La maladie d’Alzheimer Céline Borg Neuropsychologue et chercheur au CHU de Saint-Etienne Maître de conférences à l’université catholique de Lyon

« Vieillir n’est pas une maladie … La maladie fait vieillir ... » Avant les anciens étaient la bibliothèque du village. Aujourd’hui, le vieux est en crise. Avec l’atomisation des familles. Il n’y a plus la maisonnée où l’ancien tient sa place. Avec aussi l’accélération technologique, les rapports s’inverse. Pourtant, on peut bien vieillir et la vieillesse n’est pas une maladie D’ailleurs la vieillesse peut être réussi et les performances observées chez les plus âgés peuvent être identiques, voire supérieures à celles observées chez les plus jeunes. Et, malheureusement, on peut mal vieillir et tomber malade. C’est la maladie qui fait vieillir. A l’heure actuelle, on a tous en tête une maladie étroitement associée au vieillissement. C’est la maladie d’Alzheimer; c’est une maladie où l’on perd la mémoire et qui fait peur car perdre sa mémoire c’est perdre son identité, ses connaissances, son intelligence. Pascal disait : la mémoire est nécessaire à toutes les opérations de l’esprit ». Avec les progrès des sciences et techniques médicales, notre société est de plus en plus confrontées à des maladies chroniques graves, des maladies qui durent et qui pose la question du sens. Notamment, dans la maladie d’Alzheimer, se pose la question de la persistance du sujet en tant qu’être humain alors que l’être de raison vacille. Je vous propose de débattre de cette question mais avant je vais vous présenter plus précisément la maladie d’Alzheimer. C’est une maladie certes très médiatisée mais les représentations ne sont pas toujours complètes. Je vous propose donc d’aller explorer l’univers de la maladie d’Alzheimer.

1er cas 1ère description par Aloïs ALZHEIMER le 4/11/1906 d’Auguste D. 51 ans : démence présénile suivie à l’asile de Francfort-sur-le Main depuis 1901; jalousie excessive puis déclin cognitif associant aphasie, troubles psycho-comportementaux (hallucinations auditives, délire de préjudice et paranoïa), agraphie, troubles mnésiques et désorientation puis grabatisation, escarres, pneumopathie et DC (pesait 34 Kg)….. Autopsie: description des dégénérescences neuro-fibrillaires et des plaques séniles….. ….nouvelle maladie??? A la fin du XIXe siècle, l'état de démence du sujet âgé était considéré par la grande majorité des psychiatres comme habituel et lié à l'usure normale du temps. On parlait alors de démence sénile. Néanmoins, ce concept a beaucoup évolué au cours du XXè siècle avec l’identification progressive de différentes types de démence et notamment la maladie d’Alzheimer. Cette patiente, de 51 ans, est admise à l'hôpital de Francfort le 25 novembre 1901, atteinte d'une démence. Elle est suivie par le Dr. Alzheimer jusqu'à sa mort le 8 avril 1906. Il en examine alors le cerveau, y découvrant les anomalies des fibrilles caractéristiques de la maladie d’Alzheimer. Il décrit pour la première fois les symptômes et l'analyse histologique du cerveau en 1906, lors de la 37e Conférence des psychiatres allemands. Par la suite, plusieurs autres médecins (Fisher en 1907, Bonfiglio en 1908, Perusini en 1909 qui réétudie le cerveau d'Auguste D.) vont confirmer sa découverte. Alzheimer publie un deuxième cas identique en 1911. C'est le psychiatre renommé Emil Kraepelin, qui est à l'époque responsable de la chaire de psychiatrie de Munich, qui propose par la suite de désigner ce type de démence par le nom de son collègue. Un siècle après la description du premier cas, que sait-on de cette pathologie ? Quelles sont ses causes, ses symptômes, ses traitements ?

