définition, diagnostic et prise en charge 05/02/2018 EPU Médecine générale - Hôpital J. Ducuing La « NASH »: définition, diagnostic et prise en charge Dr Maeva GUILLAUME Service d’hépato- gastro-entérologie - Hôpital Purpan CHU de Toulouse - Université Paul Sabatier Toulouse III

Problématique pour le médecin traitant Qu’est ce que la NASH ? (définition, épidémiologie, pronostic) Découverte cytolyse / stéatose chez un patient avec FR métaboliques Qui explorer ? Quelles investigations ? Quand adresser le patient en consultation spécialisée d’hépatologie? Quel prise en charge thérapeutique ?

Définition Reconnues pour la 1ère fois comme entité clinique en 1980 Ludwig, Mayo Clin Proc 1980 Non Alcoholic Fatty Liver Disease (NAFLD) = hépatopathies métaboliques Stéatose en l’absence de consommation excessive d’alcool et de toute autre cause d’hépatopathie et de stéatose Présence d’au moins 1 FR du syndrome métabolique Angulo, NEJM, 2002 Marchesini, Hepatology, 2003 Pagano, Hepatology, 2002

Physiopathologie Camilleri, Gastroenterology, 2017

Définition NAFLD 80% cas Stéatose simple Stéato-hépatite (NASH) Fibrose => cirrhose Camilleri, Gastroenterology, 2017

Histoire naturelle NAFL NASH Stéato-hépatite +/- fibrose Foie normal Stéatose Cirrhose Cancer foie NAFL NASH 2.6% / an Fibrose absente légère Fibrose significative sévère cirrhose 20 ans (40%) Principal FR d’évolution = diabète type 2 un processus dynamique et potentiellement réversible (20%) Ekstedt, Hepatology, 2006; Argo, J Hepatol, 2009; Mc Pherson, J Hepatol,2015

Facteurs de carcinogénèse NASH = risque de carcinome hépato-cellulaire sans cirrhose Stéato-hépatite +/- fibrose Foie normal Stéatose Cirrhose Cancer foie NAFL NASH 2.6% / an Cancer foie Facteurs de carcinogénèse Diabète de type 2 Obésité Calle, NEJM, 2003 Paradis. Hepatol 2009 White. Clin Gastro Hepatol 2012 Piscaglia. Hepatol 2016

La NAFLD: une pandémie 2ème cause de transplantation hépatique pour cirrhose ou cancer du foie aux USA Wong, Hepatology, 2014 Wong, Gastroenterology, 2015 Younossi, Hepatology, 2016 ↑ Prévalence de la cirrhose métabolique en 10 ans aux USA Projections en France 🇫🇷: Stéatose 14 millions Stéato-hépatite +/- Fibrose 1 million Cirrhose 150 000 Cancer foie 1700 Transplantation 240 Coût annuel estimé : 75 billions d’euros / an Kabbany, Am J Gastro, 2016 Younossi, Hepatology, 2016

Populations à risque : l’obésité Près de 50% population adulte en France en surpoids ou obèse Prévalence NAFLD corrélée à la prévalence de l’obésité Enquête ObEpi 2012 Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol, 2013 Cohorte chirurgie bariatrique: 90% de stéatose (1/3 NASH, 12% Fibrose) Machado, J Hepatol, 2006

Populations à risque: le diabète de type 2 Prévalence: 70% chez DT2 Le DT2 favorise l’IR hépatique et la transformation stéatose => NASH Inversement, la NASH prédispose à développer ou aggraver un DT2 Insulino-résistance hépatique => Hyperinsulinisme compensatoire ↓ clairance hépatique de l'insuline Altération de la fonction des cellules b du pancréas Targher, Diabetes Care, 2007 Leite, Liver Int, 2008 Pagano, Hepatology, 2002 Korenblat, Gastroenterology, 2008 Fukuda, Liver Int, 2015 Gholam, Am J gastro, 2007 Papa, Acta Diabetol, 2012

Populations à risque Terrain : Populations hispaniques et asiatiques Hommes / Femmes ménopausées (protection des oestrogènes) Age > 45 ans Susceptibilités génétiques (PNPLA3, TM6SF2..) Maladies associées: Syndrome des ovaires poly-kystiques (rôle délétère des androgènes) Hypothyroïdie Psoriasis Syndrome apnée du sommeil Insuffisance rénale chronique Pathologies cardio-vasculaires Yang, Hepatology, 2014 Romeo, Nat Genet, 2008 Browning, Hepatology, 2004 Weston , Hepatology,2005

