Stratégie de synthèse - chimiosélectivité

AIDE TP H2SO4(ℓ) + 2H2O(ℓ) → 2H3O+(aq) + SO42-(aq)

Il est nécessaire de pouvoir séparer les deux solvants dans l’ampoule à décanter. On va utiliser de l’éther : le benzaldéhyde y est très soluble et il n’est pas miscible à l’eau. De plus ils ont une densité bien différente.

CARBOXYLE AMINO HYDROXYLE

+ CH3OH TP

SAPONIFICATION SAPONIFICATION + réaction acide/base

δ+ δ- δ-

δ - δ - δ+ δ+ Cette stratégie présente des inconvénients : Le rendement d’une synthèse en plusieurs étapes se calcule en multipliant les rendements de chacune des étapes de la synthèse, ainsi le rendement global de la synthèse est en général plus petit que lorsqu’on utilise des réactifs chimiosélectifs (par exemple, la synthèse du Taxol®, molécule utilisée dans le traitement des cancers, se déroule en une soixantaine d’étapes dont un tiers environ sont des étapes de protection et de déprotection) ; Un grand nombre d’atomes n’apparaissant pas dans le produit final doivent être utilisés, ce qui est contraire aux principes de la chimie durable. C.2/ Application à la synthèse peptidique Lorsqu’on présente deux acides -aminés, deux réactions peuvent avoir lieu : δ - δ - δ+ δ+

Mécanisme incomplet δ - δ + N- C=O fonction amide

En guise de conclusion : La synthèse de dipeptides présentée ici est une méthode « désuète » qui a néanmoins permis de synthétiser de nombreuses molécules constituées d’enchaînements d’acides aminés, comme l’aspartame en 1965 ou l’ocytocine en 1953, peptide composé de neuf acides aminés et jouant un rôle important dans le déclenchement de l’accouchement. La synthèse de peptides plus complexes a rapidement montré les limites de cette méthode, par exemple en 1951, la synthèse d’une hormone l’insuline, constituée de 51 acides aminés, a nécessité de très nombreuses étapes. Aujourd’hui la plupart des peptides synthétisés par l’industrie pharmaceutique contiennent plus de 40 acides aminés. C’est pourquoi, dès 1963, le chimiste américain R. B. Merrifield a proposé une nouvelle technique de synthèse peptidique « en phase solide », qui porte son nom (voir exercice 16 page 303 du manuel). Actuellement, on privilégie des synthèses enzymatiques hautement sélectives et la synthèse peptidique est effectuée en laboratoire par des appareils automatisés qui synthétisent et purifient les peptides.

CMR: cancérogène, mutagène et reprotoxique

Exercice 2 : Synthèse du paracétamol Le paracétamol ou para-acétyl-amino-phénol est un antipyrétique, entre autres, synthétisé pour la première fois par Harmon Northrop Morse en 1878. Jusque-là les antipyrétiques étaient obtenus à partir de préparations réalisées avec des écorces de Cinchona ou de Saule. Le paracétamol découvert par Morse ne fut commercialisé qu’une cinquantaine d’années plus tard sous le nom de paracétamol.   Remarque : Le genre Cinchona rassemble en vérité une vingtaine d’espèces d’arbres ou d’arbustes, tous originaires d’Amérique du Sud. La synthèse du paracétamol peut être réalisée au laboratoire à partir du para-aminophénol et de l’anhydride éthanoïque. L’équation de la réaction de la synthèse est la suivante :