Épidémiologie incidence (études longitudinales cf PAQUID depuis 1989):  >100000 nouveaux cas/an en France Prévalence (études transversales cf EURODEM et PAQUID):  exponentielle avec le vieillissement  0,3% avant 70 ans / 3,2% de 70 à 79 ans 10,8% de 80 à 89 ans / 25 à 45% après 90 ans??  800000 cas de démence en 2010 dont 500000 MA?? Dans le cas de nombreuses maladies chroniques (comme la maladie d'Alzheimer), les causes demeurent inconnues. En quête de réponses, les scientifiques étudient les facteurs qui semblent avoir une influence quelconque sur la progression cette maladie. Ce sont les « facteurs de risque » -- des facteurs dont la présence est associée à un risque plus élevé, mais incertain, de développer la maladie. L’âge est très certainement le facteur de risque le plus évident. Le risque de développer la maladie augmente avec l’âge. Selon les dernières estimations, le vieillissement de la population fait aujourd’hui de la maladie d’Alzheimer une priorité de santé publique. En France, on parle de 20 % de malades parmi les personnes de plus de 60 ans. Comme la maladie augmente avec l’âge, il a été estimé qu’en 2050, la maladie d'Alzheimer touchera près de 35% de la population. Définition de la prévalence : rapport du nombre de cas à l’effectif total d’une population, sans distinction entre les cas nouveaux et les cas anciens. Incidence : nombre de nouveaux cas d’une maladie dans une population pendant un temps donné.

Facteurs de risque de MA 1 - Reconnus par la plupart des études Sexe féminin En milliers de cas 90,8 90,4 48,8 55,5 32,3 10,4 F 20,7 25,1 21 15,8 16,3 7,6 H 90+ 85 80 75 70 65 Age L’étude PAQUID1 réalisée en France a montré une différence entre les hommes et les femmes. Cette différence serait particulièrement marquée après 80 ans2. L’influence du sexe reste cependant très controversée. Ces données peuvent être liées aux différences d'espérance de vie et de pathologies associées, différentes chez les deux sexes. L'étude PAQUID (Quid sur les Personnes Agées), réalisée sous la direction du Professeur J.F. Dartigues et de Madame P. Barberger-Gateau a pour objectif de décrire l'évolution du fonctionnement cérébral après 65 ans, le nombre de démences séniles et en particulier de maladies d'Alzheimer ainsi que leurs déterminants et leur évolution en termes de dépendance et d'entrée en institution. C'est une cohorte de 4 134 personnes âgées de 65 ans et plus vivant à domicile ou en institution tirées au sort dans les départements de la Gironde, dont la distribution d'âge de la population est proche de celle de la France, et de la Dordogne qui est le département dont l'âge moyen de la population est le plus élevé de France. Le très bon taux de participation (70 %) permet d’extrapoler des résultats à la France entière. Nombre global de malades de 65 ans et plus : 434 700 cas dont 106 500 hommes et 328 200 femmes Estimation de la prévalence de la maladie d’Alzheimer en 1999 par sexe et par âge en France - Pr J-F Dartigues (Unité INSERM 330 - Forums Alzheimer Janvier 2001)‏

Antécédents familiaux et facteurs génétiques Cas familiaux :1000 cas estimés en France (environ 1% des cas) (risque x3 si parent du 1er degré atteint, x7 si 2 ou plus)‏ De nombreuses études ont démontré un risque plus élevé d’être atteint si un parent est lui-même déjà touché: risque * 3 si un parent de 1er degré atteint et * 7 si 2 ou plus.

Antécédents familiaux et facteurs génétiques gène Risque > de MA >55ans 65% ApoE 4 19 MA familiale autosomique dominante 35-60ans 0,1% PS2 1 5,6% PS1 14 45-60ans 0,4% APP 21 Tableau clinique âge de début % MA dues à la mutation Chromo- some Dans les formes familiales de la maladie, trois chromosomes ont été identifiés comme porteurs de gènes impliqués dans le développement de la maladie : le gène APP sur le chromosome 21, le gène PS1 sur le chromosome 14 et le gène PS2 sur le chromosome 1. Ces formes familiales apparaissent précocément, avant 65 ans et il faut savoir que les formes héréditaires de la maladie d’Alzheimer ne concernent que 0,3 % des malades. Dans les formes sporadiques, on a aussi identifier au banc des principaux accusés des gènes de susceptibilité : les chromosomes 10 et 19. Sur ce dernier, l’équipe du Pr. Amouyel de l’INSERM a mis en évidence le gène apoE qui contrôle la production d’une protéine alipoprotéine E. Il existe sous trois formes ou allèles : e2, e3 et e4. Les porteurs de l’allèle e4 sont les plus vulnérables.

