois Séquelles irréversibles en terme de croissance

Pathologies infectieuses bovines et germes associés

Les maladies respiratoires des bovins Pour plus d’ informations générales et pratiques, consulter le site Internet des GDS de Rhône-Alpes au service des éleveurs Les troubles respiratoires représentent environ 15% du revenu des exploitations d’engraissement

La prévention sanitaire des maladies respiratoires est possible Densité animale et prévalence des maladies respiratoires selon le nombre de veaux par case Nombre de veaux par case 5 6 7 Surface par veaux (m2) 3.0 2.5 2.1 Volume par veaux (m3) 7.0 5.8 5.0

I: Antibiothérapie des maladies respiratoires des bovins

Agents pharmacologiques utilisés dans le traitement des BPIE Antibiotiques Anti-inflammatoires AINS Corticoïdes Bronchodilatateurs Clenbuterol (pas d’AMM) Immunostimulants

Agents étiologiques des Broncho-pneumonies • Mycoplasmes : 86% • Mannheimia hemolytica : 52% • Pasteurella multocida : 26% • Actinomyces pyogenes : 12%

Agents étiologiques des Broncho-pneumonies M. haemolytica sérotype A1 (anciennement dénommée Pasteurella) est l’agent pathogène le plus fréquemment isolé lors de cas mortels de bronchopneumonie infectieuse bovine

Les bovins sains sont porteurs de Pasteurellacées ce qui interdit une prophylaxie sanitaire La prophylaxie sanitaire est l'application de mesures préventives qui font appel à des opérations de nettoyage, de désinfection, et à la gestion sanitaire par opposition à la prophylaxie médicale qui fait appel aux vaccins et aux antibiotiques

La pathologie se déclenche souvent dans des conditions favorisant l’expansion de la flore résidente (infection secondaire à des viroses, mycoplasmes etc.)

Nécessité de l’antibiothérapie pour les pathologies infectieuses pulmonaires Situation différente de l’humaine Incontournable chez les bovins Risques d’infections délocalisées (arthrite)

Les antibiotiques utilisés en pathologie respiratoire Ceftiofur (Excenel®, Pfizer) Cefquinome (Cobactan®, MSD) Danofloxacine (Advocine®, A180 Pfizer) Difloxacine (Dicural® Pfizer ) Enrofloxacine (Baytril®; Bayer ) Florfenicol (Nuflor ®; MSD) Gamithromycine (Zactran ®, Merial) Marbofloxacine (Marbocyl®, Forcyl® Vétoquinol) Oxytétracycline (Terramycine LA®, Pfizer) Tilmicosine (Micotil®, Elanco) Tildipirosine (Zuprevo® MSD) Tulathromycine (Draxxin® , Pfizer)

Sensibilité et niveau de résistance aux différent antibiotiques: Consultation du réseau de surveillance RESAPATH pour une antibiothérapie probabiliste (empirique)

Antibiothérapie courte (Quinolones) Les deux logiques pour le traitement antibiotique des BPE: antibiothérapies courte ou longue? Antibiothérapie courte (Quinolones) Concept SISAAB (Single Injection Short Acting AntiBiotic) développé pour des maladies respiratoires bovines aiguës. Il consiste en une injection unique d'un antibiotique type quinolone (marbofloxacine) à forte dose pour minimiser les risques de développement de résistances notamment sur les flores digestives Voie IV Voie locale du poumon

Les deux logiques pour la durée de l’antibiothérapie: courte et longue Antibiothérapie longue (macrolides) Formes ou substances L.A. préférées pour obtenir un effet préventif (couverture) allant au-delà de l’effet curatif Tulathromycine Gamithromycine Tildipirosine

Tulathromycin Pharmacokinetics Bovine Plasma Profile Extensively distributed; high volume of distribution Extended half-life; prolonged duration High bioavailability Parenteral dosing Plasma Tmax (hours) 1 Cmax (µg/mL) 0.5 t1/2 (hours) 90 AUC0-¥ h(ng·h/mL) 16,700 VSS (L/kg) 11 F (%) 87.70 Tmax = time to maximum concentration; Cmax = maximum concentration; t1/2 = half life; AUC = area under conc.-time curve; Vss = volume of distribution at steady state; F = bioavailability

Tulathromycine : PK

Gamithromycine: PK

Gamithromycine: PK

Traitement des BPE: antibiotiques récents ou vieux antibiotiques?

