Drs S.LOTTON & R.THIRION Séminaire Démences -DINAN Octobre 2007 Drs S.LOTTON & R.THIRION Séminaire Démences -DINAN

Traitements I Ach et mémantine Drs S.LOTTON & R.THIRION Traitements I Ach et mémantine Octobre 2007 Drs S.LOTTON & R.THIRION Séminaire Démences -DINAN

MAlzheimer : objectifs thérapeutiques MA asymptomatique : MA prédémentielle : MMS MA légère : 26 20 MA modérée : 10 MA sévère : 3 Octobre 2007 Drs S.LOTTON & R.THIRION Séminaire Démences -DINAN

MAlzheimer : objectifs thérapeutiques MA asymptomatique : ttt étiologique : ralentir l’évolution MA prédémentielle : ttt étiologique et symptomatique mémoire MMS MA légère : idem + amélioration cognition, autonomie, comportement 26 MA modérée : idem, surtout autonomie et comportement 20 10 MA sévère : ttt symptomatique comportement +++ 3 Octobre 2007 Drs S.LOTTON & R.THIRION Séminaire Démences -DINAN

Drs S.LOTTON & R.THIRION Séminaire Démences -DINAN recommandations de niveau A consensus statement from British Association for Psychopharmacology Maladie d’Alzheimer : type 1a evidence for the efficacy of cholinesterase inhibitors in the treatment for mild to moderate AD type 1a for memantine in more severe AD Démence à corps de Lewy et démence de la maladie de Parkinson : type 1b evidence to support treatment with cholinesterase inhibitors in Lewy body dementia, both dementia with Lewy bodies and Parkinson’s disease dementia (including for neuropsychiatric symptoms) Démence vasculaire : type 1b evidence to support the use of cholinesterase drugs and memantine in the treatment of cognitive impairment in vascular dementia, though effect sizes are small and may not be clinically significant Octobre 2007 Drs S.LOTTON & R.THIRION Séminaire Démences -DINAN A. Burns J Psychopharmacol 2006; 20; 732

I Ach en France indications Donépézil (Aricept®) : Traitement symptomatique de la maladie d'Alzheimer dans ses formes légères à modérément sévères. Rivastigmine (Exelon ®) : Traitement symptomatique des formes légères à modérément sévères de la maladie d'Alzheimer. Traitement symptomatique des formes légères à modérément sévères d'une démence chez les patients atteints de la maladie de Parkinson idiopathique. Galantamine (Reminyl®): Octobre 2007 Drs S.LOTTON & R.THIRION Séminaire Démences -DINAN

EBIXA®mémantine indication AMM Traitement des patients atteints d'une forme modérée à sévère de la maladie d'Alzheimer. Octobre 2007 Drs S.LOTTON & R.THIRION Séminaire Démences -DINAN

EBIXA®mémantine mode d ’action Cible : dysfonctionnement de la neurotransmission glutamatergique, en particulier au niveau des récepteurs NMDA, contribue à la fois à l'expression des symptômes et à la progression de la maladie dans la démence neurodégénérative. La mémantine est un antagoniste potentiel-dépendant non compétitif des récepteurs NMDA d'affinité modérée. Elle module les effets pathologiques de taux élevés de glutamate qui pourraient éventuellement aboutir à un dysfonctionnement neuronal. Octobre 2007 Drs S.LOTTON & R.THIRION Séminaire Démences -DINAN

EBIXA®mémantine précaution insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine inférieure à 9 ml/min/1,73 m2), Aucune donnée n'étant disponible, traitement par pas recommandé chez ces patients patients épileptiques : prudence recommandée quand antécédents de convulsions, ou des facteurs de risque d'épilepsie L'association aux antagonistes NMDA (N-méthyl-D-aspartate) tels que l'amantadine, la kétamine ou le dextrométhorphane (d arrow, humex) doit être évitée Octobre 2007 Drs S.LOTTON & R.THIRION Séminaire Démences -DINAN