Facteurs de risque de MA 1 - Reconnus par la plupart des études faible niveau d’éducation: notion de réserve cognitive .biais méthodologique? passation des tests + facile pour les hauts NSC  Dg + tardif FDR vasculaires ++ .HTA non traitée à la cinquantaine .diabète .hypercholestérolémie et statines Le niveau d’éducation semble jouer un rôle important dans le risque de survenue de la maladie d’Alzheimer. Les personnes n’ayant pas poursuivi une longue scolarité (moins de six ans) ont plus de risques d’être atteints. De la même manière, une scolarisation plus importante aurait pour effet de retarder l’apparition des premiers troubles. Une récente étude suédoise sur des jumeaux dont l’un est malade a permis de souligner que l’implication intellectuelle plus tôt dans la vie aurait une influence sur la survenue de la maladie. Exploitant les données de la très large enquête PAQUID, des chercheurs français ont également pu mettre en évidence l’influence du niveau d’éducation2. En septembre 2001, les mêmes scientifiques de l’INSERM soulignent que les occupations à l’âge adulte ne semblent pas jouer un rôle déterminant contrairement à celles effectuées durant l’enfance et l’adolescence3. En suivant des nonnes pendant de nombreuses années, des chercheurs américains4 ont même suggéré que des traits de personnalité comme la sérénité et l’optimisme pourraient avoir un effet protecteur. Une récente étude finlandaise* suggère que les personnes ayant une forte tension artérielle et/ou un taux élevé de cholestérol ont plus de risques de développer la maladie d’Alzheimer à un âge plus avancé. S’ils sont tous les deux présents, la susceptibilité est d’autant plus importante.                   

Facteurs de risque de MA 3 – à confirmer - retrouvés par certains auteurs seulement Dépression (facteur causal, diagnostic différentiel ou signe annonciateur de la MA?)‏ La dépression pourrait être un facteur de risque. Exemple aussi d’un grand stress et d’une étude qui a montré que les victimes de la Shoah sont plus susceptibles dé développer un Alzheimer.

Facteurs protecteurs Consommation modérée de vin : protecteur Consommation de poisson > = 1F/semaine : protecteur (oméga-3)‏ Activité physique : effet protecteur

Pathogénie La maladie d'Alzheimer est une maladie dégénérative qui provoque des lésions au cerveau. Plusieurs changements se produisent dans le cerveau des personnes atteintes de la maladie d'Alzheimer. Les cellules du cerveau rétrécissent ou disparaissent, et sont remplacées par des taches denses de forme irrégulière qu'on appelle des plaques. Un autre indicateur de la maladie est la présence d'écheveaux dans les cellules du cerveau. Ces écheveaux étouffent éventuellement les cellules saines du cerveau. Plaques amyloïdes + DNF

Lésions cérébrales Comme on le voit sur l'image ci-dessus, une personne atteinte de la maladie d'Alzheimer a une moins grande quantité de cellules du cerveau (à droite) qu'une personne qui n'a pas la maladie (à gauche). Le rétrécissement des cellules se poursuit avec l'évolution de la maladie et affecte le fonctionnement du cerveau.

Avancée des lésions …. La maladie ne progresse pas au hasard. Elle touche d’abord le lobe temporal interne (hippocampe) puis les cortex associatifs frontaux et temporo-pariétaux à un stade avancé de la maladie. Au fur et à mesure que la maladie affecte chaque région, elle entraîne la perte spécifique de certaines fonctions cognitives. Cela résulte en des symptômes ou des changements spécifiques dans le comportement de la personne.