Avantage des antibiotiques récents Les vieilles molécules sont usées (résistance) comme pour les tétracyclines ou l’ampicilline Bonne sensibilité aux antibiotiques les plus récents

En médecine humaine, certains plaident pour l’usage des antibiotiques les plus récents car ils seraient moins à risque en matière d’ antibiorésistance

Physiopathologie des infections respiratoires: Localisation des germes et biophases

Les pasteurellacées sont des germes extracellulaires Physiopathologie des infections respiratoires: Localisation des germes et biophases Les pasteurellacées sont des germes extracellulaires Mucus bronchique Alvéoles pulmonaires/paroi Macrophages

Localisations ectopiques (ex.: articulations) germe Mucus bronchique Polynucléaire neutrophile Lésion pulmonaire Milieu interstitiel Drainage lymphatique Bactériémie possible Localisations ectopiques (ex.: articulations)

Concentrations pulmonaires totales en antibiotiques Publicités (et même articles dans des revues scientifiques) pour faire appel aux concentrations dans le parenchyme pulmonaire en antibiotique pour expliquer l’efficacité des antibiotiques (notamment des macrolides) Les pathogènes pulmonaires des bovins sont tous extracellulaires et les concentrations totale pulmonaires n’ont pas de signification thérapeutiques car elles reflètent une accumulation de l’antibiotique dans les organelles intracellulaires (notamment le phagolysosome)

Pour en savoir plus sur l’opinion d’un panel d’experts sur les concentrations totales tissulaires en antibiotique (cliquer sur « begin manual download »)

Physiopathologie des infections pulmonaires: inflammation pulmonaire

Infection pulmonaire et déclenchement d'un syndrome inflammatoire M. haemolytica et ses deux principales toxines, le lipopolysaccharide (LPS) et la leucotoxine (LktA), induisent le recrutement, l’activation et la nécrose des polynucléaires neutrophiles fortement impliqués dans la pathogénie des broncho-pneumonies bovines à Mannheimia (BPM).

Infection pulmonaire et déclenchement d'un syndrome inflammatoire Gram négatif LPS Macrophages TNF, iL1 Fièvre, anorexie, somnolence obstruction bronchoalvéolaire inflammation troubles fonctionnels lésions pulmonaires association AB/AINS/Corticoïdes

Répercussions fonctionnelles des BPI Particularités anatomiques faible surface d'échange gazeux par rapport aux besoins en O2 faible nombre de capillaires par unité de surface alvéolaire très forte compartimentalisation du poumon relative étroitesse des voies respiratoires extrathoraciques

Les particularités physiologiques de la respiration Le coût énergétique de la respiration est grand à cause de la faible compliance pulmonaire infection  libération de leucotriènes  bronchostriction  difficultés respiratoires Ne pas manipuler des animaux à BPI !

La compartimentalisation pulmonaire gène la diffusion des antibiotiqques Présence de structures conjonctives interlobaires et interlobulaires Poumons peu compliants Absence de ventilation collatérale entre les différents lobules ( du chien et du cheval) puissant mécanisme vasoconstricteur hypoxique pour réguler l'équilibre ventilation/perfusion

Accès d'un antibiotique au site d'infection (poumons) Lobule débit sanguin normal Hypoxie alvéolaire (pas de ventilation collatérale) vasoconstriction hypoxique (débit sanguin réduit dans la zone hypoventilée zones correctement oxygénées débit sanguin normal zone obstruée

La compartimentalisation pulmonaire Application pour l'antibiothérapie: Difficulté ou impossibilité d'accès aux zones infectées circulation sanguine très restreinte (voie générale) espace aérien obstrué (intérêt limité des voies locales : nébullisateurs)

Nécessité d’une intervention précoce: arguments physiopathologiques pour la métaphylaxie recommandée pour éviter les zones d’anoxie, d’atélectasie, de dépôt fibrineux etc. c.a.d de toutes les facteurs s’opposant à la diffusion des antibiotiques à leur biophase

Administration des antibiotiques dans les pathologies infectieuses chez le veau Voie générale IV, IM, SC Voie locale Intratrachéale Orale

