Classification et mode d’action des antibiotiques I

I. Définition : une substance d’origine biologique, synthétique ou semisynthétique agit sélectivement (cible qui est présente chez les bactéries mais absente ou différente chez l’hôte) sur étape du métabolisme bactérien : Synthèse du peptidoglycane. Synthèse des protéines. Synthèse des acides nucléiques. Altération du fonctionnement de la membrane cytoplasmique.

Les ATB agissent à faible concentration (bonne tolérance). leur effet s’établit relativement lentement (quelques heures), cet effet peut être: bactériostatique (inhibition de la croissance bactérienne). bactéricide (mort des bactéries) en fonction : des concentrations. temps de contact. et le mode d’action de l’antibiotique.

II. Classification les ATB sont classés selon: leur structure chimique. et leur mode d’action.

Polymyxines Gramicidines Bétalactamines Glycopeptides Fosfomycine Aminosides MLS Phenicolés Tetracyclines Ac Fusidique Oxasolidinole Rifamycine Quinolones Produits nitrés Sulfamides Triméthoprime

A. Inhibition de synthèse du peptidoglycane : 1.Betalactamine : Peu toxiques car ils agissent sur la paroi qui est une structure spécifiquement bactérienne. Agit sur les bactéries en croissance. Ont en commun l’anneau Bétalactame . Sont classées en 3 sous groupes :

A.a. Les penams, carbapenems et oxapenams : Leur structure comporte un cycle B-lactame et un cycle thiazolidine. Ce sont les pénicillines (peu ou pas toxiques mais peuvent provoquer des allergies). Obtenues par modification chimique de l’acide 6-aminopenicillanique produit par des culture de penicillium. Se répartissent en 6 sous groupes :

Sous groupe de la pénicillines G , ses formes retard et la forme orale(PéniV) Spectre étroit Agissent sur: Les bacilles G + : corynébactérium diphtériae, listeria monocytogènes, les clostridium… Les spirochètes Les Cocci G+ et G- Inactives sur les BGN et ne diffusent pas dans le LCR Sensibles aux Penicillinases

anti-staphylocoques pénicilline M : Sous-groupe des pénicillines anti-staphylocoques pénicilline M : La méthicilline et les isoxasolyl-pénécillines : Oxacillines, cloxacilline et dicloxacilline. Résistent à la pénicillinase des staphylocoques. Spectre étroit: leur indiction thérapeutique est l’infection à staphylocoque. SAMR(résistant à l’oxacilline) est résistant à toutes les betalactamines.

Sous-groupe des amino pénicillines (pénicilline A) : L’ampicillines, l’amoxicilline et les prodrogues qui libèrent L’ampicilline (bacampicilline, metampicillines) Large spectre. Spectre de la Peni G + certains bacilles G- aérobies ou facultatifs sauf le pyocyanique (Pseudomenas aeruginosa). Bonne diffusion dans le LCR. Sensibles aux pénicillinases des staphylocoques et les Betalactamases des bacilles G - .

Sous-groupe des amidino-pénicillines : Le mécillinam et le pivmécillinam. Active uniquement sur les bacilles G- . Sous-groupe des carboxy et des uréido-pénicillines : Large spectre actives également sur le pyocyanique. Les carboxy pénicillines: ticarcilline (inj) . les ureidopenicillines : piperacilline (inj) . à usage hospitalier.

A.a.2.Carbapenems : L’imipenem=le tienam* (inj), le meropenem et l’ertapenem Spectre très large: G+ G- y compris le Pyocyanique . Les anaérobies . Stables aux B-lactamases et sensibles aux carbapenemases. Réservé aux infections hospitalières sévères résistantes. Bonne diffusion tissulaire .

A.a.3.Oxapénams : Le principal représentant est l’acide clavulanique: Activité antibactérienne faible. Employé comme inhibiteur des Beta lactamases en association avec l’amoxicilline (Augmentin*) ou la ticarcilline (claventin*). Tazobactam+piperacilline(Tazocilline*). Sulbactam+Ampicilline (Unacim*).

A.b. Céphems et Oxacéphems : Leur noyau de base comprend le cycle B-lactame et un cycle dihydrothiazide (acide 7-amino cephalosporanique) Ce sont les céphalosporines proprement dites. Certains Céphems possèdent une fonction OCH3 ce sont les Céphamycines : Céfoxitine, Céfotétan. Les oxacephems ont un O en place S : latamoxef. Les céphalosporines : Un large spectre. 4 Générations selon la nature des substituants en C7 :

Céphalosporine de 1ére génération (C1G): La céfalotine, la céfaloridine, céfazoline inactives per os. La céfradine, céfalexine , céfaclor actives per os. Les G1G sont actives sur les streptocoques et le pneumocoque mais pas plus que la Péni G. Résistantes aux enzymes des staphylocoques et de certains BGN sauf à celle du: Pyocyanique. Enterobacter, Proteus indole+, Serratia marcescens . Céphalosporine de 2éme génération (C2G): céfuroxime, céfamandole, céfoxitine et céfotétan,ces deux derniers sont actifs sur bacteroides (BGN anaerobie) Plus résistantes aux enzymes. Inactives sur le pyocyanique.