Les H. métaboliques sans obésité : « lean NASH » Prévalence 10 à 20% de NAFLD chez patients avec IMC normal Associée à : Adiposité viscérale Insulinémie à jeun normale Intolérance au glucose Prévalence élevée polymorphisme gène PNPLA3 Maladie hépatique moins sévère / meilleur pronostic que chez obèses Kim, Clinical Gastro & Hepatol, 2016 Feldman, Am J Gastroenterol, 2016 Leung, Hepatology, 2017

Le pronostic dépend de la présence et la sévérité de la fibrose Pas de Fibrose +/- NASH Fibrose +/- NASH Angulo Gastroenterology, 2015

Pronostic: causes de mortalité Survie globale Contrôles Fibrose F0-F2 P< 0.001 Fibrose F3-F4 Ekstedt, Hepatology, 2015 Cause de décès chez les patients NAFLD Maladie cardio-vasculaire (25%) Cancer (24%) Complication hépatique (6%) Ong, J Hepatol, 2008 Soderberg, Hepatology, 2010 Angulo, Gastroenterology, 2015

Une maladie silencieuse Stéato-hépatite +/- fibrose Foie normal Stéatose Cirrhose Cancer foie NAFL NASH 2.6% / an Child A Child B/C Même présentation clinico-biologique Ascite Encéphalopathie Rupture de Varices Foie dysmorphique Asymptomatique Cytolyse chronique (ALAT ++) < 3N ± GGT à 2N Pas d’insuffisance hépatique (TP = 100%, Bili, Albumine, PQ normales..) Echo : stéatose sans signe de dysmorphie, sans collatéralités

La cytolyse n’est pas corrélée à la gravité de la fibrose ↑ ALAT associée à la stéatose et à une IR du tissu adipeux + sévère Insulino-résistance hépatique Insulino-résistance tissu adipeux Maximos, Hepatology, 2015

Intérêt de faire un diagnostic précoce Stéato-hépatite +/- fibrose Foie normal Stéatose Cirrhose Cancer foie NAFL NASH 2.6% / an Child A Child B/C Ascite Encéphalopathie Rupture de Varices CHC Prévenir les complications de la cirrhose ↓ mortalité hépatique Prendre en charge les comorbidités métaboliques ↓ mortalité cardio-vasculaire

Qui dépister ? Comment? Pas de dépistage systématique dans la population générale Pas de test de dépistage fiable Pas de traitement spécifique à proposer => Pas coût-efficace Dépistage si au moins 1 facteur de risque métabolique surtout si : âge > 50 ans, et/ou diabète de type 2, et/ou syndrome métabolique Echo + bilan hépatique (ALT, AST, GGT) EASL-EASD-EASO Clinical Practice Guidelines for the management of NAFLD, J Hepatol 2016

Quand adresser à un hépatologue? Facteur de risque métabolique = Echo + bilan hépatique Pas de stéatose Bilan hépatique normal Stéatose isolée (Bilan hépatique normal) Bilan hépatique anormal Biomarqueurs fibrose (NAFLD fibrosis score) Echo + bilan hépatique tous les 3-5 ans F2-F4 Fibrose significative-sévère F0-F1 Fibrose absente – légère Hépatologue Bilan hépatique + Biomarqueurs fibrose tous les 2 ans EASL-Guidelines for the management of NAFLD, J Hepatol 2016

Biomarqueur de fibrose gratuit (sur internet) http://www.nafldscore.com Surveillance à 2 ans Avis hépato

L’avenir : le e-LIFT / Fibromètre VCTE Boursier, J Hepatol 2017

la NAFLD est un diagnostic d’élimination Bilan étiologique d’hépatopathie chronique de 1ère intention la NAFLD est un diagnostic d’élimination sérologies VHB, VHC, glycémie et bilan lipidique à jeun électrophorèse des protides plasmatique, ACAN, ferritinémie, coefficient de saturation de transferrine Interrogatoire sur consommation d’OH Par médecin traitant En 2ème intention (au cas par cas) par l’hépatologue: Ac anti-muscles lisses, anti-mitochondries, anti-LKM1, anti-cytosol Bili-IRM hépatique (recherche de cholangite sclérosante primitive) Bilan du cuivre (plasmatique, urinaire..) : rech de maladie de Wilson Recherche d’un déficit en alpha-1 antitryspine

