Biologie médicale innovante : quelles nouveautés et quelles preuves attendues en vue de leur remboursement ? Paris healthcare week Cédric Carbonneil Mot d’accueil de la présidente

Quelles Nouveautés attendues?

Infectiologie PCR multiplex et séquençages multipathogènes Tests de résistance contre les approches thérapiques (antibiotiques, antiviraux) Plan de lutte contre l’antibiorésistance Dimension organisationnelle importante

Cancérologie Approches oncogénétiques en oncohématologie et tumeurs solides Tests de toxicité des thérapeutiques (ex 5FU, Capécitabine) Test de signature génomique (tumeurs solide) Tests associés aux « Thérapies agnostiques »

Plan France Médecine Génomique 2025 Objectif: Introduction du Séquençage Très Haut Débit (STHD) dans le soins (initialement prioritairement en cancérologie et maladies rares puis autres domaines comme les maladies communes) Plan dédié avec de multiples valences (sanitaire, recherche, industrielle, éthique…) Mise en place de Plateformes de STHD. 2 Plateformes AURAGEN et SEQUOIA opérationnelles dès 2019

Définitions des « pré-indications » du SHTD A termes => définition d’indications remboursables du SHTD par l’assurance maladie Mais uniquement à moyen/long terme le temps d’avoir les données nécessaires et de les évaluer Plateformes AURAGEN et SEQUOIA opérationnelles dès 2019 => besoin d’une phase transitoire « expérimentale » Pour permettre aux première plateforme de travailler dans une optique de soins et non de recherche, nécessité de définir des « pré-indications » transitoires, financées via les financements du PFMG, « compatibles » avec des attentes méthodologiques HAS Opérationnelles dès début 2019 équitable

Quelles preuves attendues en vue de leur remboursement ?

Tout d’abord définir l’indication… c’est-à-dire… C’est l’identification précise et sans ambiguïté de la population de patients susceptible de bénéficier d’une intervention de santé. Notion de pertinence de soins « le bon soin, au bon patient, au bon moment » L’indication c’est donc également la place dans la stratégie diagnostique (en 1ère intention, en 2nde intention, en substitution, en add-on …) Ce sont des éléments essentiels à prendre en considération dans l’évaluation

Quelles données sont nécessaires? Exemple: utilisation diagnostique : Domaines à évaluer: 1-Validité analytique (analytic validity) : aptitude d’un test diagnostique à réaliser la mesure d’intérêt avec exactitude et fiabilité. Cette validité inclut la sensibilité et la spécificité analytiques, la reproductibilité, la robustesse et la satisfaction des contrôles de qualité. NB: Peut être validé dans le cadre du marquage CE…

Quelles données sont nécessaires? 2-Validité clinique (clinical validity) : aptitude d’un test diagnostique à prédire avec précision et fiabilité le phénotype clinique d’intérêt (exemple : survie globale ou survie sans progression des patients recevant un traitement donné). Elle inclut la sensibilité et la spécificité cliniques, ainsi que les valeurs prédictives positive et négative du test. NB: Attention aux population sur lesquelles sont déterminées ces variables; NB: Attention aux risques de biais

Quelles données sont nécessaires? 3-Utilité clinique (clinical utility) : aptitude à améliorer le devenir clinique des patients en évènements cliniques mesurables, et à apporter une valeur ajoutée en termes d’optimisation de décision de traitement et en corollaire de stratégie thérapeutique. NB: Dimension essentielle qui conditionne réellement le remboursement Etudes comparatives obligatoires: (car besoin de positionner le test comparativement aux autres technologies)

D’autres domaines d’évaluation peuvent être pris en compte Évaluation du ratio bénéfice/risque (thérapeutique) ou des performances diagnostiques Évaluation de la place de l’acte dans la stratégie de prise en charge médicale (diagnostique ou thérapeutique) Évaluation de la validité/utilité clinique de la technologie Définition des conditions de réalisation Evaluation de l’impact organisationnel Évaluation médico-économique Evaluation sociale (éthique…) Demande d’inscription

Eléments clés Importance de la description de la stratégie de prise en charge (étayée par des recommandations professionnelles) Importance de la description du test (phases pré-analytique, analytique et post-analytique) Importance de la description du comparateur (choix à justifier) Importance de l’objectif médical du test et de la place du test à évaluer dans la stratégie (tri, confirmation, exclusion, première intention, seconde intention, add-on….) Importance de la description/justification des modalités de classement/seuil de positivité Importance de la description des démarches attendues et conséquences médicales des VP, VN, FN, FP.

