Place de la collagénase dans le traitement de la maladie de Dupuytren Henri Lellouche La ciotat 15 mai 2011

Rappel anatomique Aponévrose Palmaire Moyenne loge palmaire moyenne NERFS ET VAISSEAUX SUPERFICIELS DE LA PAUME Dessins J.P. Teyssedou

Rappel anatomique le doigt

Rappel L’aponévrotomie percutanée à l’aiguille Technique palmaire et digitale

Le matériel aiguille 16mm---5/10èmes rigide et peu traumatisante Selon la position du biseau : coupe gratte ou pique Pré découpage en timbre poste

Le principe réaliser une ou plusieurs sections des cordes aponévrotiques à l’aide du biseau de l’aiguille utilisée pour l’anesthésie locale

Principe de l’aponévrotomie à l’aiguille Dessins J.P. Teyssedou

proximal, médian (entre les 2 plis palmaires),distal, cordes palmantes Le geste ordre topographique des points de piqûres palmaires: proximal, médian (entre les 2 plis palmaires),distal, cordes palmantes 1 2 3

2 séances

Aponévrotomie à l’aiguille: le film

Résultats Résultats à court terme Résultats à 2-5 ans B et TB résultats (Tubiana) : 79-81% % amélioration MP : 79-100 ; IPP : 46-76 Résultats à 2-5 ans B et TB résultats (Tubiana) : 69% % amélioration MP : 70-74 ; IPP : 35-41 Satisfaction : 80% ; Récidive : 50-65% Badois 1993, Lermusiaux 1997, 2001 Foucher 2003, van Rijssen 2006, Cheng 2008, Lee 2009 Aponévrotomie à l’aiguille

Complications de l’aponévrotomie à l’aiguille Nb. cas % Mains % Séances % Aponévrotomies Fissure cutanée 75 7.6 4.8 2.0 Dysesthésie transitoire 29 2.9 1.9 0.8 Douleur 12 1.2 0.3 Infection locale 7 0.7 0.4 0.2 Malaise 6 0.6 Inflammation locale 4 0.1 Hématome 3 0.08 Rupture tendineuse 2 0.05 Total 138 13.9 8.8 3.7 Nb. Mains = 992 URAM 1997

La chirurgie Aponévrectomie Nombreuses variantes - cicatrices en Z - mac cash - greffe cutanée

La chirurgie1

La chirurgie2

La chirurgie3

Aponévrotomie à l’aiguille vs aponévrectomie Complications Aponévrotomie (n=60) Aponévrectomie (n=57) Infection (antibio-thérapie) 1 Hématome Fissure cutanée (?) 29 ! Non évaluable Algodystrophie Paresthésies 4 13 * Hypoesthésie Section d’un nerf (reprise) Rupture d’un tendon Total 50% ! 30% * p<0,05 Van Rijssen 2006 1 cas d’anévrysme : patient sous avk ( T. SIMES 2008

Revue chirurgicale récente 2008 A review of published reports by surgeons shows that surgical fasciectomy for Dupuytren's disease has a high number of complications 3.6% to 39.1% selon les séries Complications sévères 15.7%, lésion du nerf 3.4%, lésion arterielle 2%, infection 2.4%, hematome 2.1%, complex regional pain syndrome 5.5%. Effets indésirables bénins 22.9%, dont 9.9%, de réaction inflammatoire douloureuse .. Keith Denkler, Surgical Complications Associated With Fasciectomy for Dupuytren's Disease: A 20-Year Review of the English Literature

La collagénase 1er traitement pharmacologique injectable de la maladie de Dupuytren AMM européenne (28 février 2011) Pré-lancement France : ~ septembre 2011 Lancement France : ~ mars 2012 Déjà lancé en Autriche (3 patients traités)

Collagénase : la technique Peau Peau Graisse sous cutanée Corde de Dupuytren Graisse profonde Corde Tendon fléchisseur Metacarpien Injection intra-cordale 0,25 ml pour MCP et 0,20 ml pour IPP Répartition du volume en 3 sites adjacents Peau Corde Badalamente 2000