Céphalosporine de 3éme génération (C3G) : Cefotaxime (claforan*), ceftriaxone (rocephine*), ceftazidime(fortum*) , ceftizoxime(cefizox*) , cefoperazone : forme parentérale. Les C3G orales : cefexime (Oroken*),La céfpodoxime utilisée dans les infections des voies respiratoires. Excellente diffusion méningée. Meilleure activité et une résistance augmentée aux céphalosporinases. ceftazidime,cefoperazone et la cefsulodine: anti pyocyanique.

Les céphalosporines sont inactives sur l’entérocoque sur listéria. Les bactéroides (bacille G - anaérobies) résistent aux C1G, ils sont sensibles à la céfoxitine et céfotétan (C2G) et sont aussi sensibles aux C3G surtout le latamaxof. Céphalosporine de 4éme génération C4G : Cefepime , cefpirome. Très bonne activité sur les bactéries G-. Activité sur les Cocci G+ plus importante que celles des C3G.

A.c. Monobactams : leur noyau se compose uniquement du cycle B-lactame. L’azthréonam en est le seul représentant(forme parentérale). spectre est limité aux bacilles G- aérobies y compris le pyocyanique.

Mode d’action des B-lactamines : Inhibent la synthèse de la paroi bactérienne surtout au niveau de la transpeptidation par analogie avec le dipeptide D-Ala-D-Ala. PLP leur cible. ATB bactéricides agissent en 2 temps : Inhibition de synthèse du peptidoglycane (bactériostase). Et par une 2 éme étape due à des enzymes bactériennes (autolysines surtout la muréine hydrolase) qui entraîne la lyse des bactéries.  

2.Fosfomycine : Acide epoxypropyl phosphonique Agit sur la 1ère étape de synthèse du peptidoglycane Analogue du phosphoénolpyruvate elle inhibe l'enzyme pyruvyl transférase empêchant la formation du monomère (d'acide N-acétylmuraminique) dans le cytoplasme. UDP-N-acétylglucosamine +PEP Phosphate + Acide UDP NAM Pyruvyl-transferase Spectre large: les bactéries G+ et G- surtout sur le staphylocoque Oxacilline résistant. Usage hospitalier Toujours en association (la sélection de mutants résistants). Bactéricide. Forme orale, bonne diffusion

3.Glycopeptides : Vancomycine (IV) et Téicoplanine (IV,IM) à usage hospitalier. Agissent à une étape finale de synthèse du peptidoglycane Molécule volumineuse qui se fixe sur le monomère et l’empêche d’atteindre la paroi en formation à l’extérieur de la bactérie.  Spectre étroit agissent sur les bactéries G+ utilisées dans les infections sévères à: Staphylocoque. Streptocoques. Les colites à clostridium difficile. Lentement bactéricide. Utilisées en association avec la rifampicine ou la fosfomycine ou l’amikacine(sélection de mutants résistants).

Classification et mode d’action des antibiotiques II Dr Mézaghcha.W Laboratoire Central CHU de Sétif Année Universitaire: 2015 – 2016 2 éme Année chirurgie dentaire.

26/04/2019

Les Aminosides : Anciens naturels : Streptomycine, Kanamycine,Gentamycine. Récents semi synthétiques : Amikacine, netilmicine, tobramycine. Les aminosides sont des ATB: Bactéricides, Large spectre: (G+[les streptocoques ont une résistance de bas niveau] et G-). Employés uniquement par voie générales. Diffusion moyenne. Les streptocoques, pneumocoque, listeria monocytogènes y sont peu sensibles.  Les anaérobies sont résistants aux aminosides Leur activité est inhibée par l’anaerobiose, les PH acides et en présence de pus. La spectinomycine est utilisée dans les gonococcies. La streptomycine et la Kanamycine sont réservées aux infections à mycobactéries.  Mode d’action : Se lie à la sous unité ribosomale 30S. Effet indésirables :ototoxicité et néphrotoxicité.

2. Les Macrolides : Ils sont composés d’un grand noyau lactonique de taille différente selon le produit: C14 : Erythromycine. Clarythromycine. C15 : Azithromycine. C16 : Spiramycine, Josacine, Midécamycine. La clarythromycine et l’azythromycine pénètrent mieux dans les tissus et les cellules, sont mieux tolérées et ont une demi-vie plus longue (erythromycine : 2h ; clarythromycine : 7h, azithromycine : 60h). Bactériostatiques mais bactéricide in situ sur Chlamydia, Mycoplasma et Legionella (germes à multiplication intracellulaire). Spectre étroit comprend également: Les streptocoques Les Neisseria Campylobacter,helicobacter. Orale, peu ou pas toxique Mode d’action : Les macrolides se fixent sur la sous unité ribosomale 50S et arrêtent la synthèse protéique.

