Réduction du saignement Moyens pharmacologiques Dr. Bernard CHOLLEY Hôpital Lariboisière Paris 1

Saignement Périopératoire Le saignement chirurgical (plaies vasculaires) peut être aggravé par Coagulopathie congénitale (Willebrand, Hémophilie, …..) Coagulopathie acquise en peropératoire

Coagulopathies acquises Hémodilution Hypothermie Fibrinolyse: dans certaines situations (chirurgie cardiaque sous CEC, transplantation hépatique,….), il y a un accroissement de la concentration de plasmine circulante, ayant comme conséquence une fibrinolyse et un saignement pathologiques.

Transplantation hépatique pré-anhépatie: anomalies fonction du degré d’insuffisance hépato-cellulaire anhépatie: fibrinolyse +++ libération massive de tPA par l’endothélium alors que l’épuration hépatique est supprimée. De plus, absence d ’inhibiteurs du tPA (PAI1 et 2-antiplasmine) synthétisés par le foie phase de reperfusion: CIVD (essentiellement corrélée à la qualité de la conservation du greffon) + lésions de reperfusion

Agents Antifibrinolytiques APROTININE Trasylol®, Iniprol®, Antagosan® ACIDE TRANEXAMIQUE Exacyl® ACIDE EPSILON AMINOCAPROIQUE Hemocaprol®

APROTININE (1) Polypeptide de 58 aa, extrait du poumon de bœuf Serine Protease Inhibitor Inhibe la plasmine circulante, même en présence de fibrine Inhibe la kallicreine (réaction inflammatoire syst.) Inhibe aussi les facteurs de la coagulation (thrombine, IX, X, XI, XII, protéine Ca) Inhibe encore d’autres serine protéases (trypsine, élastase)

APROTININE (2) Plaquettes in vitro: inhibe l’adhésion plaquettaire pendant la CEC: réduction de l ’activation plaquettaire (- de TXA2 plasmatique) et préservation de la fonction plaquettaire (TS réduit) réverse l’internalisation des GpIb due à la plasmine Cellules endothéliales augmente le sécrétion de FvW (meilleure adhésion plaquettaire in vivo)

APROTININE (3) Inflammation post-CEC: moins d’inflammation sous aprotinine (effet protecteur ??) inhibe la kallicreine ( bradykinine) et l’activation des PNN diminue l’activation du complément par le XIIa diminue le taux d’IL6 Effet hémodynamique: moins de vasodilatation voie de la kallicreine: moins de kinine

APROTININE (4) Pharmaco 1/2 vie plasmatique: 40 min (redistribution extra-vasculaire et fixation rénale). Perfusion continue nécessaire 1/2 vie d ’élimination : 7H Effet dose-dépendant Filtration glomérulaire Métabolisme tubulaire en 24 H. Accumulation = risque de toxicité

APROTININE (5) La fibrinolyse est maximum en fin de CEC, mais l’aprotinine serait efficace dès le début de celle-ci en préservant la fonction plaquettaire Commencer avant l’installation de la fibrinolyse Effet de l’aprotinine sur la phase contact de la coagulation. Moins de thrombine, moins d’activation plaquettaire

Traitement Prophylactique du Saignement Périopératoire: Indications de l’Aprotinine (1) Chirurgie cardiaque Fremes, Ann Thorac Surg 1994 Laupacis, Anesth Analg 1997 Adultes à risque (redux, aspirine, endocardite active, transplantation cœur-poumons) Adultes non « à risque »: rapport bénéfice-risque à évaluer Pédiatrie: mal évalué Transplantation hépatique chez l’adulte Soilleux, Anesth Analg 1995

Laupacis A; Anesth Analg 1997

Métaanalyse en chirurgie cardiaque (Laupacis A et al Métaanalyse en chirurgie cardiaque (Laupacis A et al. Anesth Analg 1997) Nombre de CG transfusés réduit en moyenne de 1,43 Taux de réintervention pour hémostase réduit de 5,2% à 1,8%

En Chirurgie hépatique Transplantation Orthotopique: Porte RJ et al; Lancet 2000 Réduit le saignement per-op et les transfusions Evénements thrombo-emboliques NS Mortalité à 30 jours NS Résections hépatiques Lentschener C et al; Anesth Analg 1997

Porte RJ et al; Lancet 2000

Traitement Prophylactique du Saignement Périopératoire: Indications de l’Aprotinine (2) Autres types de chirurgie: Chirurgie aortique sous CEC: oui Autres chirurgies vasculaires: non Transplantation pulmonaire avec CEC Chirurgie orthopédique (PTH, PTG, chirurgie septique, ou carcinologique) Chirurgie intracrânienne

Aprotinine en chirurgie orthopédique : Chirurgie septique et carcinologique 10 8 6 4 2 PL APRO 16 12 Pertes sanguines périopératoires (Litres) Transfusions CGR (unités) Capdevila X et al, Anesthesiology 1998

Etude HACOL 4 2 * 123 42 * 11 4 * Samama CM et al, Anesth Analg 2002 Transfusion homologue + autologue Placebo N=18 Faibles doses N=22 Fortes doses Unités homo + auto Médiane 4 3 2 * Extrêmes 0-42 0-26 0-5 Nb total 123 83 42 * Nb pts exposés Homo 11 8 4 * Homo + auto 17 19 14 Samama CM et al, Anesth Analg 2002

Effets Secondaires de l’Aprotinine (1) Effet procoagulant ?: Controversé Risque de thrombose de PAC accru retrouvé dans une seule étude Cosgrove, Ann Thorac Surg 1992 D’autres séries plus récentes n ’ont pas rapporté cette complication En transplantation hépatique: surtout en pédiatrie En orthopédie: non retrouvé dans les séries randomisées