EBIXA®mémantine effets II Troubles généraux : Céphalée fréquent, Fatigue peu fréquents Infections et infestations Peu fréquent Affections psychiatriques Fréquent Somnolence Peu fréquent Confusion, hallucinations (stade sévère) Inconnu Réactions psychotiques (isolées) Affections du système nerveux central et périphérique Fréquent Sensations vertigineuses Peu fréquent Trouble de la marche Très rare Convulsions Octobre 2007 Drs S.LOTTON & R.THIRION Séminaire Démences -DINAN

EBIXA®mémantine effets II Affections vasculaires Fréquent Hypertension Peu fréquent Thrombose veineuse/thromboembolisme Affections gastro-intestinales Fréquent Constipation Peu fréquent Vomissements Octobre 2007 Drs S.LOTTON & R.THIRION Séminaire Démences -DINAN

EBIXA®mémantine en pratique posologie La dose quotidienne maximale est de 20 mg. Pour réduire le risque d'effets secondaires évolution progressive : le traitement doit débuter à 5 mg par jour (un demi-comprimé ou 10 gouttes le matin) durant la première semaine à augmenter de 5 mg/semaine jusque 20 mg. Le matin? Présentation Comprimé pelliculé à 10 mg sécable Solution buvable à 10 mg/g Octobre 2007 Drs S.LOTTON & R.THIRION Séminaire Démences -DINAN

Bonnes pratiques et traitement anticholinestérasique Bonne indication Respect des contre-indications Risques d’interactions médicamenteuses Respect de la bonne posologie Place du traitement dans l’arsenal thérapeutique Programmation du suivi Octobre 2007 Drs S.LOTTON & R.THIRION Séminaire Démences -DINAN

Indications anticholinestérasiques Maladie d’Alzheimer Stade léger à modérément sévère Pour tous ou doit-on tenir compte de : Âge ? Espérance de vie ? Comorbidités ? Institution ? Octobre 2007 Drs S.LOTTON & R.THIRION Séminaire Démences -DINAN

Drs S.LOTTON & R.THIRION Séminaire Démences -DINAN Traitement anticholinestérasique : Respect des (rares) contre-indications Donépézil (aricept): hypersensibilité connue au chlorhydrate de donépézil, aux dérivés de la pipéridine ou à l'un des excipients du produit. Rivastigmine (exelon): hypersensibilité connue à la rivastigmine, aux autres dérivés des carbamates ou à tout excipient utilisé dans la formulation. insuffisance hépatique sévère. Galantamine (reminyl) : Hypersensibilité connue au bromhydrate de galantamine ou à l'un des excipients du produit. insuffisance hépatique sévère insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 9 ml/min), la galantamine est contre-indiquée chez ces patients. patients présentant à la fois une insuffisance hépatique et une insuffisance rénale significatives. Octobre 2007 Drs S.LOTTON & R.THIRION Séminaire Démences -DINAN

Drs S.LOTTON & R.THIRION Séminaire Démences -DINAN Présentations Donépézil (Aricept) Comprimés orodispersibles à 5 ou 10 mg Comprimés pelliculés à 5 ou 10 mg Galantamine (Reminyl) RÉMINYL LP : 8 mg, 16 mg et 24 mg. RÉMINYL comprimés à 4 mg, 8 mg et 12 mg RÉMINYL solution buvable à 4 mg/ml Rivastigmine (Exelon) Exelon gélules à 1,5 mg, 3 mg, 4,5 mg et 6 mg Exelon solution buvable à 2 mg/ml Octobre 2007 Drs S.LOTTON & R.THIRION Séminaire Démences -DINAN