Collagénase : 13 Etudes AUX-859 AUX-857 AUX-858 AUX-855 Dupy-101 Efficacy – Safety N=45 Open Label Study Proof of concept N=29 AUX-857 Efficacy – Safety N=204 AUX-858 Open Label Extension of 857 N=95 AUX-855 PK – Safety N=16 Dupy-101 Efficacy – Safety N=25 AUX-854 Efficacy – Safety – Open Label N=379 AUX- 856 Efficacy – Safety – Open Label N=195 Dupy-202 Efficacy – Dose Response N= 73 AUX- 851/852 Efficacy – Safety – Open Label N= 5 AUX-853 Efficacy – Safety – Open Label N=17 Phase I 1082 Subjects have received at least 1 injection of collagenase Phase I Trials PK study Phase II Proof of concept and dose ranging Phase III 3 Double-blind placebo-controlled (N=407) followed by open-label extension 4 Open-label / other supportive studies This section will examine the results from the pharmacokinetic safety study Phase II Dupy-303 Efficacy – Safety N=23 Dupy-404 Open Label Extension of 303 N=12 Phase III Phase I Phase I Phase II Phase III Journal of Hand Surgery 2002; 27A: 788-798 Journal of Hand Surgery 2007; 32A: 767-774 New England Journal of Medicine 2009; 361(10): 968-979 CORD II data – in submission, Journal of Hand Surgery 2010 M. Ripert Pfizer 21

études CORD I et CORD II (Collagenase Option for the Reduction of Dupuytren’s) Etudes randomisées en double aveugle, contrôlées vs placebo, 90 jours suivis d’une période d’extension en ouvert de 9 mois. Objectif principal évaluer l’efficacité et la tolérance, après 1 à 3 injections de collagénase pour réduire le flessum

Critères de sélection Âge ≥ 18 ans flessum entre 20 et 100° pour les articulations MP ou 20 et 80° pour les articulations IPP corde palpable. Test de la table positif pas d’AVK.

Critères d’évaluation Critère principal % de patients ayant un flessum ≤5°, 30 jours après la dernière injection Critères secondaires Variation en % du degré du flessum, à 1 mois Variation de l’amplitude de mouvement, à 1 mois Variation moyenne (en %) du degré du flessum, 30 jours après la dernière injection du traitement (= (flessum avant traitement – flessum 30 jours après la dernière injection)/(flessum avant traitement) (en % Variation en degré de l’amplitude de mouvement, 30 jours après la dernière injection du traitement (Les valeurs de p comparant les groupes de traitement sont basées sur une analyse de variance incluant les facteurs groupe de traitement, type d’articulation et sévérité initiale pour l’analyse globale (toutes articulations) et les facteurs groupe de traitement et sévérité initiale pour les analyses séparées des articulations MP et IPP). La variation de l’amplitude de mouvement était définie comme la différence entre l’angle de flexion maximale et l’angle d’extension maximale. dans les études CORD I et CORD II, celle-ci a été analysée en variation après traitement

CORD I: caractéristiques démographiques à l’inclusion Variable Tous Patients (n=308) collagènase (n=204) Placebo (n=104) Age – ans – Moy (ET) 62.7 ± 9.5 62.3 ± 9.7 63.3 ± 9.1 Age moyen au dg – Moy (ET) 52.9 ± 12.6 53.0 ± 12.6 52.6 ± 12.2 Sexe M – N (%) 245 (79.5) 171 (83.8) 74 (71.2) Nombre moyen d’articulations ayant un flessum par patient – Moy (ET) 3.0 ± 2.2 3.0 ± 2.1 Nombre moyen d’articulations MP ayant un flessum par patient– Moy (ET) 1.7 ± 1.5 1.6 ± 1.5 1.7 ± 1.4 Nombre moyen d’articulations IPP ayant un flessum par patient– Moy (ET) 1.3 ± 1.3 1.4 ± 1.3 Courbure du doigt 124 (40,3) 81 (39,7) 43 (41,3) Nodules 177 (57,5) 120 (58,8) 57 (54,8) Douleur 7 (2,3) 3 (1,5) 4 (3,8) Pop MITT: 1 patient n’avait pas d’évaluation après la première injection et un patient avait un flessum entre 0 et 5. New England Journal of Medicine 2009; 361(10): 968-979

caractéristiques démographiques à l’inclusion Variable Tous Patients (n=308) collagenase (n=204) Placebo (n=104) Antécédents familiaux de la maladie de Dupuytren, N (%) 138 (44.8) 85 (41.7) 53 (51.0) Consommation d’alcool, N (%) 247 (80,2) 167 (81,9) 80 (76,9) Tabagisme 123 (40) 83 (40,7) 40 (38,5) Aucun 179 (58.1) 125 (61.3) 54 (51.9) Chirurgie 117 (38.0) 73 (35.8) 44 (42.3) Physiothérapie 44 (14.3) 28 (13.7) 16 (15.4) Injection 8 (2.6) 5 (2.5) 3 (2.9) Autre 12 (3.9) 8 (3.9) 4 (3.8) Et les diabétiques ? New England Journal of Medicine 2009; 361(10): 968-979

