Institut Mutualiste Montsouris TRITON : Quel bénéfice clinique ? Dr François PHILIPPE Institut Mutualiste Montsouris Paris

Inhibition des récepteurs purinegiques Modified from Storey Platelets 12: 197, 2001 HOOC * HS N O F Active Metabolite of Prasugrel P2Y12 P2Y1 P2X1

Niveaux des métabolites actifs Prasugrel 60mg Clopidogrel 300mg Time from Dose (hr) 6 12 18 24 Plasma Concentration (ng/mL) 100 200 300 400 500 600 300 mg Clopidogrel 60 mg Prasugrel ng/ml ng*hr/ml Minutes Payne et al, ISTH, 2005

Inhibition de l’aggrégation plaquettaire à 2 heures Moindre variabilité 100 80 60 Clop 300/75 Clop 600/75 Pras 60/10 Inhibition of Platelet Aggregation (%) 40 20 -20 Variance for prasugrel p<0.01 vs. either clopidogrel group Individual IPA to 20 μM ADP 2 hr after LD CLOP CLOP PRAS 300 mg LD 600 mg LD 60 mg LD

Inhibition de l’aggrégation plaquettaire Après dose de charge : précocité et puissance 100 * p<0.001 vs. Clop 300 mg or 600 mg LD Pras 60mg LD 80 † p<0.001 vs. Clop 300 ! p<0.05 vs. Clop 300 Clop 600 mg LD 60 Inhibition of Platelet Aggregation (%) Clop 300 mg LD 40 20 mean ± SEM 20 μM ADP 0.25 0.5 1 2 4 6 24 Temps après dose de charge (hrs)

Inhibition de l’aggrégation plaquettaire Avec dose d’entretien : stabilité Dose de charge Dose d’entretien 100 * p<0.001 vs. Clop 300 mg or 600 mg LD Pras 60 mg Pras 10 mg 80 † ! § p<0.001 vs. Clop 300 p<0.05 vs. Clop 300 §p<0.05 vs Clop 300/75 Clop 600 mg Clop 75 mg 60 Clop 300 mg Clop 75 mg Inhibition of Platelet Aggregation (%) 40 20 mean ± SEM 20 μM ADP 0.25 0.5 1 2 4 6 24 3 4 5 6 7 8 9 Temps Heures Jours

TRITON-TIMI 38 AHA 2007 Orlando, Florida TRial to Assess Improvement in Therapeutic Outcomes by Optimizing Platelet InhibitioN with Prasugrel TRITON-TIMI 38 AHA 2007 Orlando, Florida

Hypothèse principale : SUPERIORITE Prasugrel + ASA > clopidogrel + ASA pour la prévention des événements cliniques chez des patients avec SCA, à risque modéré et élevé, subissant une angioplastie Première étude d’envergure testant l’hypothèse qu’un inhibition plaquettaire plus intense et de moindre variabilité puisse améliorer le pronostic des patients

Schéma de l’étude ACS (STEMI or UA/NSTEMI) & Planned PCI ASA N= 13,600 Double-blind CLOPIDOGREL 300 mg LD/ 75 mg MD PRASUGREL 60 mg LD/ 10 mg MD Median duration of therapy - 12 months Comment on duration of Rx Critère principal : Décès CV, IDM, AVC Critères secondaires : Décès CV, IDM, AVC, Réhospitalisation récidive isch., Thrombose de stent Etudes ancillaires: Pharmacocinetique, génétique

Caracteristiques basales

Procédure d’angioplastie

Résultats Wiviott S et al. NEJM 2007;357:1999-2013

Slides and Full Listing of Trial Participants at www.TIMI.org www.NEJM.org Slides and Full Listing of Trial Participants at www.TIMI.org

Efficacité Wiviott S et al. NEJM 2007;357:1999-2013

Crière principal – Population globale 15 138 events Clopidogrel N=781 12.1 HR 0.81 (0.73-0.90) P=0.0004 CV Death / MI / Stroke 9.9 10 NNT = 46 Prasugrel N=643 Endpoint (%) 5 30 60 90 180 270 360 450 Days

Chronologie du bénéfice (Landmark Analysis - 3 days) Primary Endpoint (%)