Définition (1)‏ phase pré-clinique phase pré-démentielle démence légère modérée sévère Dépistage des sujets à risque On a vu que les symptômes apparaissaient avec l’avancée des lésions. En fonction de cette avancée, il a été défini différents stades : L'évolution se fait habituellement en trois phases : - Une phase pré clinique de plusieurs années (10 à 25 ans) pendant laquelle la maladie est présente mais ne s'exprime pas car les fonctions cognitives ne sont pas altérées, c'est la phase pré-clinique. - Une phase pré démentielle où les troubles mnésiques sont présents sans gêner de manière significative la vie de la personne, c'est la phase pré-démentielle. - Une phase démentielle menant à une perte d'autonomie. Diagnostic précoce = dépistage des sujets à risque d’évoluer vers la démence Diagnostic précoce de la démence

Critères diagnostiques Ce n'est qu'en 1984 qu'apparaissent les critères diagnostiques de maladie d'Alzheimer (NINCDS-ADRDA). Avec la révision du DSM III en 1987 apparaît le terme de démence dégénérative primaire de type Alzheimer en distinguant 2 formes préséniles (avant 65 ans) et séniles. A l’heure actuelle les critères diagnostiques de démence ont été définis avec le NINCDS-ADRDA et DSM III

Critères de démence selon le DSM IV (APA, 1994, 2000)‏ A. développement d ’un déficit cognitif multiple comprenant : - un déficit mnésique - une (ou plus) des difficultés suivantes : A/ aphasie B/ apraxie C/ agnosie D/ perturbation dans le fonctionnement exécutif

Critères de démence selon le DSM IV 5APA, 1994, 2000)‏ B. retentissement sur le quotidien et déclin significatif par rapport au niveau de fonctionnement antérieur. C. les déficits cognitifs ne surviennent pas exclusivement lors d’un état confusionnel. D. les perturbations ne sont pas expliquées par un autre trouble comme un épisode dépressif majeur ...

La plainte mnésique « Non, la perte de mémoire n’est pas inévitable avec l’âge ! » Alors comment repérer et diagnostiquer la maladie d’Alzheimer. "Tout d’abord, il convient de se battre contre une idée reçue : non, la perte de mémoire n’est pas inévitable avec l’âge !" déclare le Pr. Allain, de l’université de Rennes. «  Aujourd’hui de nombreuses personnes viennent se plaindre de leur mémoire par crainte de la maladie d’Alzheimer. Il apparaît clairement qu’on ne peut pas négliger ces plaintes car elles peuvent être prédictive d’une évolution démentielle. Certaines plaintes traduisent une grande anxiété ou d’une dépression (perte des noms, de certains détails, oublis qui portent autant sur le passé que sur le récent, retrouve l’information après une procédure de recherche, le patient consulte seul). D’autres peuvent être suspectes (oublis sur le récent, désorientation temporelle plus que spatiale, entourage alerté …).

Dans la MLT, on différencie : Mémoire explicite / Mémoire implicite Dans la mémoire explicite : Mémoire épisodique / sémantique Dans la mémoire implicite : RPS/ Mémoire procédurale Souvenirs d’épisodes uniques au contexte spatiotemporel précis : je suis venu ce soir écouter une conférence sur la mémoire. « richesse phénoménologique » : contexte sensoriel, émotionnel de la situation qui conduit à se rappeler (remember) et non à savoir (know)‏ ------ conscience autonoétique Connaissances culturelles et générales (sens des mots, histoire etc…), Elle est propre à une classe d’âge et une classe socio-culturel, Le plus souvent, on ne rappelle plus le contexte d’apprentissage (know)… ------ conscience noétique. Connaissances personnelles : les informations générales : nom de l’école que l’on a fréquenté, noms des maîtres etc… Les épisodes génériques : je vais à toutes les conférences sur la mémoire, Les goûts personnels. Habiletés perceptivo-motrices ou cognitives apprises de manière répétée et dont l’utilisation devient automatique et non consciente : vélo, piano, pas de danse mais aussi règles de jeu, règles logico- mathématiques, table de multipli-cation, poésies, verbes irréguliers… Sur le plan ontogénétique : 1) développe sa mémoire procédurale: marche/ prononciation des sons du langage, 2) puis acquiert quelques capacités sémanti-ques : noms des objets, sens des concepts (la vache), 3) puis développe sa mémoire épisodique (vers 3 ans).

