INCONTINENCE URINAIRE ET TROUBLES DE LA STATIQUE PELVIENNE Définition Épidémiologie Anatomie & Physiopathologie Evaluation clinique Examens complémentaires Prise en charge thérapeutique Arbre décisionnel Une nouvelle stratégie thérapeutique: la thérapie cellulaire. Présentation de l’essai clinique du CHU Henri Mondor René Yiou, MD, PhD Maître de Conférence Universitaire-Praticien Hospitalier Service d‘urologie et département d’anatomie CHU Henri Mondor Tel: 0149812553 Email: rene.yiou@hmn.ap-hop-paris.fr

Définition de l’incontinence urinaire

« Toute fuite involontaire d’urine dont se plaint la patiente » Ancienne définition: « Perte involontaire d’urine qui peut être mise en évidence de manière objective et constitue un problème social et hygiénique » → La nouvelle définition prend en considération une gène et une altération de la qualité de vie Incontinence urinaire= Symptôme : perte involontaire d’urine constatée par le patient Signe : observation d’une fuite d’urine par l’urètre a l’examen Condition : perte involontaire d’urine quand en l’absence de contraction vésicale la pression intra vésicale dépasse la pression urétrale et/ou contraction anormale de la vessie (instabilité vésicale) Trouble de la statique pelvi-périnéale

Données épidémiologiques

La prévalence de l’incontinence urinaire d’effort augmente avec l’âge KEY POINT: UI prevalence steadily increases with age. ADDITIONAL INFORMATION: These prevalence estimates based on the Epidemiology of Incontinence in the County of Nord-Trondelag (EPINCONT) Norweigan survey of 28,000 women ages 20 and over show Increasing prevalence during young adult life (prevalence 20-30%) A broad peak around middle age (prevalence 30-40%) A steady increase in the elderly (prevalence 30-50%) Among these women, 50% reported SUI, 11% reported UUI, and 36% reported MUI.1 In addition, Maral et al2 found that the prevalence of SUI increases with age. Therefore, women spend a larger fraction of their lives experiencing stress incontinence than any other type. REFERENCES: 1. Hannestad YS, et al. J Clin Epidemiol. 2000;53(11):1150-1157. 2. Maral I, et al. J Urol. 2001;165(2):408-412. N=27,936. Hannestad YS, et al. J Clin Epidemiol. 2000;53(11):1150-1157.

La prévalence de l’IU est plus élevée que les autres pathologies chroniques chez la femme 35 25 20 8 KEY POINT: Urinary incontinence (UI) is more prevalent than many common conditions in the US. ADDITIONAL INFORMATION: UI is more prevalent than many common conditions in the US. Although prevalence varies by definition, a literature review indicated that 35% of women suffer from some form of incontinence.1 UI is not a life-threatening disease state, although it can reduce a woman’s quality of life. It is important to consider that a woman coming to the office for diabetes or hypertension screening (for example) is more likely to have UI, even though she may not mention it proactively. In fact, there is a delay in women reporting UI. In the US, it can take a woman with SUI an average of four years before she reports the leakage to her physician.2 REFERENCES: 1. Hampel C, et al. Urology. 1997;50(suppl 6A):4-14. 2. Urinary Incontinence Programme by Adelphi, Feb 1999. Incontinence1 Hypertension2 Depression3 Diabètes4 1. Hampel C, et al. Urology. 1997;50(suppl 6A):4-14. 2. American Heart Association. Electronic Citation; 2001. 3. American Family Physician. Electronic Citation; 2001. 4. NIDDK. Electronic Citation; 2001.

