Doit-on traiter tous les patients ayant un prélèvement fongique positif ? Dr S. Alfandari Médecin Référent en antibiothérapie et Hygiéniste, CH Tourcoing Infectiologue Consultant, Service des Maladies du sang, CHRU Lille www.infectio-lille.com

Orateur: Gilead, MSD Congrès: Gilead, MSD, Pfizer

Des pathogènes bien installés Candida: 4ème ou 5ème responsable de bactériémies nosocomiales

Azolés Candines Fluorocytosine Polyènes Fluconazole Itraconazole Voriconazole (+ posaconazole PO) Candines Anidulafungine Caspofungine Micafungine Fluorocytosine Polyènes Amphotéricine B lipid complex (ABLC) Amphotéricine B liposomale (L-Amb) Amphotéricine B désoxicholate (Amb-D)

Lewis, Mayo Clin Proc 2011;86:805-17

Famille Paramètre Aspergillus Candida Effet Post ATB Azolés AUC/CMI Fongicide Fongistatique Oui Candines Cmax/CMI Flucytosine T/CMI / Non Polyènes Sinnollareddy M, et al. IJAA 2012;39:1-10.

12% liaison protéines plasmatiques demi-vie: 25 heures Hydrophile 12% liaison protéines plasmatiques demi-vie: 25 heures T max: 1,5 heure Volume distribution : 0,7 L/kg Objectif AUC/CMI >= 100 Patient de réanimation Vd augmenté: 50/60 => 88/99l T1/2 augmentée de 50-100% Pas de conseil de modification de posologie Dialysable Sinnollareddy M, et al. IJAA 2012;39:1-10.

99.8% liaison proteines plasmatiques Demi-vie: 17-24 h T max: 2-4 h Lipophile 99.8% liaison proteines plasmatiques Demi-vie: 17-24 h T max: 2-4 h Métabolisme hépatique : métabolite actif = OH-itra Objectif AUC/CMI >= 30 Non dialysable Sinnollareddy M, et al. IJAA 2012;39:1-10.

58% liaison protéines plasmatiques T1/2 ~6–9 heures Lipophile 58% liaison protéines plasmatiques T1/2 ~6–9 heures Métabolisme hépatique Solubilisé dans cyclodextrine Accumulation si IR  220 mol/L Objectif AUC/CMI >= 100 Non dialysable Sinnollareddy M, et al. IJAA 2012;39:1-10.

ritonavir fortes doses - rifabutine - phénytoine Contre-indication avec VCZ : - astémizole - phénobarbital - carbamazépine - cisapride - pimozide - quinidine - rifampicine - sirolimus terfénadine ergotamine millepertuis ritonavir fortes doses Modification de posologie du VCZ : - rifabutine - phénytoine Modification de posologie ou surveillance avec VCZ : Opiacés méthadone - ciclosporine - tacrolimus - oméprazole - statines - benzodiazépines - sulphonylurées AVK AINS - alcaloïdes pervenche - IP/ NNRTI RCP – AMM Europe révision 20/12/2010

98% liaison aux protéines plasmatiques Forme orale (iv en développement) pharmacocinétique linéaire, absence d’augmentation de l’absorption au-delà de 800 mg/j T1/2: 25-30 h Elimination biliaire Non dialysable Sinnollareddy M, et al. IJAA 2012;39:1-10.

Non absorbée par voie orale 95% liaison protéines Non dialysable Produit Dose (mg/kg) A.U.C. (mg.h/L) CL (L/h/Kg) Vd (L/kg) T ½ (h) AmB-D 0.1 13.1 0,07 4-5 24-98 L-AmB 3.5 38.6 0.06 1.12 14.9 ABLC 4.88 5.22 0.73 10.2 10.7 ABCD 3.25 9.6 0,27 5.89 21 Non absorbée par voie orale 95% liaison protéines Non dialysable Bellmann R et al. JAC 2003;51:671-81.

10% liaison aux protéines plasmatiques Biodisponibilité orale 90% Bonne diffusion dans le LCR et l’urine Demi-vie 3-6 h Dialysable Toxicité hépatique et médullaire Conversion du 5FC en 5FU (intracellulaire ou si T flacons > 25 °C) dosages sériques au pic 2h après administration pour toxicité objectif = 30-80 µg/ml, toxicité si > 100 Vermes et al. JAC 2000;46:171-9

Candines Produit A.U.C. (mg.h/L) CL (L/h/Kg) Vd (L/kg) T ½ (h) Anidulafungine * 104 0.96 30-40 52 Caspofungine * 93.5 0.9 8-10 9-11 Micafungine ** 107-214 1.4 16.2 8 * Données chez volontaires sains ** Données sur patients de réanimation Stone AAC 2002 Hirata Yakugaku Zasshi 2007 Médiocre diffusion LCR/urines Forte liaison aux protéines plasmatiques Caspofungine Interactions médicamenteuses/adaptation doses Non dialysable Sinnollareddy M, et al. IJAA 2012;39:1-10.

Sinnollareddy M, et al. IJAA 2012;39:1-10.