Apparentés aux macrolides : Lincosamides : Lincomycines, Clindamycines. Orales ou injectable. Indication : infection ostéo-articulaires à staphylocoque. La clindamycine a une activité sur les anaérobies (infection abdominales post chirurgicales). Synergistines ou streptogramines : Constitués de 2 substances A et B de structures différentes et qui agissent en synergie: Pristinamycine(pyostacine*) Virginiamycine(staphylomycine*)  Même action que les macrolides Utilisée surtout dans les infections à staphylocoque aureurs métirésistant (SAMR) osseuses et cutanées.

3. Cyclines : Tétracycline, Oxytetracycline, Doxycycline et Minocycline. Doxycycline et minocycline mieux tolérés et ont un effet retard (20h) ATB bactériostatiques et bactéricides sur les germes à multiplication intracellulaire. Spectre large G+ et G- les mycoplasmes, Chlamydia et les rickettsies Contre indiqués chez : la femme enceinte et l’enfant<8 ans Retards de croissance. Dyschromies dentaires. Mode d’action : Empêche la synthèse protéique en se fixant sur la sous unité 30S.

Structure des tetracyclines:

4. Chloramphénicol : Spectre large Indictions limitées : toxicité hématologique (anémie réversible ou anémie aplasique irréversible) Thiamphénicol moins toxique mais moins actif. Bactériostatique mais bactéricide sur: Salmonella Typhi Pneumocoque Hémophilus influenzae Méningocoque. Bonne diffusion au niveau du LCR. Orale ou parentérale. Contre-indication : * Femme enceinte * Enfant<6ans * Insuffisance médullaire et rénale. Mode d’action : se fixe sur la sous unité 50S.

5. Fucidine ou acide fusidique: Injectable, locale. Bactéricide lent, bactériostatique à faible dose. Spectre étroit: G+ Indiqué dans les infections à SAMR et en association avec un aminoside ou une B-lactamine (sélection de mutants résistants) dans les infections graves sauf les méningites. Mode d’action : Empêche la synthèse protéique en se fixant sur le facteur d’élongation G.

C. Antibiotiques agissant sur la synthèse des acides nucléiques : 1. Rifampicine : Orale bonne diffusion tissulaire et intra cellulaire. Bactéricide sur: La plupart des bactéries G + Certains G - : Brucella et mycobactéries. Toujours en association(la sélection de mutants résistants) prophylaxie des méningites cérébrospinale et méningites à Haemophilus influenzae b.  Mode d’action : Se fixe sur l’ARN polymérase bactérienne et bloque l’initiation de la transcription.

2. Sulfamides et Triméthoprime : Orale ou parentérale. C’est une association synergique (le Cotrimoxazole: Bactrim*) qui possède: Une bonne pénétration tissulaire(t1/2 de 13h) ATB bactéricide  Spectre large: CG+ Entérobactéries (E coli, S typhi..). Mode d’action : Inhibent de façon séquentielle la synthèse des acides foliques.

3. Nitro-Imidiazolés : Métronidazole (Flagyl*) : Bactéricide. Orale, parentérale, locale (ovule). Anti-anaérobie. agit sur Helicobacter pylori. Antiparasitaire : Trichomonas Vaginalis. Amibiase intestinale. Mode d’action : altération de l’ADN(fragmentation).

4. Les Quinolones : Anciennes quinolones 1G : acide nalidixique(negram*), acide pipémidique. Nouvelles quinolones 2G : fluroquinolones, pefloxacine, ciprofloxacine, ofloxacine, sparfloxacine: 100 fois + actives que l’acide nalidixique. Dernière quinolones 3G : levofloxacine. Ils sont bactéricides très rapides. Bonne pénétration tissulaire (surtout l’os),longue demi-vie. Agissent sur les bactéries au repos. Utilisés en association car risque de sélection de mutants résistants. Effets indésirables : Troubles neurologique et lésions du cartilage. Trouble du rythme avec certaines quinolones de 3 G.

Structure des quinolones F Fluoroquinolone

Spectre: Anciennes quinolones : Entérobactéries surtout des infections urinaires. Fluroquinolones : spectre étendu à: Pseudomonas aéruginosa. Staphylocoque. Gonocoque et Mycobactéries (sparfloxacine et ofloxacine). Les dernières quinolones : plus actives sur: les Cocci G+ surtout pneumocoque. sur Legionella,Chlamydia et Mycoplasma. Mode d’action: se fixent sur l’ADN gyrase (enzyme qui assure la superhélicité de l’ADN) et empêchent la réplication de l’ADN.

5. Nitrofuranes : Nitrfurantoine : utilisée dans les infections urinaires. Furazolidine : indiquée dans les infections intestinales. Administration orale. ATB bactériostatique. Spectre large sauf Protéus .

D. Antibiotiques actifs sur les membranes : (Membrane externe de bacilles G- et membrane cytoplasmique). Polymyxine E (Colistine*). ATB polypeptidique. ATB bactéricides faiblement absorbés : Spectre limité aux bacilles G- sauf protéus et Serratia. 

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