3 femmes sur 10 souffrent d’IU, mais moins de 50% consultent car: Embarrassment Gène Embarrassment Embarrassment Embarrassment Considered a normal part of Considered a normal part of Processus normal du vieillissement Considered a normal part of Considered a normal part of Efficacité des couches Manque de connaissance des TTT Low expectations for treatment Mauvaise information sur les TTT Low expectations for treatment Low expectations for treatment Low expectations for treatment KEY POINT: For a number of reasons, fewer than half of women with UI will report their symptoms to their physician. ADDITIONAL INFORMATION: A study by Burgio et al1 noted only 37.6% of older (ages 65-79) adult incontinent respondents had ever told their physician about a loss of urine. It was concluded in this study that severity, physical disability, and healthcare utilization patterns were predictors of treatment-seeking patients. Many women may not report their incontinence because they are embarrassed or feel it is a normal part of aging or “just a part of being female.” The most common management method used by women with incontinence is absorbency pads. The wide availability of pads, coupled with the lack of information regarding management options and success rates, may preclude many women from reporting urine loss to their physicians. REFERENCES: 1. Burgio KL, et al. J Am Geriatr Soc. 1994;42(2):208-212. Peur de la chirurgie Fear of surgery Fear of surgery Fear of surgery Fear of surgery 1. Hampel C, et al. Urology. 1997;50(suppl 6A):4-14. 2. Burgio KL, et al. J Am Geriatr Soc. 1994;42(2):208-212.

Maladie d’Alzheimer: 100 milliards $ 3 Dépression: 44 milliards $ 4 Les dépenses publiques allouées à l’IU et aux autres maladies chroniques aux USA IU: 16-26 milliards $ par an1,2 Maladie d’Alzheimer: 100 milliards $ 3 Dépression: 44 milliards $ 4 KEY POINT: Due to the underreporting of UI, the cost of UI may be underestimated as well. Alzheimer’s disease is something for which cost estimates are more easily made; it has a need for total care and is more likely to be reported than UI. 1. Wilson L, et al. Obstet Gynecol. 2001;98(3):398-406. 2. Wagner TH, Hu TW. Urology. 1998;51(3):355-361. 3. NIH. Electronic citation; 2000. 4. Greenberg PE, et al. J Clin Psychiatry. 1993;54(11):419-424.

L’incontience urinaire d’effort est la cause la plus fréquente des fuites d’urines KEY POINT: Among published studies in which types of incontinence were classified, SUI was the most common type in females. ADDITIONAL INFORMATION: A literature search completed by Hampel et al1 reviewed 48 studies published between 1954 and 1995. In 21 of the 48 studies, the type of incontinence in females was classified by symptoms or urodynamic findings, showing that SUI is the most common type of UI in females.1 REFERENCES: 1. Hampel C, et al. Urology. 1997;50(suppl 6A):4-14. Hampel C, et al. Urology. 1997;50(suppl 6A):4-14.

Facteurs de risque d’incontinence urinaire Grossesses Chirurgie. Hystérectomie. Prostatectomie radicale (Homme) Exercices intenses Racial Obésité Génétiques. Ex: Ehler-Danlos Troubles psychiatriques. Enurésie. Attaques de panique. Dépression (déficit en sérotonine) Maladie vésicale : cystite interstitielle

Anatomie de la contience Physiopathologie de l’incontinence

Mécanismes de la continence urinaire Compliance, sensibilité, capacité vésicale Support urétral: muscle élévateur de l’anus, ligaments suspenseurs Sphincter urétral lisse et strié Muqueuse urétrale Contrôle nerveux

Incontinence urinaire d’effort ou hyperactivité vésicale ou mixte Anomalie sphinctérienne ou défaut de soutien Hyper mobilité urétrale : faiblesse du support musculaire pelvien Insuffisance sphinctérienne. Ex: lésion chirurgicale après chirurgie pelvienne Les deux formes peuvent être associées Anomalies vésicales Hyperactivité (contractions involontaires du détrusor) Hyper-réflexie (origine neurologique) Faible compliance vésicale