Les tests compagnons : concept de médecine stratifiée 14

Médecine « personnalisée » L’approche thérapeutique actuelle consiste à identifier des marqueurs prédictifs de l’efficacité des traitement permettant de distinguer des sous-populations (strates) de patients Une sous-population recevant des bénéfices du traitement, seule à traiter Une sous-population n’en retirant aucun bénéfice Exemples : Erlotinib (TARCEVA®, anti-EGFR) : patients EGFR mutés atteints d’un CBNPC Crizotinib (XALKORI®, anti-ALK, -MET, -ROS1) : patients atteints d'un cancer du poumon et dont la tumeur présente une translocation activatrice du gène ALK « Réalité » → médecine « stratifiée » (médecine « de précision ») 15 15 15

Tests compagnons et thérapies ciblées Validation du médicament Evaluation du B/R  AMM « quantité » d’effet  admission au remboursement dans une indication étudiée pour population définie via un test biologique Validation du test permettant la mise en évidence du marqueur spécifique Test = acte professionnel n’est pas validé par l’AMM du médicament Evaluation de l’acte professionnel  admission au remboursement par l’Assurance maladie 16 16 16

Positionnement de la HAS sur des principes d’évaluation Cadre particulier d’évaluation Evaluation du couple test/médicament  évaluation nécessairement co-dépendante Examen du bien fondé de la stratification des populations Volonté de la HAS Présenter les principes et la méthodologie sur lesquels reposera son évaluation des tests diagnostiques associés à la prescription de traitements Préciser ses attentes en exposant les démonstrations pouvant être apportées et les niveaux de preuve qu’elle accorde pour les différents schémas de développement de ces tests A cet effet, publication de deux guides méthodologiques A visée « pédagogique » Une guide court opérationnel présentant les principes de base et la méthodologie qui seront appliqués pour l’évaluation des tests concernés Une annexe scientifique plus fondamentale 17

Deux guides méthodologiques (février 2014) Disponibles sur : www.has-sante.fr

Principe fondamental de l’évaluation d’un couple traitement/test par la HAS Pour la HAS, un test diagnostique ne peut être qualifié de test compagnon que si la démonstration de son utilité clinique est apportée Utilité clinique : aptitude à améliorer le devenir clinique des patients et à apporter une valeur ajoutée en termes d’optimisation de stratégie thérapeutique La démonstration de l’utilité clinique d’un test diagnostique implique la démonstration de trois éléments Existence d’une interaction marqueur/traitement i.e. le marqueur modifie l’effet du traitement Efficacité du traitement chez les patients marqueur (+) Absence d’efficacité du traitement chez les patients marqueur (-) 19

Démonstration de l’utilité clinique Etude d’interaction est le schéma approprié  quasiment jamais utilisé à ce jour Recherche du statut des patients vis-à-vis du marqueur 20

Démonstration de l’utilité clinique Notion d’interaction statistique Interaction en statistique  un effet est influencé quantitativement par un tiers facteur L’effet du traitement (valeur du RR) est influencé par la présence ou non du marqueur prédictif 21

Les études actuellement réalisées Etudes ciblées sont le plus fréquemment réalisées pour montrer l’efficacité des traitements associés à un test diagnostique Recherche du statut des patients vis-à-vis du marqueur 22

Informations apportées par le schéma d’étude ciblée Ce schéma n’inclut que des patients marqueur (+), l’efficacité du traitement chez les marqueurs (-) n’est pas étudiée : il ne permet pas de démontrer l’utilité clinique du test Il est couramment utilisé en pensant que l’absence d’efficacité du traitement chez les marqueurs (-) est implicite et n’a donc pas à être étudiée : arguments théoriques, précliniques MAIS les données cliniques ne sont pas remplaçables il existe des exemples de thérapies initialement implicitement considérées comme inefficaces chez les marqueurs (-) avec des données suggérant une efficacité chez ces patients PERTE DE CHANCE CHEZ CES PATIENTS La démonstration d’absence d’efficacité du traitement chez les patients marqueur (-) est donc justifiée 23

Test compagnon : modalités de demande d’évaluation En cas de test médicament associé à un test compagnon, nécessité de le préciser dans le dossier de transparence et de complétée l’annexe dédiée : https://www.has-sante.fr/portail/jcms/c_1046750/fr/depot-de-dossier-de-transparence

Merci de votre attention DES QUESTIONS