TEST DE RL/RI 16 items (résultats normés)‏ mimosa tarot manteau truite mandoline zinc fraise boulanger haricot natation sapin rossignol géométrie armoire varicelle salsa A - contrôle encodage (encodage sémantique)‏ (exemple : quel est le nom du poisson, du jeu… ?)‏ B - 3 rappels libres + 3 rappels indicés (exemple : mot oublié : « hareng »  indiçage catégoriel : quel était le poisson ?)‏ C - reconnaissance D - rappel libre différé + rappel indicé différé Il est nécessaire de pouvoir contrôler les conditions d’encodage, de stockage et de récupération.

Régions temporales internes Topographie des lésions Troubles mnésiques - +/- Idem +/- Ganglions de la base + Régions temporales internes (hippocampes+++)‏ Néocortex associatif frontopariétal m.épisodique: -nouvelle -ancienne m.sémantique: m.procédurale: Topographie des lésions Démence sévère Démence modérée Démence légère Donner un exemple pour chaque type de mémoire. Mémoire épisodique nouvelle : la mémoire épisodique nouvelle permet de se souvenir des événements, des noms, des dates et des lieux qui nous sont propres. Elle est très liée au contexte affectif (par exemple: hier, Julien, en voyant un documentaire à la télévision, a appris que "Quito" était la capitale de l'Equateur). Mémoire épisodique ancienne : je me rappelle le jour où le premier homme a marché sur la lune …. Le jour du 11 septembre 2001. La mémoire sémantique concerne les concepts, le sens des mots et des symboles. La mémoire procédurale correspond au savoir-faire. Elle sert à réaliser des opérations complexes souvent motrices (conduire une voiture, faire du vélo ... ) et entre probablement en jeu dans l'apprentissage "par coeur".

Clinique: troubles psycho-comportementaux + agitation, agressivité, hallucinations et délires troubles comportementaux moteurs aberrants mal ou sur-traités - Apathie dépression méconnus et sous-traités

Traitement Pas de médicaments qui guérissent mais qui ralentissent l’évolution de la maladie (Inhibiteurs de l'acétylcholinestérase) Traitement non médicamenteux Traitements symptomatiques Ils modifient de manière non spécifique le comportement du malade sans s'attaquer à la maladie elle-même. Des psychotropes sont employés pour diminuer l'angoisse, l'agressivité ou les états d'agitation des patients. Les anticholinergiques, les neuroleptiques et les benzodiazépines à demi-vie longue sont à éviter en raison de leurs effets secondaires chez ces patients très fragiles.

Socio-économie Carence de l’offre (places, services, personnel formé)‏ Limites des politiques sociales cf rapport Girard  circulaire d’octobre 2001: programme en 6 points 1.identifier les symptômes et orienter les patients 2.structurer l’accès à un Dg de qualité(CS mémoire/CMRR)‏ 3.dignité/éthique 4.soutenir et informer/APA, CLIC, accueils de jour… 5.améliorer l’hébergement 6.recherche

Socio-économie . Situation des aidants // 75% MA à domicile: -épuisement des aidants ++ -manque de temps personnel, charge émotionnelle, stress et perte de qualité de vie, pb financiers…  pb de santé ++, dépression (75%), fatigue et insomnie (50%)‏  surmortalité -souffrance des descendants -sentiment d’incompréhension et d’abandon >>>> Améliorer la prise en charge +++ Dans les pays occidentaux, la famille a des ressources limitées en temps pour offrir à la personne malade le soutien dont elle a besoin de façon de plus en plus continue au fur et à mesure de l'évolution de la maladie. Pourtant, dans 70 % des cas, c'est la famille qui prend en charge la personne malade et lui permet de rester à domicile.