Etude CORD I: Résultats Succès clinique pour l’articulation principale p<0.001 The percentage of joints that met primary endpoint was significantly higher in the patients treated with collagenase (p<0.001) More than half of the collagenase patients who did not reach clinical endpoint did not receive the maximum number (3) of injections allowed – mostly because there was no palpable cord present or patients were happy with the improvement and did not want more injections The median time to clinical success was 56 days for all primary joints The 95% CI is between 50.1 and 64.6 The p value is <0.001 for both MP and PIP joints when compared against placebo More collagenase injected joints than placebo injected also met the primary endpoint 30 days after the first injection (38.9 vs 1% P<0.001) New England Journal of Medicine 2009; 361(10): 968-979 New England Journal of Medicine 2009; 361(10): 968-979 27

Meilleurs résultats sur la MP si flessum <50 Low severity was defined ≤50 degrees in MP joints and ≤40 degrees in PIP joints High severity was defined as >50 degrees in MP joints and >40 degrees in PIP joints Hence, early intervention should be carried out for most effective results Similar results have been reported in surgical literature as delaying treatment of Dupuytren’s makes surgical correction more difficult Journal of Hand Surgery 2007; 32A: 767-774 New England Journal of Medicine 2009; 361(10): 968-979 CORD II data – in submission, Journal of Hand Surgery 2010 Difference from placebo p<0.001 New England Journal of Medicine 2009; 361(10): 968-979 28

Etude CORD I: Résultats Variation moyenne en % du degré du flessum 30 jours après la dernière injection collagènase (n=203) Placebo (n=103) Toutes articulations 79.3 8.6 Articulations MP 87.1 7.2 Articulations IPP 64.5 11.4 Tout est significativement différent New England Journal of Medicine 2009; 361(10): 968-979

Variation moyenne de l’amplitude de mouvement Range of motion is defined as the difference in degrees between full-flexion and full-extension angles The 99% CI values are as follows : All joints – 24.4-36.8 MP joints – 33.5-45.9 PIP joints – 9.4-33.7 The mean change in range of motion between collagenase and placebo treatment is as follows: All joints – 32.7° MP joints – 36.9° PIP joints – 24.3° The p value for collagenase against placebo treatment for all, MP and PIP joints was <0.001 La variation de l’amplitude de mouvement avec Xiapex® s’explique par l’augmentation de l’angle d’extension, les patients pouvant mieux étendre leur doigt après traitement. Tout est significativement différent New England Journal of Medicine 2009; 361(10): 968-979 New England Journal of Medicine 2009; 361(10): 968-979 30

Tolérance 96.6% des patients traités par collagénase et 21.2% des patients traités par placebo ont eu au moins un EI lié au traitement Les plus fréquents œdèmes périphériques, hémorragie au site d’injection, douleur au site d’injection, douleur aux extrémités, sensibilité ecchymose, gonflement au site d’injection, prurit, lacération de la peau, lymphadénopathie et érythème, En majorité intensité légère ou modérée Résolution spontanée Patients who received collagenase had significantly more injection and manipulation-related adverse events (p≤0.002) The median time to resolution for all treatment related adverse events 10 days Both tendon ruptures required surgical intervention Mean changes in haematological and biochemical variables from were not deemed to be clinically significant in either study group Most patients tested positive for AUX I and AUX II antibodies (≥85.8%) 30 days after injection Treatment with collagenase did not effect flexion or grip strength and no nerve injuries were reported Les EI correspondent aux TEAE cad =date de survenue =date injection ou après Les EI liés au ttt selonjugement investigateur Les EI d’intérêt= 30 jours après extension ou lié à l’injection ou extension New England Journal of Medicine 2009; 361(10): 968-979 New England Journal of Medicine 2009; 361(10): 968-979 31

Effets indésirables graves 3/203 liés au traitement  1 syndrome douloureux régional complexe 2 ruptures tendineuses au niveau de l’articulation IPP du V : tendons fléchisseurs superficiels et profonds. Les 3 EIG liés au traitement ont conduit à une sortie d’essai New England Journal of Medicine 2009; 361(10): 968-979

Etude CORD II: Étude Australienne confirme l’expérience des USA 66 Patients 45 collagénase 21 Placebo Montage similaire à CORD I