FibroScan® + Biomarqueur Outils diagnostiques pour le dépistage de la cirrhose Tests non invasifs FibroScan® + Biomarqueur Biopsie hépatique

Biomarqueur de fibrose Stratégie diagnostique et place de la biopsie Biomarqueur de fibrose + FibroScan® Fibrose sévère - cirrhose Echec Ininterprétable Fibrose légère à modérée Correction des FR métaboliques Surveillance Biomarqueur / Fibroscan Biopsie EASL-Guidelines for the management of NAFLD, J Hepatol 2016

Biomarqueurs de fibrose brevetés / payants Fibromètre  FibroTest Hépascore Glycémie ASAT ALAT Ferritine Plaquettes Précis mais = 40 – 50 euros

Elastométrie impulsionnelle ultrasonore mécanique Le FibroScan®: principe : détecter et quantifier la fibrose Elastométrie impulsionnelle ultrasonore mécanique Elasticité foie  Fibrose  kPa Vitesse de propagation onde de choc ↑ avec la dureté du foie donc la fibrose Plus performant que les biomarqueurs pour le diagnostic de cirrhose

Le FibroScan® : réalisation Sonde adaptée à l’IMC

Le FibroScan® : interprétation Valeur normale= 3 à 5kPa Fibrose sévère > 8 kPa ≥ 10 mesures valides Taux de succès ≥ 60% (nombre de mesures valides/nombre total de mesures) Médiane d’élasticité en kPa Peu de variabilité : IQR (écart-type)/ médiane ≤ 30% Castera , J Hepatol ,2008 Lucidarme, Hepatology, 2009

Elasticité hépatique (kPa) Le FibroScan® : interprétation 5 kPa 10 kPa 15 kPa Elasticité hépatique (kPa) Stade fibrose Valeur normale : 3 - 5kPa Diagnostic de fibrose sévère-cirrhose Exclu Suspecté Retenu Autres tests Conférence de consensus BAVENO VI, J Hepatol, 2015

Le FibroScan® et dépistage des varices oeso-gastriques > 20 kPa < 20 kPa Hypertension portale Endoscopie : dépistage varices œsophagiennes Pas d’endoscopie si PQ > 150 G/L Surveillance FibroScan® + PQ 1x/an Conférence de consensus BAVENO VI, J Hepatol, 2015

Le CAP®: principe: détecter et quantifier la stéatose CAP® (Controlled Attenuation Parameters) = logiciel intégré au FibroScan® qui quantifie la stéatose Stéatose S0 < 5% S1 ≥ 5% S2 > 33% S3 > 66% Mesure l’atténuation ultrasonore Exprimée en décibel par mètre : dB/m Karlas, J Hepatol 2017

FibroScan® + Biomarqueur Surveillance évolution Intérêt du FibroScan® dans la surveillance Evaluation initiale FibroScan® + Biomarqueur +/- Biopsie F0-F1 F2 F3 Cirrhose (F4) FibroScan® tous les 3 ans Tous les 2 ans 1x / an 1x/an Surveillance évolution Dépistage varices EASL-EASD-EASO Clinical Practice Guidelines for the management of NAFLD, J Hepatol 2016

Biomarqueur de fibrose Stratégie diagnostique et place de la biopsie Biomarqueur de fibrose + FibroScan® Fibrose sévère – cirrhose F3-F4 Echec Ininterprétable Fibrose légère à modérée F0-F2 Correction des FR métaboliques Surveillance Biomarqueur / Fibroscan Biopsie F2 Absente Cirrhose F4 Sévère F3 Significative F0 F1 Légère EASL-Guidelines for the management of NAFLD, J Hepatol 2016

Stéato-hépatite + Fibrose La diagnostic de référence est la biopsie hépatique Stéatose Stéato-hépatite Stéato-hépatite + Fibrose Inconvénients Hétérogénéité de répartition des lésions (sous estimation de sévérité) Invasif = stress / inconfort du patient ++ / 0,5% de complications