Les modalités d'administration des antibiotiques par voie générale Voie intraveineuse (1) Biodisponibilité = 100% (sauf pour les prodrogues) Intérêt Pour les antibiotiques concentration-dépendants : pic plasmatique important pic tissulaire important si la distributiones rapide Effet de premier passage pulmonaire (équivalent à une administration locale si IV dans la jugulaire)

Les modalités d'administration des antibiotiques par voie générale Voie intraveineuse (2) Inconvénients : Pour les antibiotiques temps-dépendant (non maintien des concentrations plasmatiques) Absence de formulation galénique Risque d'effets secondaires aigus (intérêt de la perfusion)

Les modalités d'administration des antibiotiques par voie générale Voie intramusculaire - Biodisponibilité: Influence du site d'administration encolure et épaules > masse glutéale et cuisse Influence de la formulation galénique absorption rapide absorption prolongée (forme dite à longue action)

Biodisponibilité de l’amoxycilline trihydrate 20% : IM vs SC 3000 2400 1800 1200 600 0.01 0.1 1 10 Fanon SC Triceps IM encolure IM croupe IM Concentration (µg / ml) Time (minutes) Rutgers et al., 1980, 3: 125

Amoxicilline : influence du sel µg / ml 10 amoxicilline sodique (7 mg / kg) 8 6 amoxicilline suspension aqueuse (14 mg / kg) 4 amoxicilline suspension aqueuse (7 mg / kg) 2 0.5 3 6 Temps (h) 12

Cinétique de l'oxytetracycline (20 mg/kg) formulation standard ( ) vs LA ( ) Oxytetracycline (µg / ml) 6 4 2 24 48 72 96 120 Temps (heures)

Les modalités d'administration des antibiotiques par voie générale Voie Intramusculaire - Tolérance locale

Les modalités d'administration des antibiotiques par voie générale Voie intramusculaire - La tolérance locale Pertes économiques importantes Problème éthique Fonction de l'antibiotique bien toléré : pénicilline mal tolérés : macrolides, tétracyclines, TMP-sulfa Fonction de la formulation problèmes des formulations à longue action Fonction du site d'administration

Influence d'une hyperthermie endotoxinique AMPICILLINE trihydrate 1 g in toto, voie IM 16 AMOXICILLINE trihydrate 1 g in toto, voie IM Veau témoin 12 Veau avec fièvre 8 1.0 0.6 4 2 0.2 4 8 12 2 4 8 12 Temps (h) Temps (h)

La voie sous-cutanée

Les modalités d'administration des antibiotiques par voie générale Voie sous-cutanée (1) - Sites d'administration Creux de l'épaule Intercostal Fanon (rôle thermorégulateur)

Les modalités d'administration des antibiotiques par voie générale Voie sous-cutanée (2) Mécanisme d'absorption voie sanguine (plus faible que pour IM) voie lymphatique (pour les substances à PM > 10 000) Biodisponibilité généralement plus faible que par voie IM absorption plus lente que par la voie IM

Les modalités d'administration des antibiotiques par voie générale Voie sous-cutanée (3) Avantages bien adaptée aux antibiotiques temps-dépendants tolérance locale visible moins de lésions musculaires (variable) possibilité d'injecter de plus grands volumes Inconvénients mal adaptée aux antibiotiques concentration-dépendants

Biodisponibilité de l’oxytetracycline : IM vs SC 10 Concentration (µg / ml) SC encolure 1 IM encolure IM épaule IM croupe 0.1 24 48 72 96 Time (hours)

La distribution des antibiotiques chez les bovins

Répartition des secteurs hydriques PLASMA EAU INTERSTITIELLE EAU INTRACELLULAIRE VEAU VACHE nouveau-né 1 semaine sain diarrhée 70 74 85 7 60 100 75 50 25

Distribution des antibiotiques Protéines plasmatiques - Taux ( 47 vs 80 g . l -1 ) - Affinité diminuée (origine fœtale) Volume des secteurs hydriques Différents de l'adulte Volume de distribution des antibiotiques

Effet de l’âge sur la fixation du chloramphenicol aux proteines plasmatiques % lié Adulte 50 40 30 7 semaines 20 1 jour 10 12 semaines 10 20 30 40 50 60 80 70 90 Concentration (µg/ml)