MULTIPARE INCONTINENCE URINAIRE D’EFFORT

Décrochage du muscle élévateur de l’anus

PROLAPSUS GENITAL COMPLET

Evaluation clinique

Evaluation 1. Type d’incontinence: IUE, impériosité, mixte 2. Qualité de vie, sexualité, perception de soi, retentissement psychologique social et professionnel (nombre de couches) →QUESTIONNAIRES VALIDES 3. Trouble de la statique pelvi- périnéale (prolapsus) 4. Continence anale

Exemples de questions A quelle fréquence avez-vous une fuite d’urine lorsque vous faites des efforts, lorsque vous toussez ou éternuez? A quelle fréquence avez-vous des fuites d’urines parce que vous avez un besoin urgent mais que vous ne pouvez pas atteindre les toilettes à temps?

Evaluation clinique Manœuvre de Bonney : si positive : insuffisance sphinctérienne, facteur de mauvais pronostique pour bandelette sous urétrale chez la femme Trophicité vaginale Catalogue mictionnel+++: nombre volume et horaire des mictions et des fuites urinaires (verre gradué) Q-tip test (mobilité urétrale) Test de pesée des protections urinaires sur 1 heure ou 24 heures (+si>20g) Une estimation du résidu post-mictionnel Commande mictionnelle

Bonney

TEST DE BONNEY Q¨TIP TEST Test de Bonney+: défaut de soutien de l’urètre à l’origine de la fuite Test de Bonney-: insuffisance sphinctérienne >40° défaut de soutien de l’urètre à l’origine de la fuite <40°: insuffisance sphinctérienne

Examens complémentaires

Bilan urodynamique INDICATIONS diagnostic du type d’incontinence incertain inefficacité traitement anticholinergique de première intention en cas d’incontinence par impériosité intervention chirurgicale envisagée présence ou suspicion de pathologie associée (résidu post-mictionnel, antécédents de chirurgie pour incontinence urinaire d’irradiation pelvienne, prolapsus génital important (stade 3 ou 4), atteinte neurologique)

Bilan urodynamique Débimétrie Cystomanométrie : b1, b2, b3 (capacité vésicale), compliance, contractions non inhibées Profilométrie : pression de clôture maximale : pression urétrale - pression vésicale (Nl=110-age +/-20% cm H2O) VLPP

Bilan urodynamique Continence et miction = résultat d'un rapport de forces vessie/urètre: Pression vésicale de remplissage (compliance): doit rester basse pour protéger les reins Pression vésicale per-mictionnelle: puissance contractile du détrusor et résistance qu'elle doit vaincre Relation pression/débit calcule résistance urétrale: ensemble des forces s'opposant au passage de l'urine dans l'urètre Pression urétrale maximale: sphincters lisses et striés

Cystoscopie INDICATIONS hématurie échec du bilan urodynamique à reproduire les symptômes apparition récente de symptômes traduisant une irritation vésicale, de douleurs vésicales, d’infection urinaire récidivante ou de suspicion d’un corps étranger intravésical

TRAITEMENT

Rééducation périnéo-sphinctérienne Traitement médical Traitement chirurgical

Traitement médical/rééducation Rééducation périnéo-sphinctérienne Incontinence d’effort Biofeedback travail musculaire > stimulation électrique et cônes Correction inversion de commande Impériosité Traitements comportementaux. Calendrier mictionnel journalier Intégration du réflexe inhibiteur périnéo-détrusorien Electrostimulation (courant de fréquence de 5 à 25 Hz) à visée inhibitrice du détrusor. Traitement médical Impériosité: oxybutynine, toltérodine, chlorure de trospium Bouche sèche: 30%. Efficacité jugée à 2 mois Incontinence d’effort (Yentreve): en cours d’évaluation

Traitement chirurgical En cas d’échec de la rééducation (première intention) Traitement chirurgical de l’incontinence urinaire d’effort Bandelette sous urétrale, TVT (Tension Free Vaginal Tape) TVTO: Colposuspension Burch Injections périurétrales Ballons gonflables Sphincter artificiel Traitement chirurgical de l’impériosité vésicale Toxine botulique Instillations endovésicales Neuromodulation des racines sacrées Enterocyctoplastie