La biopsie hépatique: voies d’abord Voie transpariétale Voie transjugulaire Surveillance 6h en décubitus latéral Difficile chez patients obèses Contre indication des AAP-Anticoagulants Faisable chez patients obèses Si anticoagulants / tb hémostase Ambulatoire (durée 30 minutes) Mesure hémodynamique (HTP)

Score de fibrose (NASH-CRN) Scores histologiques Score de fibrose (NASH-CRN) Score NAS (NASH si ≥ 5) Brunt, Am J gastro, 1999 Score SAF (Steatosis, Activity, Fibrosis) hepatocyte ballooning : (0-2) + lobular inflammation (0-2) Kleiner, Hepatology, 2005 Bedossa, Hepatology, 2012 NASH = Stéatose ≥ 1 + ballonisation ≥ 1 + inflammation ≥ 1

Prise en charge Médecin traitant Diabétologue Hépatologue Cardiologue Nutritionniste

Comorbidités métaboliques L’obésité Comorbidités métaboliques Objectifs Perte pondérale ≥ 7 - 10% Résolution de la NASH Evolution de la fibrose Régression Stabilisation Aggravation Vilar-Gomez , Gastroenterology, 2015

Comorbidités métaboliques L’obésité Comorbidités métaboliques Moyens Seule une prise en charge encadrée permet d’atteindre les objectifs Régime + exercice + thérapie cognitivo-comportementale versus conseils % de perte pondérale en 12 mois Amélioration du score histologique NAS ≥ 3 points Conseils basiques aux RHD - 0.2% 30 % Coaching 1 à 2 x/sem - 9,3% * 72 % * Promrat, Hepatology, 2010

Sanyal, Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology, 2016 L’obésité Comorbidités métaboliques Diététique Régime méditerranéen Restriction calorique de -500-1000/j 1200-1500 kCal/j si < 115kg 1500-1800 kCal/j si > 115kg Pauvre en glucides < 40-45% Riche en protéines: 15 à 20% Pauvre en lipides 30 à 40% Pas de fructose 3- 5 légumes /j 2- 4 fruits /j Pas de sodas Favoriser AGPI et AGMI Limiter AGS (7-10%) Huile d’olive extra-vierge (60ml/j) Noix, avocats, olives Poissons gras Pas de fast food Sanyal, Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology, 2016 Boden, Gastroenterology, 2009; Ryan, J Hepatol, 2013, Baratta, Am J Gastro, 2017

Sanyal, Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology, 2016 L’obésité Comorbidités métaboliques A. physique Endurance Renforcement musculaire Efficaces sur ↓ stéatose Choix selon préférence du patient 3 à 5 x /sem 75 – 150 min / sem si effort intense 150 -300 min/sem si effort modéré Sanyal, Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology, 2016 Thoma, J Hepatol, 2012; Keating, J Hepatol, 2015; Bacchi, Hepatology 2013, Katsagoni, Metabolism 2017

Comorbidités métaboliques L’obésité Comorbidités métaboliques A. physique Décret du code Santé Publique entré en vigueur en 03/2017 Prescription d’une APA « Activité Physique Adaptée » Selon sévérité de la pathologie Capacités fonctionnelles Risque médical du patient Reprise d’une activité physique régulière et adaptée Encadrée par : Masseurs-kiné / ergothérapeutes / Psychomotriciens Titulaires diplômes APA, ou STAPS, Educateurs sportifs Titulaires d’un certificat délivré par une association sportive agréée

Comorbidités métaboliques L’obésité Comorbidités métaboliques A. physique Prescrit par le médecin traitant A tout patient en ALD: Cardiopathies ischémiques, BPCO, obésité, Diabète type 2 maladies neurologiques, rhumatismales, dégénératives Non remboursé pour l’instant Sauf en Midi-Pyrénées ! Réseau EFFORMIP (05 67 06 64 76) Coordonné par la médecine du sport dans toute la région Subventionné Prescription par tout médecin spécialiste ou traitant