Elimination des antibiotiques chez les bovins: influence de l’âge

Fonctions rénales chez le veau et la vache Paramètres Veau Vache Débit urinaire maximal (mL/min/kg) 0.26 0.22 Clairance urinaire (mL/min/kg) Urée 1.2 0.9 Inuline 2.2 1.9 Ac.para-aminohippurique 10 10

Fonction hépatique FOIE Glucuronoconjugaison limitée - chloramphénicol ( t1/2 : 11 h vs 3-4 h ) - TMP ( t 1/2 : 13 - 17 h vs 4 - 6 h )

Danofloxacine : effet de l'âge sur la clairance non ruminant ruminant Clairance (mL/kg/min) 3.3 10 T1/2 vie (h) 14 4.3  pour une même dose, exposition 3 fois supérieure chez le jeune veau Sarasola et al 2000

Influence de l'age: veau vs vache Cinetique IV de l'OTC : Influence de l'age: veau vs vache TEMPS (h) Adulte Veau 50 10 1 0.1 5 20 30 µg / ml

Veau: Influence de l'age sur la pharmacocinétique de l' amoxicilline 7 mg / kg, voie IM µg / ml 4 Veaux 3 * * * Veaux 45 kg * * 2 * * 55 kg * 1 Vache 62 kg 1 2 3 4 6 8 Temps (h)

Biodisponibilité locale des antibiotiques

Passage des antibiotiques dans le parenchyme pulmonaire Alvéoles Capillaires (2km, pores d'un diamètre de 5 nm) Pneumocytes - jonctions serrées Inflammation et rupture de barrière Mucus Ionisation

Influence de l'inflammation sur le passage des antibiotiques - atelectasie / anoxie - pus - interaction avec les antibiotiques - Influence des thérapeutiques - Bromhexine - Anti-inflammatoires : AINS Corticoïdes

Antibiothérapie chez le veau Données cliniques

Additifs:interdits Prophylaxie: non recommandée Métaphylaxie: option à considérer curatif: première intention: vielles molécules? seconde intention

Métaphylaxie Critère de déclenchement: température rectale (39.5-40°C), baisse de l’appétit % critique atteint (ex: 10%) Différent de la prophylaxie (présence du seul facteur de risque)

Métaphylaxie: arguments pour Diminue la durée des traitements Diminue l’usage des antibiotiques Rentable (protection du poumon) Moins de risque d’antibiorésistance ? Taille de l’Inoculum plus faible Animal immunocompétent Meilleure observance par voie orale (veaux préruminants)

Métaphylaxie: arguments contre Augmentation de l’usage des antibiotiques

Essais cliniques et BPE Très nombreux essais Souvent mal conduits Publications dans des congrès Toujours positifs Difficile de montrer la supériorité des nouveaux antibiotique sur de simples critères cliniques (effet pollyana) et nécessité de prendre en compte des critères bactériologiques

Métaphylaxie et pathologie infectieuse Méta-analyse portant sur 107 essais et intitulée: Meta-analysis of field trials of antimicrobial mass medication for prophylaxis of bovine respiratory disease in feedlot cattle (peut-être téléghargée libbrement en cliquant sur: Can.Vet.J., 1992, 33: 786 Seuls 10 essais ont pu être considérés La métaphylaxie est efficace intérêt lors de l'allotement uniquement de la voie injectable

Essais récents de métaphylaxie Essais sur des feedlots US Consulter la revue “Veterinary Therapeutics”(revue supprimée en 2011) Voir l’article “Métaphylaxie et antibioprévention lors de maladies respiratoires des jeunes bovins élevés en lots par Assié et al dans le nouveau Praticien Vétérinaire de Février 2009

1.Evaluation of Three Antimicrobial Regimens Used as Metaphylaxis in Stocker Calves at High Risk of Developing Bovine Respiratory Disease Issue Date: Veterinary Therapeutics (Vol 8, No 2) 6/30/2007, 2.Evaluation of On-Arrival versus Prompted Metaphylaxis Regimens Using Ceftiofur Crystalline Free Acid for Feedlot Heifers at Risk of Developing Bovine Respiratory Disease Issue Date: Veterinary Therapeutics (Vol 9, No 1) 3/18/2008, 3.Comparative Efficacy of Tilmicosin versus Tulathromycin as a Metaphylactic Antimicrobial in Feedlot Calves at Moderate Risk for Respiratory Disease Issue Date: Veterinary Therapeutics (Vol 9, No 4) 12/16/2008, 6.An Evaluation of the Metaphylactic Effect of Ceftiofur Crystalline Free Acid in Feedlot Calves Issue Date: Veterinary Therapeutics (Vol 7, No 3) 9/30/2006,