PRINCIPES DES BANDELETTES SOUS URETRALES

TVT® (tension free vaginal tape)

Voie transobturatrice: moins de risque de perforation vésicale

BALLONS GONFLABLES

Le sphincter artificiel

ARBRE DECISIONNEL

Prise en charge de l’IUE chez la femme après échec de la rééducation Hyper Mobilté Vesico Urétrale responsable de l’IU: Bonney+ Qtip Test>40° PC>30cmH20 Bon état général Altération qualité de vie Ins. sphinctérienne Bonney- Qtip Test<40° PC<30cmH20 Bon état général Gène modérée IU patientes fragiles Injectables sous AL (Zuidex, macroplastique) Ballons compressifs (Pro-Act) ou Injectables (Zuidex, Macroplastique) Bandelette Sous Urétrale Si échec Si échec Persistance HMVU Pas d’HMVU Si échec 2ème injection ou réévaluation clinique pour BSU 2éme BSU Sphincter urinaire artificiel

INCONTINENCE URINAIRE APRES PROSTATECOMIE RADICALE CHEZ L’HOMME Rééducation Ballons Pro-Act ou Bandelette sous urétrale Sphincter artificiel

INCONTINENCE URINAIRE PAR INSTABILITE VESICALE Rééducation Anti-cholinergiques Botox Agrandissement vésical Neuro-modulation racines sacrées

PERSPECTIVES

CHU Henri Mondor, Créteil Thérapie cellulaire de l’incontinence urinaire par insuffisance sphinctérienne: de l'expérimentation animale à la conception d'un essai clinique  Dr René Yiou, MCU-PH Service d’urologie CHU Henri Mondor, Créteil

Un essai clinique de thérapie cellulaire (phase I-II) pour le traitement de l’incontinence urinaire par insuffisance sphinctérienne urétrale est prévu dans le service d’urologie du CHU Henri Mondor dans le courant de l’année 2007 L’objectif est de reconstituer un sphincter urétral fonctionnel par une greffe de cellules précurseurs de muscle strié, prélevés dans la cuisse des patients, et implantées dans la paroi de l’urètre. Les cellules précurseurs musculaires (CPM) sont essentiellement représentées par les cellules satellites qui sont situées sous la membrane basale des fibres musculaires (voir figures pages suivantes) Cet essai est soutenu par l’Assistance Publique des Hôpitaux de Paris qui le finance et en est le promoteur Investigateur principal: Dr René Yiou Il concerne 5 hommes (après prostatectomie radicale) et 5 femmes présentant une insuffisance sphinctérienne Les premières inclusions sont prévues pour 2007

Résumé de l’essai clinique du CHU Henri Mondor L’incontinence urinaire par insuffisance sphinctérienne urétrale (ISU) est une pathologie fréquente qui entraîne une altération importante de la qualité de vie. Son traitement est difficile et peut nécessiter jusqu’à la mise en place d’un sphincter artificiel. Nous avons développé une nouvelle stratégie thérapeutique pour l’ISU fondée sur l’implantation de fibres musculaires avec leurs cellules satellites non cultivées (principales cellules précurseurs musculaires ou CPM) dans la paroi urétrale, à proximité du sphincter strié. Le principe de cette méthode repose sur l’activation in vivo des cellules satellites présentes autour de chaque fibre musculaire. Nous avons montré dans un modèle d’ISU chez la truie que les cellules satellites implantées de cette manière se différencient en myotubes qui remplacent les fibres parentales et s’intègrent à la paroi urétrale. Le tissu musculaire régénéré exerce une action de clôture urétrale tonique et sous commande nerveuse qui est proche du mode de fonctionnement d’un sphincter normal. Cette stratégie thérapeutique pourrait représenter une alternative bien mieux tolérée car conservatrice au sphincter artificiel.