Efficacité: taux minimum Voriconazole Posaconazole Itraconazole Toxicité: taux maximum 5FC

Consensus: application du suivi des taux sériques Goodwin M. & Drew R, JAC 2008

Polymorphismes génétiques Voriconazole Métabolisme hépatique par CYP2C19 +++ (+ 2C9 et 3A4) CYP2C19 polymorphe (~ 20 variants alléliques) CYP2C19*2 (splice defect) CYP2C19*3 (codon stop) CYP2C19*17 (promoter SNPs) Métab. limités Métab. ultra-rapides 20% chez asiatiques 3-5% chez caucasiens 20% chez caucasians 1-4% chez asiatiques Diapo: D. Allorge, Lille

Usage des antifongiques = sélection Levures Candida et fluconazole: fluco-R Candida et caspofungine: caspo-R Moisissures Aspergilloses sous caspofungine Mucormycoses sous voriconazole Aspergillus résistant aux azolés Lortholary, AAC 2011 Fournier JAC 2011 Blanchard AAC 2011 Lafaurie CMI 2010 Kontoyiannis JID 05 Snelders PLoS Med 2008 Howard EID 2009

USA France Europe: Aspergillus IDSA 2008 Candida IDSA CID 2009 SFAR/SPILF/SRLF 2004 Affsaps 2008 Europe: ECIL: leucémies 2009 ESCMID: candida Présenté ECCMID 2011 2008

Force de la recommandation A: suffisamment d’éléments pour donner une recommandation pour (ou contre: IDSA) B: des éléments pour donner une recommandation pour (ou contre: IDSA) C: peu d’éléments permettant de donner une recommandation D: (ECIL/ESCMID) reco de ne pas employer Qualité de la preuve I: au moins 1 bon essai randomisé II: 1 bon essai clinique (sans rando) : cohorte ou cas-témoin (et > 1 centre); série temporelle, ou résultats “dramatiques” d’une expérimentation non contrôlé III: avis d’experts, études descriptives etc..

IDSA Fluconazole* (400 mg/kg) si patient à haut risque, et unité à forte incidence de candidose invasive (BI). ESCMID Pas d’info sur indication Si décision, privilégier Fluconazole* 400 mg/kg (BI) *: Ce produit ne possède pas d’AMM dans cette indication IDSA: Pappas CID 2009 Handout ECCMID2011 sur escmid.org

IDSA ESCMID Idem candidose invasive B3 Patients à risque et fièvre d’origine inconnue: C3 Par contre: adultes avec fièvre malgré ATB: D1 IDSA: Pappas CID 2009 Handout ECCMID2011 sur escmid.org

IDSA Indication: faisceau d’arguments (Facteurs de risque, marqueurs, colonisation) B3 Idem candidose invasive B3 ESCMID Patients à risque et fièvre d’origine inconnue: C3 Par contre: adultes avec fièvre malgré ATB: D1 IDSA: Pappas CID 2009 Handout ECCMID2011 sur escmid.org

Consensus SFAR/SPILF/SRLF 2004

§: hors sévère ou proph azolé° §§: pas si proph azolé ESCMID ECIL IDSA Candines A1 A1 (si sévère ou expo azolés): A3 L-Amb B1 si intolérance Autre AmB-L C2 A2 Non AmB-D D1 A1 (ressources limitées Fluconazole § C1 A1 (peu sévère et pas d’expo): A3 Voriconazole §§ Itraconazole* D2 *: Ce produit ne possède pas d’AMM dans cette indication IDSA: Pappas CID 2009 ECIL: Herbrecht, slides ICHS.org 2009 Handout ECCMID2011 sur escmid.org

ECIL: Herbrecht, slides ICHS.org 2009 Espèce ECIL IDSA C. albicans A1 fluco /candines/L-Amb/AmB A2 Désescalade fluco C. glabrata B1 candine/L-Amb/AmB B3 candine: Poursuite azole si tt initial efficace C. parapsilosis fluconazole ou AmB-L: C. kruzei candine /L-Amb/AmB/vori candine ou AmB-L ou vori: ESCMID A2 Relais PO J10 si espèce sensible et patient stable IDSA: Pappas CID 2009 ECIL: Herbrecht, slides ICHS.org 2009 Handout ECCMID2011 sur escmid.org

C. albicans: Désescalade fluco A2 C. glabrata: candine: B3 IDSA C. albicans: Désescalade fluco A2 C. glabrata: candine: B3 Si tt initial efficace par azolés: continuer: B3 C. parapsilosis: fluconazole ou AmB-L: B3 C. kruzei: candine ou AmB-L ou vori: B3 ECIL C. albicans: fluco /candines/L-Amb/AmB: A1 C. glabrata: candine/L-Amb/AmB : B1 C. kruzei: candine /L-Amb/AmB:/vori: B1 ESCMID Relais PO J10 si espèce sensible et patient stable: A2 IDSA: Pappas CID 2009 ECIL: Herbrecht, slides ICHS.org 2009 Handout ECCMID2011 sur escmid.org

Première ligne Vorico: A1 IDSA, A1 ECIL L-Amb: A1 IDSA, B1 ECIL Si impossible Pas de bon choix: caspofungine, autres candines*, ABLC, itraconazole, posaconazole A ne pas employer Amb-D *: Ces produits ne possèdent pas d’AMM dans cette indication Walsh CID 2008 Maertens BMT 2010

Candidémies Aspergilloses Bonnes pratiques de pose et d’entretien des cathéters Aspergilloses Contrôle de l’environnement Prévention lors des travaux SF2H & SFMM

Incertitude Inquiétude Indispensable Indications de traitement précoces Conditions de choix du fluconazole vs d’autres molécules Inquiétude Impact écologique de l’utilisation des AF Impact financier de l’usage large des AF Indispensable Révision des recommandations françaises