Effets Secondaires de l’Aprotinine (1) Altération de la fonction rénale ? Non établi formellement en clinique Allergie et anaphylaxie fréquence théorique: 0,5% après réadministration incidence des chocs mortels: 1/14000 lors de la première injection, et 4.5% si réinjection <200 jours Dietrich et al, J Thorac Cardiovasc Surg 1997 Possibilité de sensibilisation « occulte » par les colles biologique Grossesse: aprotinine contre-indiquée Cytolyse

The Risk Associated with Aprotinin in Cardiac Surgery  Prevous Volume 354:353-365      January 26, 2006 Number 4 Next    The Risk Associated with Aprotinin in Cardiac Surgery Dennis T. Mangano, Ph.D., M.D., Iulia C. Tudor, Ph.D., Cynthia Dietzel, M.D., for the Multicenter Study of Perioperative Ischemia Research Group and the Ischemia Research and Education Foundation

Mangano D, et al. NEJM 2006

Mangano D, et al. NEJM 2006

Mangano D, et al.; NEJM 2006

Aprotinine: utilisation pratique Débat: faibles doses (inhibition plasmine isolée) versus fortes doses (inhibition de la kallicréine) 1) Dose test: ??? Risque de choc anaphylactique… 2) Dose de charge (2 M ou 0,25M UIK) 3) Dose circuit de CEC ou bypass v-v (2 M UIK) 4) Dose d ’entretien à la SAP (0,5 à 0,25 M UIK/h, jusqu’à la fin de l’acte chirurgical

BLOCAGE DES SITES DE LIAISON DE LA LYSINE Antifibrinolytiques analogues de la lysine: Mécanisme d’action Activateur Plasminogène BLOCAGE DES SITES DE LIAISON DE LA LYSINE FIBRINOLYSE Fibrine

Acide Tranexamique: Exacyl® Inhibiteur compétitif d’un site de fixation de la fibrine sur la plasmine (analogue de la lysine) Hydrophile Bas poids moléculaire Pas de biotransformation Demi-vie d’élimination courte

Acide Tranexamique: Exacyl® Efficace pour réduire les besoins transfusionnels en chirurgie cardiaque (Laupacis, Anesth Analg 1997) En chirurgie hépatique: en chirurgie orthopédique pour PTG, PTH, et scoliose Cid J et al, Transfusion 2005 Yamasaki et al, JBJS 2005 Sethna NF et al, Anesthesiology 2005

Acide Tranexamique: Exacyl® Pas d’augmentation des complications thrombotiques quand prescription <24H Dose débattue: bolus 10 mg/kg, SAP 1mg/kg (12 h) Efficacité: comparable à l’aprotinine Pas d’allergie Très bon marché: revient 100 fois moins cher que l’aprotinine

Tranexamic acid and the risk of stroke Cardiac surgery / Tranexamic acid / Stroke Ac. tranexamique Placebo Brown 97 0/60 0/30 Hardy 98 1/43 0/45 1/37 0/44 Karski 95 3/100 0/50 Katoh 97 0/62 0/31 Katsaros 96 3/104 2/106 8/406 2/306 1,97% 0,65% RR 2,38 [0,69 - 8,23] Henry et al, The Cochrane Database of Systematic Reviews 1999

Acide  Amino-Caproïque (Hemocaprol®) Le plus ancien Moins documenté, pas de significativité statistique de la réduction du risque transfusionnel observé Apparemment moins efficace que Aprotinine et Acide Tranexamique En transplantation hépatique: incriminé sans preuve formelle dans des complications thrombotiques

Desmopressine ,DDAVP (Minirin®) N’est pas un antifibrinolytique Analogue synthétique de l’AVP (moins vasoconstricteur, plus antidiurétique) Augmente l’expression du FvW par les cellules endothéliales Améliore la fonction plaquettaire Effet « épuisable » = tachyphylaxie

Desmopressine ,DDAVP (Minirin®) Risque d’hyponatrémie Risque coronaire +++ Beaucoup moins efficace que les antifibrinolytiques dans la réduction des besoins transfusionnels

Desmopressine (Minirin®) : Les indications Les déficits constitutionnels peu sévères Willebrand type I Hémophilie A peu sévère Dose: 0,3 mg/kg IV Durée d’action 8 heures

Facteur VIIa recombinant NovoSeven®

Cellule exprimant le FT Facteur VIIa recombinant X rVIIa IIa Plaquette activée Xa Va Plaquette II IIa IIa II Xa Va Fibrinogène X Endothéliocyte Fibrine VII FT Cellule exprimant le FT

1,2 mg 695 € 2,4 mg 1391 € 4,8 mg 2784 €

Raobaikady R et al. Br J Anaesth 2005 Use of rFVIIa in patients undergoing reconstruction surgery for traumatic fracture of pelvis or pelvis and acetabulum Raobaikady R et al. Br J Anaesth 2005 Etude randomisée, double aveugle, vs placebo, monocentrique 1 injection 90 g.kg-1 rFVIIa à l’incision Objectif primaire : réduction de 45% du saignement periop

rFVIIa (n=24) Placebo p Saignement Mesuré mL (méd) 2070 1535 0,79 Calculé mL (méd) 2146 2787 0,5 Transfusion periop mL (méd) 289 706 0,33 Cell-saver mL (méd) 194 171 0,9 Unités CGR homologues (méd, extr.) 0 (0-4) 2 (0-16) 0,34 Patients transfusés n (%) 11 (46%) 16 (67%) 0,24

Factor rVIIa as adjunctive therapy for bleeding control in severely injured trauma patients Massive transfusion* requirements in the first 48 hours† n=20 p=0.03 p=0.068 n=9 n=4 n=8 Boffard KD, et al. J Trauma 2005