Plusieurs approches de thérapie cellulaire de l’ISU par greffe intra-sphinctérienne de CPM ont été proposées, et un premier essai clinique a été récemment reporté par une équipe autrichienne. La méthode transfert intra urétral de CPM que nous proposons constitue une innovation par rapport à une thérapie cellulaire conventionnelle pour les raisons suivantes : 1. elle ne comprend pas de phase d’amplification cellulaire ex vivo, ce qui simplifie considérablement la procédure par rapport à celle mise en œuvre par les autres investigateurs parce qu’elle peut être effectuée en un temps, sans recours obligatoire à un laboratoire de culture dédié. Bien que le nombre de CPM (cellules satellites) implantées soit très inférieur à celui utilisé avec une méthode de thérapie cellulaire conventionnelle (injection de CPM extraites du muscle puis cultivées), nous avons observé lors de nos études expérimentales chez le gros animal que l’absence d’étape in vitro préserve le potentiel myogénique des cellules satellites et accroît la masse de tissu musculaire finalement reconstituée. Ces résultats sont concordants avec ceux de récentes études (Collins et al. Cell, 2005; Montarras et al. Science, 2005); 2. elle permet de contrôler l‘orientation des myotubes, volontairement déterminée par le chirurgien puisqu’il y a préservation de la structure organotypique. Le développement des myotubes sous forme d’une couche musculaire circulaire autour de l’urètre potentialise leur action de clôture. Ce paramètre n’est pas maîtrisé lorsqu’on injecte une suspension de cellules satellites ; 3. l’implantation des fibres en zone para-sphinctérienne – et non pas dans le muscle lui-même, comme cela est indispensable lorsque l’on utilise une suspension cellulaire – permet de créer un sphincter surnuméraire et évite tout dommage supplémentaire du sphincter natif.

Nous proposons un essai clinique monocentrique de phase I visant à évaluer la faisabilité et la tolérance du traitement de l’ISU par implantation de fibres musculaires autologues. Cet essai sera effectué dans le service d’urologie de l’hôpital Henri Mondor chez 5 hommes et 5 femmes présentant une ISU. L’objectif principal de ce premier essai est de vérifier l’innocuité du traitement en recherchant deux complications potentielles : la rétention urinaire et la formation d’une collection (abcès ou hématome) sur l’un des sites opératoires. L’objectif secondaire est d’évaluer l’efficacité du traitement sur les fuites urinaires et la qualité de vie, selon les protocoles habituels de notre service : questionnaires validés, pad tests, bilans urodynamiques avec analyse de la pression de clôture urétrale et électromyographie (EMG) périnéale. L’intervention consistera à prélever dans le muscle Gracile de la cuisse des fibres musculaires avec leurs cellules satellites qui seront implantées de manière circulaire entre la musculeuse et l’adventice de la paroi urétrale, immédiatement en aval de la zone sphinctérienne. L’urètre sera abordé chirurgicalement par voie vaginale (femme) ou périnéale (homme). La durée de suivi de chaque patient pour l’étude sera de 3 mois après l’intervention avec évaluation des objectifs primaire et secondaire avant l’intervention (niveau de base à J0), puis à J+15, J+30 et J+90. En cas de formation d’une collection (hématome ou abcès) péri-urétrale, celle-ci sera évacuée chirurgicalement. En cas d’efficacité clinique, nous envisagerons un essai de phase II.

Implication des équipes cliniques du CHU Henri Mondor : 1) Service d’urologie: recrutement et inclusion des patients, réalisation des interventions chirurgicales et des bilans urodynamiques (en collaboration avec le service d’explorations fonctionnelles pour les EMG). Gestion des complications chirurgicales éventuelles. Rééducation post opératoire. 2) CIC de biothérapie : gestion des données. Recueil des questionnaires. Convocation des patients. 3) Services d’histologie et de bactériologie: contrôle histologique et microbiologique des implants musculaires. 4) service de rééducation : mise au point des techniques de rééducation post opératoires. 5) URC : méthodologie de l’essai.