Etude CORD II: Résultats similaire à CORD I Mêmes effets indésirables peu sévères mais chez 100 % des patients traités par collagénase 1 rupture tendineuse MP, p=0.003 IPP, p=0.69 Statistical significance was not achieved for PIP joints primary endpoint (28.0% [7/25] vs 0% [0/10], p = .069) The reasons for placebo achieving the primary endpoint are currently unknown , it is potentially due to the injection procedure combined with the finger manipulation weakening the cord. When compared to CORD I the patients in this trial had much more severe contractures. Of those PIP joints treated 80% were deemed to have high severity, also more patients had previously had surgery ≈50% L’efficacité plus faible observée dans l’étude CORD II, comparativement à l’étude CORD I, peut s’expliquer par une sévérité plus importante de la maladie avant traitement : proportion plus importante de flessums aux articulations IPP (55,6 % contre 34,3 %) proportion plus importante de flessums aux articulations IPP d’annulaire (42,2 % contre 26,5 %), une bilatéralité plus importante de la maladie (51 % contre 38 %) proportion de patients précédemment opérés de la maladie de Dupuytren était plus importante (53 % contre 38 %). L’efficacité plus faible observée dans l’étude CORD II peut également s’expliquer par une stratification des articulations MP et IPP différente entre les 2 études (1 articulation MP pour 1 articulation IPP dans CORD II ; 2 articulations MP pour 1 articulation IPP dans CORD I). CORD II data –, Journal of Hand Surgery 2010 34

Dernière étude AUX-CC-854 non publiée Étude ouverte , d’une durée de 9 mois, évaluant l’efficacité et la tolérance de 1 à 5 injections de collagénase 386 Patients dont 137 Européens Critères d’inclusions identiques aux études CORD I & CORD II : confirmation des résultats

Dernière étude AUX-CC-854 non publiée 820 injections dans 589 cordes 98.2% d’effets indésirables bénins Q.S. Freq non augmentée si répétition des injections 39 effets indésirables sévères Dont une thrombose veineuse profonde Et une tendinite secondaire Rupture ? Après la 4ème injection, l’ensemble des patients ont développé des anticorps aux collagénases AUX-I et/ou AUX-II sans retentissement clinique ni réaction anaphylactique observée. Risque à long terme ? maladie auto-immune ?

Pb de la Fréquence des récidives Une articulation récidivante est une articulation traitée avec succès par la collagénase : qui redéveloppe un flessum d’au moins 20° avec une corde palpable ou qui nécessite une intervention médicale ou chirurgicale

Étude du nombre de récidives sur 618 articulations cords I et II Récidive à 1 an et 2 ans pour toutes les articulations - Etude AUX-CC-860 Nombre d’articulations récidivantes Taux nominal cumulatif de récidives Total (n=618 articulations) 1ère année 19 3,1% 2ème année 100 19,3% Articulations MP (n=448 articulations) 8 1,8% 53 13,6% Articulations IPP (n=170 articulations) 11 6,5% 47 34,1%

récidives Récidives à 8 ans Patients de la première étude de phase II 8 retrouvés sur 23 traités 6 sur 8 ont récidivé 88 % satisfait Non exploitable Andrew J. Watt, MD, Catherine M. Curtin, MD, Vincent R. Hentz, MD J Hand Surg 2010; 35A:534–539

Données issues de la pratique réelle (US) Observatoire actuellement en cours aux USA 292 patients traités en 2010 Nouvelle Problématique : 92,5% des patients traités ont eu recours à un anesthésiant local avant la procédure d’extension du doigt. Selon certains investigateurs ayant participé aux essais cliniques, l’interdiction d’utiliser un anesthésiant lors de l’extension a certainement limité la pression exercée sur l’articulation pour casser la corde et a incité à effectuer une injection supplémentaire Pas d’effet indésirable grave à ce jour

Conclusions sur la collagénase Efficacité de la collagénase. Articulations MP et IPP, quel que soit le stade de sévérité Effets indésirables les plus fréquents : bénins et non liés au nombre d’injections . Pb des ruptures tendineuses : courbe d’apprentissage ? Pb de la tolérance du geste ? Anesthésie ? Fréquence des récidives ? Auto-immunité ? Conservation du produit à 4° Pb de l’enseignement de la technique d’injection

Quelle place pour la collagénase ? Plus facile que l’aponévrotomie ?

Le test de la table

ARBRE DECISIONNEL - + échec RECIDIVES TEST DE LA TABLE APONEVRECTOMIE surveillance TEST DE LA TABLE + APONEVROTOMIE OU COLLAGENASE ? échec APONEVRECTOMIE GREFFE RECIDIVES

En attente étude européenne Étude ouverte, multicentrique d’une durée de 5 ans évaluant l’efficacité, le taux de récurrence et les critères de choix de 3 traitements collagénase aponévrotomie aponévrectomie Merci