Aspects réglementaires LISTE I Surveillance particulière nécessaire pendant le traitement. Prescription initiale annuelle réservée aux médecins spécialistes en neurologie, en psychiatrie, aux médecins spécialistes titulaires du diplôme d'études spécialisées complémentaires de gériatrie et aux médecins spécialistes ou qualifiés en médecine générale titulaires de la capacité de gérontologie. Sur Affection de longue durée (ALD) Octobre 2007 Drs S.LOTTON & R.THIRION Séminaire Démences -DINAN

Mode d’administration Donépézil : Administration par voie orale, le soir, avant le coucher. Le comprimé orodispersible doit être placé sur la langue pour permettre sa désintégration avant d'être avalé, avec ou sans eau, selon la préférence du patient. Galantamine : Les gélules RÉMINYL LP doivent être administrées une fois par jour, le matin. Elles ne doivent pas être mâchées ni écrasées, mais avalées entières avec une boisson. Solution buvable : vider le contenu de la seringue pour administration orale dans une boisson non alcoolisée en abaissant la bague supérieure et boire immédiatement. Rivastigmine deux prises quotidiennes, le matin et le soir au moment du repas. La solution buvable peut être avalée directement à partir de la seringue Timbre ? Octobre 2007 Drs S.LOTTON & R.THIRION Séminaire Démences -DINAN

Pathologies associées ? Souvent sous-diagnostiquées chez le dément (Löppönen Dement Geriatr Cogn Disord. 2004;18(3-4):321-9) DTA : Moins d’hypertension, diabète, insuffisance cardiaque et ACFA ? (Sanderson American Journal of Alzheimer's Disease and Other Dementias®, Vol. 17, No. 2, 73-78 (2002)) Nombre de comorbidités et de médicaments prescrits semblable chez déments vs témoins (2,4 vs 2,3 ; 5,1 vs 6,1) (Schubert J Am Geriatr Soc 54:104–109, 2006). HTA 82% ; diabète 39%, I coronaire 21%, I cardiaque 14%, AVC 10%. Corrélation forte entre comorbidité et gravité de la MA (Doraiswamy, Journal of Gerontology: 2002, Vol. 57A, No. 3, M173–M177). Octobre 2007 Drs S.LOTTON & R.THIRION Séminaire Démences -DINAN

Pathologies associées :REAL.FR Étude prospective multicentrique française Population ambulatoire atteinte de MA (MMS 10-26) 579 pts, âge 77,4 ± 7,1 ans, MMS 20,1 ± 4,5 25% n’avaient pas de comorbidité à l’inclusion Comorbidité : moyenne 1,4/pt Octobre 2007 Drs S.LOTTON & R.THIRION Séminaire Démences -DINAN Artaz Rev Med Int 2006, 27 : 91-97

MA et traitements associés Fréquence des prises d’anticholinergiques (50%) et de psychotropes (20%) (Schubert J Am Geriatr Soc 54:104–109, 2006) Vérifier les traitements associés Octobre 2007 Drs S.LOTTON & R.THIRION Séminaire Démences -DINAN

Interactions médicamenteuses Donépézil : Paroxétine (Déroxat), fluoxétine (Prozac), fluvoxamine (Floxyfral), érythromycine, kétonazole, Carbamazépine, rifampicine Galantamine : Paroxétine, fluoxétine, fluvoxamine, érythromycine, kétonazole, codéine (?) Rivastigmine ? Les anticholinergiques bloquent les effets du donépézil, de la galantamine et de la rivastigmine. Octobre 2007 Drs S.LOTTON & R.THIRION Séminaire Démences -DINAN

Drs S.LOTTON & R.THIRION Séminaire Démences -DINAN Effets indésirables Les rechercher systématiquement Proportionnels à la dose Nécessité d’une titration progressive Permutation éventuelle (« switch ») Si gênants : Posologie maximale bien tolérée Discuter l’interruption Octobre 2007 Drs S.LOTTON & R.THIRION Séminaire Démences -DINAN