Les différentes phases d’un protocole de synthèse sont décrites ci-après : • Phase n°1 : Dans un erlenmeyer de 150 mL, introduire 2,7 g de para-aminophénol, 25 mL d’eau distillée, 2 mL d’acide éthanoïque pur prélevés à la pipette graduée, et un barreau aimanté. Adapter sur l’erlenmeyer un réfrigérant à air et plonger pendant 10 minutes dans un bain-marie à 80°C placé sur un agitateur magnétique chauffant.   • Phase n°2 : Ramener la solution à température ambiante puis, sous la hotte, enlever le réfrigérant à air et ajouter lentement 3,5 mL d’anhydride éthanoïque au mélange précédent. L’addition terminée, adapter le réfrigérant à air et placer à nouveau le mélange au bain-marie à 80°C pendant 10 minutes. • Phase n°3 : Refroidir le mélange réactionnel dans un bain d’eau glacée et attendre la cristallisation complète. Amorcer le cas échéant, la formation du paracétamol solide à l’aide d’un agitateur en verre. Filtrer les cristaux sur Büchner (sous pression réduite). Rincer le solide avec un minimum d’eau glacée, puis le récupérer dans un erlenmeyer. • Phase n°4 : Dans l’erlenmeyer contenant le solide, introduire au maximum 20 mL d’eau distillée et chauffer le mélange placé sur un agitateur magnétique chauffant jusqu’à dissolution complète du solide. Laisser refroidir lentement jusqu’à l’amorce de la cristallisation, puis la terminer dans un mélange eau-glace. Filtrer sous pression réduite les cristaux obtenus et les récupérer dans une coupelle. Sécher les cristaux dans une étuve à 80 °C, puis peser le solide obtenu. • Phase n°5 : Éluant : mélange CHCI3 (chloroforme) et CH3OH (méthanol) ; 60/40 en volume. Échantillons : 1 mL d’éluant + une pointe de spatule de 4-aminophénol. 1 mL d’éluant + une pointe de spatule de paracétamol synthétisé et purifié. 1 mL d’éluant + une pointe de spatule de paracétamol du commerce. Révélation sous UV ( = 254 nm)

Questions : 1. Recopier, avec soin sur votre copie, les molécules de para-aminophénol et de paracétamol, et entourer les groupes caractéristiques sur ces deux molécules. Préciser les familles de composés qui leur sont associées.   2. Identifier, en justifiant votre réponse, les deux sites donneurs de doublets d’électrons présents sur la molécule de para-aminophénol. 3. Le mécanisme simplifié de la réaction de synthèse du paracétamol peut être modélisé par les trois étapes représentées en page suivante : Hydroxyle alcool Hydroxyle alcool amino amine amido amide Sites donneurs

3.1. Reproduire sur votre copie, l’étape n°1 de ce mécanisme et représenter la (ou les) flèche(s) courbe(s) qui rend(ent) compte de l’obtention de l’intermédiaire A. Justifier votre schéma. L’atome d’azote N est un site donneur de doublets d’électrons (cf 2.) tandis que l’atome de carbone auquel il se lie est un site accepteur car il est lié à deux atomes d’oxygène O plus électronégatifs et possède donc une charge partielle positive.

3.1. Reproduire sur votre copie, l’étape n°1 de ce mécanisme et représenter la (ou les) flèche(s) courbe(s) qui rend(ent) compte de l’obtention de l’intermédiaire A. Justifier votre schéma. L’atome d’azote N est un site donneur de doublets d’électrons (cf 2.) tandis que l’atome de carbone auquel il se lie est un site accepteur car il est lié à deux atomes d’oxygène O plus électronégatifs et possède donc une charge partielle positive. 3.2. Indiquer la catégorie de chacune des réactions des trois étapes du mécanisme. L’étape 1 est une réaction d’addition (2 réactifs et un seul produit) L’étape 2 est une réaction d’élimination (un seul réactif et deux produits). L’étape 3 est une réaction acido-basique. L’atome d’azote cède un proton qui est accepté par le O– de l’ion éthanoate.