7.A Comparison of Florfenicol and Tulathromycin for the Treatment of Undifferentiated Fever in Feedlot Calves Issue Date: Veterinary Therapeutics (Vol 9, No 2) 6/19/2008, Articles and Archives 8.Evaluation of the Efficacy of Tulathromycin as a Metaphylactic Antimicrobial in Feedlot Calves Issue Date: Veterinary Therapeutics (Vol 8, No 3) 9/30/2007, Articles and Archives 9.Comparison of Florfenicol and Tulathromycin for the Treatment of Undifferentiated Fever in Alberta Feedlot Calves Issue Date: Veterinary Therapeutics (Vol 9, No 4) 12/16/2008, Articles and Archives 10.Therapeutic Efficacy of Tulathromycin, a Novel Triamilide Antimicrobial, against Bovine Respiratory Disease in Feeder Calves Issue Date: Veterinary Therapeutics (Vol 6, No 2) 6/30/2005, Articles and Archives 11.Clinical Effectiveness of Tulathromycin, a Novel Triamilide Antimicrobial, for the Control of Respiratory Disease in Cattle at High Risk for Developing Bovine Respiratory Disease Issue Date: Veterinary Therapeutics (Vol 6, No 2) 6/30/2005, Articles and Archives 12.Efficacy of Tulathromycin Compared with Tilmicosin and Florfenicol for the Control of Respiratory Disease in Cattle at High Risk of Developing Bovine Respiratory Disease Issue Date: Veterinary Therapeutics (Vol 6, No 2) 6/30/2005, Articles and Archives

Traitements curatifs Première intention Seconde intention Antibiothérapie empirique (probabiliste) Pas de règle validées quant au choix de la substance d’antibiotique Doit être la plus précoce possible (surtout avec une quinolone) Seconde intention Échecs fréquents

Les thérapeutiques adjuvantes dans les BPI Les anti-inflammatoires Objectif : blocage d'un mécanisme naturel de défense de l'organisme, l'antibiotique se chargeant des germes on évite la formation de zones d'hypoxie, de lésions, etc. Essais cliniques: Dexaméthasone (risques de rechutes) AINS (amélioration si traitement précoce) Rem: certains macrolides sont anti-inflammatoires

Wallmacq et al Rev med vet 2007 8-9 pp 418-424 Action d’un AINS sur le poumons de bovins soumis à une infection expérimentales l’injection de carprofène (1,4 mg/kg IV) immédiatement après l’apparition des premiers signes cliniques de BPM permet d’améliorer l’état clinique des veaux et de réduire l’étendue des lésions pulmonaires. Wallmacq et al Rev med vet 2007 8-9 pp 418-424

Antibiothérapie avec ou sans corticoïde Groupes Dexaméthasone sans Dexaméthasone Nombre d'animaux 1113 1071 Réponse positive 913 (82.0%) 916 (85.5%) Mortalité 77 (6.9%) 61 (5.7%) Rechute 265 (23.8%) 193 (18.0%)

Influence des thérapeutiques adjuvantes sur l'antibiothérapie - Expectorants Bromhexine (spiramycine, sulfadiazine ...) - Corticoïdes Réduction de l'inflammation Problème de l'association AB / Corticoïdes

II: Infections intestinales chez le veau

Physiopathologie des infections digestives les germes leur localisation Pour plus d’information, voir: Épidémiologie des diarrhées néonatales bovines. Prévalence des agents de diarrhée chez le jeune veau. Fournier R., Naciri M. Point Vétérinaire 2007; 273:58-63 Pour une revue critique sur l’usage des antibiotiques dans le traitement des diarrhées du veau: Constable D; Antimicrobial use in the treatment of calf diarrhea; J Vet Intern Med 2004 18 8-17