Chirurgie Bariatrique L’obésité Chirurgie Bariatrique Comorbidités métaboliques Mathurin, Gastroenterology 2006 & 2009; Caiazzo, Ann Surg, 2014; Lassailly, Gastroenterology, 2015 Rémission de la stéatose et de la NASH chez 85% des patients Fibrose chez 34% des patients Quelques cas de rémission de cirrhose => F0-F3 Encore peu de données sur meilleure option RYBG vs Sleeve

Endoscopie Bariatrique L’obésité Endoscopie Bariatrique Comorbidités métaboliques Patients avec IMC ≥ 28 en échec des RHD non éligibles à la chirurgie bariatrique ou éligibles mais qui la refusent 15 % du poids corporel « Starter motivationnel » Amélioration du syndrome métabolique Pourrait améliorer la NASH Dispositif de 6 mois Dispositif de 12 mois volume ajustable Sullivan, Gastroenterology, 2017

Endoscopie Bariatrique L’obésité Endoscopie Bariatrique Comorbidités métaboliques Autres procédures de restriction Procédures de malabsorption Sullivan, Gastroenterology, 2017

NON HÉPATOTOXIQUES dans la NAFLD Dyslipidémie Comorbidités métaboliques Statines Amélioration des transaminases et GGT SANS statines AVEC statines n = 227 n = 210 P < 0.001 Athyros, Lancet, 2010 NON HÉPATOTOXIQUES dans la NAFLD Chalasani, Gastroenterology, 2004 Lewis, Hepatology, 2007 Associées à protection contre stéatose, NASH et fibrose sévère ? Dongiovanni, J Hepatol, 2015

Autres Hypolipémiants Dyslipidémie Autres Hypolipémiants Comorbidités métaboliques Fibrates Acides gras oméga 3 Ezétimibe Pas d’impact sur la NASH mais autorisés pour traiter une dyslipidémie Loomba, Hepatology, 2015 Argo, J Hepatol, 2015

↓mortalité liée à cirrhose Diabète type 2 Comorbidités métaboliques Metformine Aucun effet sur la NAFLD mais recommandée en 1ère intention pour traiter le DT2 ↓ Risque cardio-vasculaire ↑survie chez les patients avec cirrhose métabolique (y compris chez les Child B/C) Musso, Hepatology 2010 Chalasani, (Guidelines:AASLD ), 2012 ↓mortalité liée à cirrhose ↓ risque CHC Zhang, Hepatology, 2014 Chen, Gut, 2012 Donadon, Liver int 2010 Nkontchou, J Clin Endocriol Metab, 2011

Comorbidités métaboliques Diabète type 2 Comorbidités métaboliques Ago-GLP1 la NAFLD est associée à ↓ de la sécrétion de GLP1 et ↓ de l’expression du récepteur au GLP1 Effet du GLP1 : perte pondérale ↓ insulinémie et glycémie plasmatique ↑ insulino-sensibilité foie et tissu adipeux, inhibe la production hépatique de glucose et la lipogenèse hépatique Déjà l’AMM dans le diabète de type 2 Svegliati, Liver Int, 2011 Bernsmeier, Plos One 2014 Ding, Hepatology, 2006 Gupta, Hepatology, 2010 Ben-Shlomo, J Hepatol, 2011 Gastaldelli, Hepatology, 2016;

Comorbidités métaboliques Diabète type 2 Comorbidités métaboliques Ago-GLP1 Phase II (n = 45) : Liraglutide vs pbo 1,8 mg en SC 1x/j pdt 48 semaines 1/3 de Diabétiques type 2, 50% F0-F2 / 50% F3-F4 Amélioration de la stéatose : 82% vs 45% * Résolution de la NASH sans aggravation de fibrose : 39% vs 9% * Pas d’effet sur l’amélioration de la fibrose (26% vs 14%, NS) Perte pondérale + amélioration profil glycémique Amstrong MJ, Lancet, 2015

Autres traitements non spécifiques Dysbiose Autres traitements non spécifiques Probiotiques Pré-biotiques Antibiotiques Transplantation fécale? Tilg, Gastroenterology, 2017

Aggravation de l’insulino-résistance Hyper-ferritinémie Stop aux saignées Autres traitements Etude prospective randomisée ± saignées pdt 1an chez des patients avec hépatosidérose dysmétabolique sans DT2 avec fer intra-hépatique > 50mg à l’IRM Prise de poids Aggravation de l’insulino-résistance Pas d’effet sur : Enzymes hépatiques Biomarqueurs de stéatose et de fibrose Fatigue 25,3 % 2,3 % p < 0.0001 Lain, Hepatology, 2017