Effets indésirables des cholinergiques : SLUDGE Salivation Lacrymation Urinary incontinence Diarrhea Gastro-intestinal cramps Emesis Octobre 2007 Drs S.LOTTON & R.THIRION Séminaire Démences -DINAN

Inhibiteurs acétylcholinestérase : surveillance Digestive Nausées, vomissements Diarrhée Crampes abdominales Cardio-vasculaire Troubles du rythme, bradycardie Hypotension Respiratoire Augmentation sécrétions Bronchospasme Dyspnée Troubles urinaires, hypersudation Poids Octobre 2007 Drs S.LOTTON & R.THIRION Séminaire Démences -DINAN

Effets cardiovasculaires des anticholinestérasiques (1) Potentialisation du tonus cardiomodérateur du parasympathique Diminution de la variabilité sinusale* Effet hypertenseur par stimulation des récepteurs M1 et M2* Donépézil : arythmie, bradycardie, bloc de conduction, infarctus myocardique, œdèmes, syncopes**, *** Rivastigmine : allongement QT *Masuda Y. Curr Alzheimer Res, 2004. 1(4): p. 315-21. ** Gauthier S.Drugs Aging, 2001. 18(11): p. 853-62. ***Inglis F. Int J Clin Pract Suppl, 2002(127): p. 45-63 Octobre 2007 Drs S.LOTTON & R.THIRION Séminaire Démences -DINAN

Effets cardiovasculaires des anticholinestérasiques (2) Différents selon les molécules ? Affinité rivastigmine 5 à 10 fois plus forte pour les récepteurs cérébraux G1 de l’AChE que pour les récepteurs périphériques G2 cardiaques et musculaires* rivastigmine : effets inhibiteurs de l’AChE et de la butyrylcholinestérase (BuChE) donépézil et galantamine : inhibiteurs spécifiques de l’AChE. galantamine et donépézil : métabolisés par le cytochrome P450 Théoriquement nombreux, en fait rares et peu publiés Octobre 2007 Drs S.LOTTON & R.THIRION Séminaire Démences -DINAN *Morganroth J., J Clin Pharmacol, 2002. 42(5): p. 558-68

Effets cardiovasculaires des anticholinestérasiques (3) Prudence si Bradycardie Troubles de conduction Association à anticholinergiques Association à médicaments bradycardisants ou pouvant allonger la conduction Amiodarone Diltiazem, vérapamil Béta-bloquants Octobre 2007 Drs S.LOTTON & R.THIRION Séminaire Démences -DINAN *Morganroth J., J Clin Pharmacol, 2002. 42(5): p. 558-68

Introduction des IAChE au stade sévère Bénéfice comportemental Oui Partiel certains items du NPI mais pas score total Cummings JL. Am J Geriatr Pharmacother 2005;3:137–48 Mais évaluation globale ou suivi du/des symptôme(s) spécifique(s) à chaque patient ? Ex : memantine Gauthier S. Int J Geriatr Psychiatry 2005;20:459–64. Octobre 2007 Drs S.LOTTON & R.THIRION Séminaire Démences -DINAN

Drs S.LOTTON & R.THIRION Séminaire Démences -DINAN IAChE et comportement Burns Int J Geriatr Psychiatry 2004;19: 243-9 117 patients MA MMSE 10-12 Évaluation à 6 mois ADAS-cog BEHAVE-AD Octobre 2007 Drs S.LOTTON & R.THIRION Séminaire Démences -DINAN

Quand arrêter les IAChE ? Octobre 2007 Drs S.LOTTON & R.THIRION Séminaire Démences -DINAN

Et si j’arrête les IAChE ? - 3 *** Amélioration *** - 2 *** - 1 ** * *** Variation moyenne du score ADAS-Cog 1 2 10 mg/day (n=157) 5 mg/day (n=154) Placebo (n=162) 3 Détérioration 4 Baseline 6 12 18 Endpoint 30 Semaines tt aricept Placebo washout * p<0.0012; ** p<0.0007; *** p<0.0001 vs placebo Rogers et al., Neurology 1998; 50:136-145 Octobre 2007 Drs S.LOTTON & R.THIRION Séminaire Démences -DINAN