Les agents pathogènes responsables de diarrhées Virus Rotavirus; Coronavirus… Bactéries E. Coli spp ETEC (entérotoxinogènes): adhésines (F5 ex K99) et toxines thermostables (STa) NTEC (nécrotoxinogènes) (colibacilles septicémiques) Salmonella spp Campylobacter (non significatif) Clostridium perfringens type C Protozoaires Cryptosporidies (Cryptosporidium parvum) Coccidies (Emeiria spp) Giardia (G. duodenalis)

Les virus Rotavirus & Coronavirus Antibiotiques non efficaces Causent des altérations morphologiques et fonctionnels des entérocytes Provoquent une prolifération de la flore résidente et un syndrome de malabsorption digestive Antibiotiques non efficaces

Cryptosporidiose Cryptosporidum parvum est un pathogène (protozoaire) primaire et majeur des entérites du nouveau-né Prévalence : 50 à 100% Sont zoonotiques (maladie sévères chez l’homme) non mortelle sauf si déhydratation Traitement curatif et préventif : Halofuginone, Halocur® MSD (rapport EMEA) Paromycine (non autorisé en France) très resistant aux désinfectants

Les pathogènes bactériens

Physiopathologie Toutes les diarrhées (même virale) chez le veau sont caractérisées par une expansion systématique de la population des E Coli dans les différents segments de l’intestin grêle (de 5000 à 10000 fois) avec un gradient du duodénum à l’iléon La population de E coli des segments distaux (colon) reste inchangée ou augmentée

(plaque de Peyer, cellule M) Localisations ectopiques Intestin grêle Partie proximale Partie distale (plaque de Peyer, cellule M) Glycocalyx E.coli Salmonelles pili Espaces interstitiels internalisation du germe Drainage lymphatique Bactériémie possible Localisations ectopiques Macrophage

Localisation anatomique et cellulaire des germes pathogènes Partie proximale E. coli glycocalyx épais germes extracellulaires diarrhée liée à la production de toxines Partie distale ex: salmonelles (Campylobacter, Shigella) glycocalyx mince entéroinvasion cellules M des plaques de Peyer

Les Colibacilles

Terminologie pour E Coli ETEC (entérotoxinogènes) EPEC (entéropathogènes) Attachants & effaçants EIEC (entero-invasive ) EHEC (entérohémorragique) VTEC ou STEC(vérotoxinogène) NTEC (nécrotoxinogène)

Diarhhée du veau ETEC EPEC EHEC

Pathotypes d'E.coli responsables de diarrhées chez le veau production d’une toxine (STa) qui provoque une stimulation sécrétoire = diarrhée aqueuse Adhésion aux microvillosités Entéroxines cytotoxiques ETEC ETEC ETEC ETEC (Entero Toxigenic E.coli) responsable des diarrhées sécrétoires chez le veau nouveau-né et pendant les 3 premières semaines de vie, "diarrhées des voyageurs" chez l’homme

Pathotypes d'E.coli responsables de diarrhées chez le veau Effacement des microvillosités Désorganisation du squelette cellulaire Adhésion aux microvillosités EPEC EPEC EPEC Syndrome de Malabsorption EPEC (EnteroPathogenic E.coli) Adhésion par adhésines fimbriaires, attachement-effacement des microvillosités des entérocytes Pas de toxine

Pathotypes d'E.coli responsables de diarrhées chez le veau Adhésion aux microvillosités Destruction cellulaire Dysenterie, diarrhée hémorragique ETEC Toxines Shiga-like (cytotoxines) EHEC EHEC EHEC (EnteroHemorrhage E.coli) Entérocolites hémorragiques, syndromes hémolytiques-urémiques (O157:H7) Adhésion par fimbriae, attachement-effacement des microvillosités des entérocytes Toxines Shiga-like (STEC) (vérotoxines)

Bactériémie et septicémie Translocation de bactéries du tube digestif au sang (bactériémie) puis au tissu cible Principale risque de mortalité Nécessitera une antibiothérapie systémique

Les bactériémies & septicémies: Eléments épidémiologiques 30 % des diarrhées sévères s’accompagnent de bactériémie Populations à risque veaux n’ayant pas ingérés ou absorbés le colostrum Veaux âgés de moins de 5 jours Diarrhée sévère