Estimation des ventes « NASH drug market » Traitements spécifiques Métabolisme Multiples cibles Inflammation Fibrose Stress cellulaire Apoptose Estimation des ventes « NASH drug market » 0,8 Billion de $ en 2015 = > 15 billion de $ en 2025 Cassidy, Nat Rev Drug Discov. 2016 

Acide Ursodésoxycholique (AUDC) Ce qui ne marche pas Traitements spécifiques Stop au DELURSAN Acide Ursodésoxycholique (AUDC) Non recommandé Pas d’effet sur l’histologie quelque soit la dose et durée de traitement Lindor, Hepatology, 2004 Dufour, Clin Gastroenterol Hepatol, 2006 Leuschner, Hepatology, 2010 Ratziu, J Hepatol 2011

Réduction de la stéatose évaluée par Spectro-IRM Etude de phase II Traitements spécifiques ARAMCHOL (Inhibiteur SCD1) OLTIPRAZ (Antagoniste LXRa) Réduction de la stéatose évaluée par Spectro-IRM Safadi, Clin Gastro Hepatol, 2014 Kim, Aliment Pharmacol Ther, 2017

Traitements spécifiques Stéatose Etude de phase II Traitements spécifiques Analogue de FGF21 (BMS) Sanyal, Abstract EASL 2017

Traitements spécifiques NASH Etude de phase III Traitements spécifiques Vitamine E (anti-oxydant) Amélioration de la stéatose + NASH mais pas d’effet sur la fibrose « Peut être utilisée » chez patients non diabétiques avec NASH prouvée par biopsie, sans cirrhose. Miller, Ann Intern Med, 2005 Klein, JAMA, 2011 Schurks, BMJ, 2010 ↑ cancer de la prostate chez hommes > 50 ans ↑ accident hémorragique ↑ mortalité globale Amélioration de la NASH 43% 21% 800UI/J Sanyal, NEJM, 2010

Traitements spécifiques NASH Etude de phase II Traitements spécifiques Elafibranor : dual agoniste PPAR a / d (Genfit) Etude chez des patients NASH non cirrhotiques Objectif : amélioration du score de NAS sans aggravation de la fibrose Phase III en cours Ratziu. Gastroenterology 2016

Traitements spécifiques NASH Etude de phase II Traitements spécifiques Acide obéticholique (agoniste FXR)- Intercept 72 sem de traitement chez des patients NASH non cirrhotiques Acide obéticholique (25 mg) Placebo Amélioration stéatose + NASH 45 %* 21 % Amélioration de la Fibrose 35 %* 19 % Prurit (23 %) ↑LDL-Cholestérol ↑ Insulino-résistance Phase III en cours chez NASH F2-F3 Neuschwander-Tetri, Lancet, 2015

Amélioration de la fibrose ≥ 1 sans aggravation de la NASH Etude de phase II Traitements spécifiques Cenicriviroc: anti-récepteurs de chimiokines (CCR2/CCR5)- Tobira Etude CENTAUR, Analyse intermédiaire à 1 an Pas d’amélioration de la NASH (score NAS ≥ 2) (sans aggravation de la fibrose) Amélioration de la fibrose ≥ 1 sans aggravation de la NASH Suivi à 2 ans en cours Friedman, Hepatology, 2017

Traitements spécifiques Fibrose Etude de phase II Traitements spécifiques Selonsertib (anti-ASK1 = anti-apoptose)- Gilead N= 72 patients avec une NASH de stade F2 – F3, 24 semaines de traitement, 1cp/j + Diminution de l’inflammation 43% 30% 20% Contrôle Phase III en cours chez NASH F3 ou F4 Loomba, Hepatology, 2017

Traitements spécifiques Fibrose Etude de phase II Traitements spécifiques Emricasan (inhibiteur de caspases = anti- apoptose) - Conatus Phase IIa, contrôlée vs placebo chez des patients NASH sans cirrhose 4 semaines de traitement: ↓ ALAT Ratziu, Hepatology, 2012 Phase II b en cours (étude CONATUS) Chez des patients cirrhotiques avec hypertension portale analyse préliminaire: ↓ ALAT et ↓ GPVH