Autres essais cliniques de thérapie cellulaire en cours pour l’incontinence urinaire par insuffisance sphinctérienne urétrale: Dr M. Chancellor (Pittsburgh, USA): cellules souches musculaires extraites d’une biopsie musculaire par digestion enzymatique puis cultivées Dr M. Strasser (Innsbruck, Autriche): CPM + fibroblastes extraits par digestion enzymatique et cultivés plusieurs semaines avant d’être injectés en suspension dans du collagène Pr F. Haab (Paris, Hôpital Tenon): CPM extraites d’une biopsie musculaire par digestion enzymatique puis cultivées

Rappels sur les fibres musculaires et les cellules satellites (CPM) Coupe histologique longitudinale de muscle strié avec marquage des différents types de fibres musculaires (rouge: MHC type I, vert: MHC type II) 50 µm 50 µm Biopsie musculaire Coupe histologique transversale de muscle strié montrant les fibres musculaires et une cellule satellite (flèche) Une fibre musculaire a été isolée et observée en immunofluorescence après marquage spécifique des noyaux (bleu) et des cellules satellites (vert=noyau) et rouge=cytoplasme)

Principe de la thérapie cellulaire « classique » par injection de CPM extraites et cultivées Biopsie musculaire éminçage Digestion enzymatique pour extraction des CPM Injection des CPM en suspension dans le sphincter incompétent Culture cellulaire (prolifération des CPM dans une boite de culture)

Hypothèse Les étapes de préparation (digestion enzymatique et culture) des CPM altèrent leur potentiel myogénique Collins et al. Cell, 2005 « As few as seven satellite cells associated with one transplanted myofiber can generate over 100 new myofibers containing thousands of myonuclei » à condition que les cellules satellites n’aient pas été en contact avec une enzyme de digestion ! Montarras et al. Science 2005 « The culture of muscle progenitor cells prior to grafting markedly reduces their regenerative efficiency, such that the culture expansion itself is an “empty” process, yielding the same amount of muscle as the number of cells from which the culture was initiated.»

Principe du transfert de CPM par implantation de myofibres développé au CHU Henri Mondor Implantation directe de fibres musculaires avec leur cellules satellites (sans phase d’extraction ni de culture cellulaire) dans la paroi urétrale Col vésical

Transfert de CPM par implantation de myofibres Dégénérescence des fibres musculaires

Transfert de CPM par implantation de myofibres Cette dégénérescence des fibres musculaires entraîne une prolifération des cellules satellites filles dans la paroi de l’urètre

Transfert de CPM par implantation de myofibres Après plusieurs jours, les cellules satellites filles fusionnent entre elles et forment de nouvelles fibres remplaçant les fibres parentales dans la paroi de l’urètre

Expérimentation chez la truie Isolement des fibres musculaires avec leurs cellules satellites et injection direct dans l’urètre d’une truie anesthésiée vessie Prélèvement biopsie musculaire urètre Détection des fibres implantées par IRM Étude des effets de la greffe cellulaire sur la pression urétrale (animal anesthésié)