4. Un autre déplacement de doublets d’électrons pourrait intervenir dans l’étape 1 et produire un intermédiaire B différent de l’intermédiaire A. 4.1. Représenter ce déplacement de doublets d’électrons, en reproduisant sur votre copie cette première étape qui conduirait à l’intermédiaire B. L’atome d’oxygène O du para-aminophénol étant aussi un site donneur d’électrons (cf 2.), on peut imaginer le mécanisme suivant : 4.2. À partir de cet intermédiaire B, et en supposant deux étapes analogues aux étapes 2 et 3, donner la formule topologique du produit final E qui serait alors formé. En supposant que les étapes 2 et 3 soient analogues, on obtiendrait le produit E suivant : + E

5. En réalité, seul le paracétamol est obtenu lors de la mise en œuvre de ce protocole de synthèse. Quelle propriété possède donc cette réaction entre le para-aminophénol et l’anhydride éthanoïque ? On en déduit que cette réaction est sélective (parmi les deux fonctions présentes dans le para-aminophénol, seules l’une réagit avec l’anhydride éthanoïque).   6. Analyse du protocole expérimental. 6.1. Donner un nom à chacune des cinq phases du protocole expérimental de synthèse mis en œuvre au laboratoire. Phase 1 : Dissolution du para-aminophénol (favorisée dans une solution aqueuse de d’acide éthanoïque chaud – voir données physico-chimiques) Phase 2 : Réaction (accélérée par un chauffage à reflux). Phase 3 : Extraction du paracétamol (par cristallisation puis filtration sous vide). Phase 4 : Purification du paracétamol (par recristallisation). Phase 5 : Vérification de la pureté du paracétamol (par CCM).

6.2. À l’aide de vos connaissances et des documents fournis, justifier le choix des techniques utilisées dans les phases 3 et 4 du protocole expérimental, en rédigeant un texte précis et concis. Phase 3 : Le paracétamol synthétisé est dissous dans le milieu réactionnel initialement chaud. En refroidissant le milieu réactionnel, la solubilité du paracétamol diminue et il va précipiter (cristallisation). Éventuellement, on peut gratter les parois du récipient avec une baguette de verre ce qui va amorcer la précipitation du paracétamol. Enfin, on filtre sur Büchner (filtration plus rapide grâce à l’aspiration) pour récupérer les cristaux de paracétamol. On le rince avec un minimum d’eau glacée pour éviter au maximum de le dissoudre à nouveau lors de cette étape de nettoyage (le paracétamol étant peu soluble dans l’eau glacée). Phase 4 : En rajoutant 20 mL d’eau distillée, l’anhydride éthanoïque n’ayant éventuellement pas réagi se transforme alors en acide éthanoïque. La recristallisation repose sur la différence de solubilité du paracétamol et d’autres espèces considérées comme des impuretés. Lors de l’ajout d’eau et du chauffage, l’acide éthanoïque, le paracétamol et éventuellement le para-aminophénol se dissolvent. Puis lors du refroidissement, seul l’acide éthanoïque (= impureté) reste soluble. Le paracétamol et un éventuel excès de para-aminophénol sont recueillis dans le filtre. Remarque : il faudrait que le para-aminophénol soit le réactif limitant, ainsi il serait totalement consommé. De plus on ne rajoute que 20 mL d’eau distillée au maximum car si le volume est trop important, le paracétamol ne précipitera pas lors du refroidissement.   Enfin le séchage sert à éliminer les dernières traces d’eau.

6.3. Déterminer la masse maximale de paracétamol qui peut être obtenue à partir du protocole expérimental mis en œuvre. Expliciter votre démarche pour la déterminer. Déterminons les quantités de matière initiales de chaque réactif. Quantité de matière de para-aminophénol « réactif A » : n(A) = m(A)/M(A) = 2,7/109 = 25 mmol Quantité de matière d’anhydride acétique« réactif B » : n(B) = m(B)/M(B) = (ρ x V) /M = 1,08 x 3,5/102 = 37 mmol n(B)/1 > n(A)/1 n(paracétamol) = n(A) = 25 mmol. m(paracétamol) = n x M= 25 x 10-2 x 151 = 3,8 g