Et si j’arrête les IAChE ? Arrêt des IAChE supérieure à 1 mois est délétère Doody RS. Arch Neurol 2001;58:427-33 Octobre 2007 Drs S.LOTTON & R.THIRION Séminaire Démences -DINAN

Et si j’arrête les IAChE ? Deux cas de 81 et 59 ans dégradation cognitive marquée à l'arrêt du donepezil réversible à la reprise du traitement parallèle avec le syndrome de sevrage des IRS Singh S, Int J Geriat Psychiatry 2003; 18: 282-4. essai ouvert : 10 patients 4 avec MCLewy et 6 Dem Parkinsonienne arrêt brutal du traitement détérioration clinique marquée chute significative du MMS et du score NPI Minett TSC, Int J Geriat Psychiatry 2003; 18: 988-93 Octobre 2007 Drs S.LOTTON & R.THIRION Séminaire Démences -DINAN

Poursuivre les IAChE si absence de bénéfice ? Johannsen CNS Drugs 2006;20:311-25 mild to moderate Alzheimer's disease : donepezil (5 mg/day then 10 mg/day for 12-24 weeks. decline or no change from baseline on the MMSE and whose physician was not sufficiently certain of clinical benefit to warrant continued treatment were randomised into the double-blind phase in which patients received 12 weeks of treatment with donepezil (10 mg/day) or placebo. At the end of the double-blind phase, donepezil-treated patients continued to receive donepezil, while placebo-treated patients were rechallenged with donepezil, in a 12-week single-blind phase. Octobre 2007 Drs S.LOTTON & R.THIRION Séminaire Démences -DINAN

Poursuivre les IAChE si absence de bénéfice ? Johannsen CNS Drugs 2006;20:311-25 690 patients completed the open-label phase 69% showed clear clinical benefit and 31% showed uncertain benefit. 202 patients were randomised to continued donepezil treatment (n = 99) or placebo (n = 103). Differences in favour of continued donepezil versus placebo were observed in cognition : MMSE, 1.13 (p = 0.02) Behaviour : NPI -3.16 (p = 0.02) non-significant trend favouring donepezil in ADL : Disability Assessment for Dementia scale, 3.67 (p = 0.1) Octobre 2007 Drs S.LOTTON & R.THIRION Séminaire Démences -DINAN

Poursuivre les IAChE si absence de bénéfice ? Johannsen CNS Drugs 2006;20:311-25 Most patients showed clear clinical benefit during initial donepezil treatment. Among patients for whom clinical benefit was uncertain, improvement in cognition and behaviour were observed for those who continued donepezil treatment. Initial decline or stabilisation does not necessarily indicate a lack of efficacy in Alzheimer's disease, and the decision to discontinue treatment should be based on an evaluation of all domains (cognition, behaviour and ADL) and performed at several timepoints. Octobre 2007 Drs S.LOTTON & R.THIRION Séminaire Démences -DINAN

Drs S.LOTTON & R.THIRION Séminaire Démences -DINAN Conclusion Les IAChE sont efficaces, modestement mais scientifiquement incontestablement Importance du contexte familial Il faut les continuer tant que des critères d’évaluation sont possibles : La cognition, peut-être L’autonomie et le comportement, sûrement. Et en l’absence d’effet secondaire ! Octobre 2007 Drs S.LOTTON & R.THIRION Séminaire Démences -DINAN

Drs S.LOTTON & R.THIRION Séminaire Démences -DINAN Octobre 2007 Drs S.LOTTON & R.THIRION Séminaire Démences -DINAN AS Rigaud

Après la prescription : Prévoir le RV suivant avec la présence d’un aidant Octobre 2007 Drs S.LOTTON & R.THIRION Séminaire Démences -DINAN