Sécurité Wiviott S et al. NEJM 2007;357:1999-2013

Saignements majeurs hors PAC

Evénements hémorragiques (N=13 457) Clopidogrel Prasugrel 4 ICH in Pts w Prior Stroke/TIA (N=518) Clop 0 (0) % Pras 6 (2.3)% (P=0.02) 2,4 % Events 1,8 2 1,4 1,1 0,9 0,9 0,4 0,3 0,3 0,1 TIMI Major Life Nonfatal Fatal ICH Bleeds Threatening ARD 0.6% HR 1.32 P=0.03 NNH=167 ARD 0.5% HR 1.52 P=0.01 ARD 0.2% P=0.23 ARD 0.3% P=0.002 ARD 0% P=0.74 19

Balance du bénéfice/risque Bénéfice clinique net

Bénéfice clinique net Décès, IDM, AVC, Saignement majeur 15 Clopidogrel 13.9 ITT= 13,608 12.2 109 events HR 0.87 P=0.004 Prasugrel 10 Endpoint (%) Events per 1000 pts + All Cause Mortality 5 Clop 3.2% Pras 3.0 % P=0.64 Major Bleed (non CABG) MI 30 60 90 180 270 360 450 Days

Benéfice clinique net Sous-groupes à haut risque hémorragique Risk (%) Yes + 37 ATCD AVC/AIT -16 No Pint = 0.006 -1 > 75 Age Pint = 0.18 -16 < 75 < 60 kg +3 Poids >=60 kg Pint = 0.36 -14 -13 Total 0.5 1 2 Prasugrel Better Clopidogrel Better Post-hoc analysis HR

Prévention de la thrombose de stent

Thrombose de stent (ARC certaine + probable) Kaplan-Meier estimates of the incidence of definite or probable stent thrombosis—CEC adjudicated All randomized All ACS subjects. 3 Any Stent at Index PCI N= 12,844 2.4 (142) Clopidogrel 2 Endpoint (%) 74 events 1.1 (68) 1 Prasugrel HR 0.48 P <0.0001 NNT= 77 30 60 90 180 270 360 450 Days

Chronologie de la prévention de la thrombose de stent (Landmark Analysis - 3 days)

Patients diabétiques N = 3 146

Sous-groupe des diabétiques N = 3 146 18 Clopidogrel 17.0 16 CV Death / MI / Stroke 14 68 events 12.2 12 HR 0.70 P<0.001 Endpoint (%) Prasugrel 10 NNT = 46 8 6 TIMI Major NonCABG Bleeds 4 Clopidogrel 2.6 2.5 2 Prasugrel 30 60 90 180 270 360 450 Days

For internal use only - not for external use or promotion Patients SCA ST + For internal use only - not for external use or promotion

TRITON TIMI-38 – Cohorte SCA ST + Primary endpoint: CV death, nonfatal MI, nonfatal stroke RRR 21% NNT 42 Age adjusted HR 0.81 (0.66-0.99) Montalescot G, et al. Prasugrel compared with Clopidogrel in Patients Undregoing Percutaneous Coronary Intervention for ST-Elevation Myocardial Infarction in TRITON-TIMI 38. ESC 2008 Eur Heart J . 2008: 29 :334. For internal use only - not for external use or promotion

TRITON TIMI-38 – Cohorte SCA ST + Thrombose de stent RRR 42% NNT = 83 P=0.02 Age adjusted HR = 0.59, CI 95% 0.37-0.96 Montalescot G, et al. Prasugrel compared with Clopidogrel in Patients Undregoing Percutaneous Coronary Intervention for ST-Elevation Myocardial Infarction in TRITON-TIMI 38. ESC 2008 Eur Heart J . 2008: 29 :334. For internal use only - not for external use or promotion

TRITON TIMI-38 - Cohorte SCA ST + Hémorragies majeures TIMI Main safety endpoint (TIMI major non-CABG bleedings) All STEMI patients Montalescot G, et al. Prasugrel compared with Clopidogrel in Patients Undregoing Percutaneous Coronary Intervention for ST-Elevation Myocardial Infarction in TRITON-TIMI 38. ESC 2008 Eur Heart J . 2008: 29 :334. For internal use only - not for external use or promotion

CONCLUSION Hypothèse de supériorité validée (prasugrel > clopidogrel) Un bénéfice clinique net (balance bénéfice/risque) Une prévention accrue de la thrombose de stent Identifier les sous-groupes à risque hémorragique élevé - ATCD AVC/AIT - > 75 ans - < 60 kg Connaître les sous-groupes à balance très favorable - SCA ST + - diabétiques