Physiopathologie des diarrhées

les mécanismes de la diarrhée: sécrétoire ou de malabsorption Veaux typiquement de moins d’une semaine Production de toxines (STa) par les ETEC qui activent la guanylate cyclase et qui stimulent la sécrétion de Na+ et de Cl- Déshydratation rapide et nécessité de réhydratation Diarrhée osmotique de malabsorption

les mécanismes de la diarrhée: sécrétoire ou de malabsorption Diarrhée osmotique de malabsorption Veaux âgés de 2-3 semaines Coronavirus, rotavirus, cryptospordium Destruction de la partie haute du TD et prolifération secondaire de la flore résidente de E coli Toute augmentation de la population des E coli entraîne un syndrome de malabsorption du glucose et des lipides

Diarrhée de malabsorption Multiplication des germes résidant dans l’IG quelle que soit l’étiologie primitive x 100 à 105 Déclenchement d’une Inflammation & syndrome de malabsorption des glucides (lactose) et des lipides Altération des entérocytes (réduction des enzymes de la bordure en brosse dont la lactase) Arrivée du lactose non digéré dans le côlon qui sera fermenté par la flore colique (diarrhée osmotique) Bactériémie possible due à l’inflammation les antibiotiques doivent diminuer la taille de la population bactérienne

Traitements des diarrhées Réhydratation Antibiothérapie Autres

Antibiothérapie ou réhydratation lors des diarrhées néonatales du veau?

Usage des antibiotiques dans le traitement des diarrhées: les questions préalables oui ou non? Préventif vs curatif ? Voie d’administration: Systémique ou locale?

Traitement des diarrhées: nécessité des antibiotiques ? Nombre de veaux Mortalité (%) Durée de la diarrhée (jours) Contrôle 21 19% 4.6 ± 2.3 Solution orale d'électrolytes 20 5% 3.1 ± 1.1* Solution orale d'électrolytes + amoxicilline 20 0% 2.3 ± 1.5* Amoxicilline 21 5% 3.1 ± 1.9 Bywater Am J Vet Res 1977 38 1983

Réhydratation orale Première ligne de traitement des diarrhées car la mort est généralement due à la déshydratation Intervention précoce ( perte <5% PV) Voie orale Garder l’alimentation lactée Diarrhée osmotiques: uniquement des solutions isotoniques Correction de l’acidose éviter les bicarbonates qui interfèrent avec la coagulation du lait au profit de solution contenant de l’acétate, du diacétate etc

Thérapeutiques hydriques Déshydratation sévère ( perte 7% PV) Voie orale avec tubage gastrique Solution riche en énergie et en électrolytes Déshydratation très sévère (perte >9%) Perfusion IV de 1 à 4L par jour

Thérapeutiques hydriques Voir le site de l’institut Babcock de l’Université du Wisconsin

Pour plus d’informations Entérites néonatales chez le veau : les troubles hydro-électrolytiques et acido-basiques. Foucras G., Navetat H., Schelcher F. analyse biochimique, veau, déshydratation, thérapeutique, acidose métabolique, alcalose Le Nouveau Praticien Vétérinaire - Elevages et santé 2007; 4:52-58 La réhydratation orale du veau en diarrhée : avec ou sans lait ? Nappert G., Naylor J.M., Spennick H. réhydratation orale, acétate, propionate, veau, lait Le Nouveau Praticien Vétérinaire - Elevages et santé 2007; 4:49-51

Antibiothérapie des entérites néonatales du veau

Les antibiotiques utilisables dans le traitement des entérites du veau Nombreuses substances Anciennes Peu d’innovation contrairement au respiratoire Pas ou peu d’essais cliniques contrôlés

Antibiotiques pour lesquels l’efficacité a été documentée: Apramycine Amoxicilline Enrofloxacine Marbofloxacine TMP/sulfa (par voie générale) Typiquement le taux de mortalité peut atteindre 30% sans antibiotique contre 5% avec antibiotique

Antibiotiques pour lesquels l’efficacité est incertaine ou non prouvée par des essais cliniques contrôlés: Néomycine Gentamicine DHS Colistine Spiramycine Tétracycline Ac Oxolinique TMP/sulfa (voie orale)

Antibiothérapie des diarrhées Métaphylaxie pas de valeur préventive Danger des antibiotiques sur la flore des veaux sains Thérapeutique diarrhée sévère (bactériémie) : bons résultats avec les quinolones et ceftiofur diarrhées banales : inutilité voire nocivité de l'antibiothérapie