Traitements spécifiques Synthèse Phase Molécule Mécanisme d’action Stéatose NASH Fibrose 2 Aramchol Inhibiteur de la SCD1 X OLTIPRAZ Antagoniste LXRa Liraglutide Analogues du GLP-1 3 TOCO Vitamine E Elafibranor Agoniste PPAR a / d Acide obéticholique Agoniste FXR Selonsertib Anti-ASK1 cenicriviroc Anti-CCR2/CCR5

Essais thérapeutiques Conclusion Conclusion Essais thérapeutiques EASL, Guidelines for NAFLD, J Hepatol, 2016 Sanyal, Nat Rev Gastroenterol Hepatol, 2016

Conclusion Conclusion Conclusion Attente de stratégies thérapeutiques combinées agissant en synergie sur les différents mécanismes impliqués Hepatocyte Dysfunction Inflammation Lipotoxicity NASH Cell Signaling Fibrogenesis Matrix Remodeling Approches individuelles selon les stades

Conclusion Conclusion Prise en charge multidisciplinaire du syndrome métabolique Régime méditerranéen + Endurance / Musculation 3 x/ sem Objectif ≥ 7-10% perte pondérale Prise en charge des facteurs de risque cardio-vasculaires Efficacité de la chirurgie bariatrique Actuellement aucun traitement validé : essais thérapeutiques ++

guillaume.m@chu-toulouse.fr (05 61 77 96 49) Essais thérapeutiques NASH en cours de recrutement NASH + F0-F3 IVA 337 Agoniste PPAR a / d / g NASH + F2-F3 Elafibranor Agoniste PPAR a / d Acide obéticholique Agoniste FXR Sémaglutide Analogues du GLP-1 NASH + F3-F4 Selonsertib Anti-ASK1 Cirrhose + HTP Emricasan Anti-caspase guillaume.m@chu-toulouse.fr (05 61 77 96 49)

Faire bilan hépatique + échographie Take Home messages: en pratique Si au moins 1 facteur de risque métabolique surtout si âge > 45 ans, diabète de type 2 ou syndrome métabolique Faire bilan hépatique + échographie Eliminer autres causes de cytolyse et de stéatose Si stéatose OU cytolyse Calcul du NAFLD Fibrosis score (plaquettes, albumine, transaminases) Si F0-F2 Surveillance et correction des facteurs de risque Si F3-F4 ou « zone grise » Consultation « Foie métabolique »=> 05 61 77 94 98 Evaluation de la fibrose (FibroScan) +/- biopsie Inclusion dans les essais thérapeutiques (pour NASH F0-F3)

Bilan d’hépatologie avant consultation dépistage de fibrose   Bilan biologique  - GammaGT, PAL, bilirubine, ASAT, ALAT Albumine TP , NFS, plaquettes  - Bilan lipidique et HbA1c Echo-doppler hépatique et abdominale: Hépatomégalie ? Stéatose? Signes de dysmorphie? d’hypertension portale ?  Taille de la rate ? Nodules suspects de CHC ? Pathologie biliaire ? Thrombose porte ou sus hépatique ? Dans l’idéal, le bilan étiologique qui élimine les diagnostics différentiels ou associés Sérologies VHB et VHC fer , Ferritine, transferrine, coefficient de saturation de la transferrine Electrophorèse des protides sanguins, ACAN, anticorps anti-muscles lisses, anti-LKM1, anti-Mitochondries, anti-cytosol

Traitements ciblant le microbiote intestinal Probiotiques (ex: Lactobacilli et Bifidobacteria…) VSL#3 (mixture de 8 espèces différentes) Ds NAFLD : améliore la cytolyse et ↓la peroxydation des lipides Pré-biotiques (oligo- ou polysaccharides non digestibles) => stimulent la croissance ou l’activité de certaines bactéries Favorise la perte de poids, la satiété et la glycorégulation Essai contrôlé randomisé dans la NAFLD en cours Transplantation de microbiote fécal améliore l’insulino-résistance chez des patients avec S. métabolique en cours d’évaluation dans le traitement de la NAFLD Lambert, BMC Gastroenterology, 2015 Vrieze, Gastroenterology, 2012