Personnes ayant participé au projet Comité de Protection des Personnes Henri Mondor Pr. F. Galacteros CIC biothérapie Henri Mondor Pr. Marc Peschanski Dr. Philippe Lecorvoisier Mlle Carole Andé Division of Genetics Harvard Medical School Dr. Emmanuella Gussoni Dr. François Rivière Dr. Féderica Montanaro Pr. Luis Kunkel Deprtment of Neurosciences Pr. Evan Snyder Dr. Maesh Lasckanyar Department of tissue engineering Dr. Paulo de Coppi Dr. Mashami Nomi Dr. Shay Soker Dr. James Yoo Dr. Antony Atala Service d’Urologie CHU Henri Mondor Dr. René Yiou (investigateur principal) Dr. Laurent Zini (DEA, Thèse 2005-) Dr. Salem Swieb (Thèse 2005-) Dr. Constant Lecoeur (DEA 2003-4) Pr. Dominique Chopin Pr. Claude Abbou Toute l’équipe d’Urologie Groupe Nerf-muscle E 0011 Pr. Jérome Authier Dr. Guillaume Bassez Dr. Patrick Dreyfus Dr. Bénédite Chazaud Dr Fabrie Chrétien Dr. Jean Pacsal Lefaucheur Pr. Romain Gérardi Eole vétérinaire d’Alfort Pr. Hélène Combrisson Laboratoire des matières et systèmes complexes UMR CNRS 7057 Dr. Charlotte Rivière Claire Wilhelm Jacky Roger Florence Gazeau

Publications de l’équipe sur le sujet 1: Zini L, Lecoeur C, Swieb S, Combrisson H, Delmas V, Gherardi R, Abbou C, Chopin D, Yiou R. The striated urethral sphincter of the pig shows morphological and functional characteristics essential for the evaluation of treatments for sphincter insufficiency. J Urol. 2006 Dec;176(6 Pt 1):2729-35. 2: Yiou R, Delmas V. [Comparative anatomy of pelvic prolapses in humans and quadruped mammals] Prog Urol. 2005 Dec;15(6 Suppl 1):1334-7. 3: Yiou R. [Cellular therapy of the urethral sphincter insufficiency] Prog Urol. 2005 Dec;15(6 Suppl 1):1293. French. No abstract available. 4: Pariente JL, Conort P, Yiou R, Barrou B, Zini L. [Cell therapy and tissue engineering in urology] Prog Urol. 2005 Nov;15(5):973-82. 5: Yiou R, Yoo JJ, Atala A. Failure of differentiation into mature myotubes by muscle precursor cells with the side-population phenotype after injection into irreversibly damaged striated urethral sphincter. Transplantation. 2005 Jul 15;80(1):131-3. 6: Zini L, Yiou R, Lecoeur C, Biserte J, Abbou C, Chopin DK. [Tissue engineering in urology] Ann Urol (Paris). 2004 Dec;38(6):266-74. 7: Imitola J, Park KI, Teng YD, Nisim S, Lachyankar M, Ourednik J, Mueller FJ, Yiou R, Atala A, Sidman RL, Tuszynski M, Khoury SJ, Snyder EY. Stem cells: cross-talk and developmental programs. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2004 May 29;359(1445):823-37. 8: Yiou R, Zini L, Lecoeur C, Biserte J, Abbou C, Atala A, Chopin D. [Cell therapy for urethral sphincter incompetence by muscle precursor cell autograft] Prog Urol. 2004 Feb;14(1):93-9. 9: Yiou R, Yoo JJ, Atala A. Restoration of functional motor units in a rat model of sphincter injury by muscle precursor cell autografts. Transplantation. 2003 Oct 15;76(7):1053-60. 10: Yiou R, Lefaucheur JP, Atala A. The regeneration process of the striated urethral sphincter involves activation of intrinsic satellite cells. Anat Embryol (Berl). 2003 May;206(6):429-35. Epub 2003 May 1. 11: Yiou R, Dreyfus P, Chopin DK, Abbou CC, Lefaucheur JP. Muscle precursor cell autografting in a murine model of urethral sphincter injury. BJU Int. 2002 Feb;89(3):298-302. 12: Yiou R, Delmas V, Carmeliet P, Gherardi RK, Barlovatz-Meimon G, Chopin DK, Abbou CC, Lefaucheur JP. The pathophysiology of pelvic floor disorders: evidence from a histomorphologic study of the perineum and a mouse model of rectal prolapse. J Anat. 2001 Nov;199(Pt 5):599-607.