Antibiothérapie des diarrhées : Traitement par voie générale Indication si foyers secondaires articulations, système nerveux Accès au tube digestif bile excrétion par les entérocytes (P-glycoprotéines) Ceftiofur quinolones Doxycycline

Antibiothérapie par voie orale: les risques d’intolérance locale Intolérance se manifestant par le déclenchement de diarrhées iatrogènes Néomycine; tétracyclines; ampicilline Un traitement chez des veaux sains avec ces antibiotiques augmentent les risques de diarrhées et de malabsorption Syndrome de malabsorption Les concentrations élevées locales en antibiotique peuvent avoir des effets négatifs sur la physiologie des entérocytes Les antibiotiques sont des inhibiteurs de synthèse protéique et le renouvellement des entérocytes (avec leurs enzymes) et rapide

Apport des examens complémentaires à l’antibiothérapie des entérites

Apport limité des examens complémentaires à l’antibiothérapie orale Prélèvements fécaux Difficulté ou impossibilité d’identifier l’agent pathogène non spécificité des E. Coli retrouvés dans les selles; Les Coli dominants peuvent changer au cours du même épisode nécessité d’isoler et d’identifier les pathogènes des populations de E. coli commensaux Prélèvements post-mortem Non représentatifs de la situation in vivo Rapide prolifération Souvent des sujets ayant déjà reçu des antibiotiques

Apport limité des examens complémentaires à l’antibiothérapie orale Interprétations des résultats (CMI, antibiogramme) difficiles Les valeurs critiques proposées sont issues de la médecine humaine et lorsque les concentrations plasmatiques de l’antibiotique sont indicatives de celles de la biophase Concentrations en antibiotique dans le tube digestif pouvant être beaucoup plus élevées que sans la plasma y compris après une administration par voie générale (sécrétion active des quinolones dans l’IG) N’offre un intérêt potentiel qu’en cas de bactériémie (isolement sanguin)

Aspects pharmacocinétiques

La voie orale Souvent obligatoire pour atteindre localement des concentrations efficaces (gentamicine, colistine) Doit shunter le rumen pour ne pas en altérer la flore

La gouttière œsophagienne (pli rumino-réticulaire) Shunt vers l'abomasum Réflexe : délai : 8 sec durée : 1 à 3 mn Point de départ bucco-pharyngé Influence buvée (tétée) âge thérapeutique adjuvante (anticholinergique)

Vidange abomasale - Eau : 50% en 45 mn - Coagulation de la caséine (3-4 mn) et vidange du lactosérum (85% en 6h) - Coagulum et antibiotique à forte affinité pour les protéines ( 50% en 10h) - Tétracycline

Vitesse d'élimination de l'abomasum repas hydrique ( ) repas lacté ( ) 100 % 75 50 25 3 6 9 12 15 18 21 24 eau phase liquide et lactose lipides et caséine Temps (h)

Affinités des antibiotiques pour le lait - Fixation aux protéines - OTC - Fixation à la fraction lipidique (accès lent au duodénum)

Absorption des antibiotiques dans l'intestin - Peu absorbés : aminoglycosides polypeptides - Influence d'une entérite ex. : gentamicine - Influence du lait

Absorption digestive et véhicule µg / ml AVEC LAIT SANS LAIT 6 4 AMPICILLINE AMOXYCILLINE 2 1 1 2 4 6 8 1 2 4 6 8 Temps (h)

Voir le site de l’institut Babcock de l’Université du Wisconsin Est ce qu'il faut continuer à offrir du lait à un veau qui à la diarrhée? Voir le site de l’institut Babcock de l’Université du Wisconsin

Absorption digestive et véhicule OXYTETRACYCLINE µg/ml 1.5 1 eau 0.5 lait Temps (h) 1 2 4 6 24

L’atrophie des villosités peut modifier la biodisponibilité systémique Absorption digestive L’atrophie des villosités peut modifier la biodisponibilité systémique

VOIR LE CHAPITRE SUR LES BOVINS The Fourth Edition includes coverage of the most recent antimicrobial agents developed for use in human or veterinary medicine. VOIR LE CHAPITRE SUR LES BOVINS

Un guide pratique par espèce