NOTIONS DE VIROLOGIE, PHYSIOPATHOLOGIE ET HISTOIRE NATURELLE DU VIH DIU des Grands Lacs MAI 2018, Promotion 12, Session 1, Médecins 19 juin 2018 Dr Marion Dollat/ CHU Avicenne Bobigny

Objectifs connaître les principales différences entre VIH-1 et -2 connaître le cycle de réplication du VIH et ses implications pour le traitement connaître les interactions entre charge virale et CD4 savoir les implications de la baisse des CD4 sur l’expression clinique du VIH-sida connaître les 4 stades OMS

Virologie VIH = HIV

HIV/SIDA : > 40 ans ? Millions de personnes vivant avec le HIV 1900 1981 1983 1984 1985 1986 1996 2000 ? 50 3TT Durban AZT HIV-2 en Afrique de l’Ouest 45 40 Commercialisation des tests VIH Identification d’une épidémie héterosexuelle en Afrique 35 HIV identifié comme cause du SIDA 30 1er cas de syndrome d’immunodéficience aux USA Millions de personnes vivant avec le HIV 25 20 15 10 5 1980 1985 1990 1995 2000 2005

Deux types de HIV HIV-1 Global HIV-2 Afrique de l’ouest

HIV-2 prévalence faible / HIV-1 Afrique de l’Ouest : Sénégal /Guinée Bissau/Côte d’Ivoire / Mali / Burkina; rare ailleurs moins dangereux que HIV-1 moins transmissible charge virale plus faible évolution plus lente mais maladie identique résistance naturelle à certains ARV (NNRTI)

HIV-1/2 proche des lentivirus des primates (SIV) Au moins 40 espèces infectées Seulement chez les primates africains Chaque espèce est infectée avec un SIV spécifique Non-pathogène dans l’hôte naturel? SIVcol SIVden SIVbkm SIVsyk SIVtal SIVdeb SIVmus SIVasc SIVgsn SIVagm Vervet SIVery Tantalus Grivet SIVmon SIVmnd-2/drl SIVrcm VIH-1/ O SIV lho/sun/mnd-1 HIV-1/ M HIV-1/ N SIVagmSAB SIVcpz/SIVgor/HIV-1 SIVolc SIVwrc SIVsmm/ HIV-2

Transmission inter-espèce du singe à l’homme Origine du HIV Transmission inter-espèce du singe à l’homme HIV-2 < SIVsmm chez les mangabés en Afrique de l’Ouest HIV-1 <SIVcpz/SIVgor chez chimpanzés et gorilles en Afrique centrale

Grande diversité génétique du VIH-1 :  suivre l’évolution de l’épidémie F1 F2 K B D C H A1 100 A2 G J SIVcpz-CAM3M3 SIVcpz-USS. GROUPE N SIVcpz-GAB1 GROUPE O GROUPE P SIVcpz-ANTT GROUPE M F A B/D 4 groupes (transmission inter-espèces) Groupe M (Major) 9 sous-types (A, B, C, D, F, G, H, J, K) Plus de 70 formes recombinantes entre ces sous-types Circulating Recombinant Forms (CRF) Unique Recombinant Forms (URF)RF)

Très grande diversité génétique en Afrique SS

Structure du VIH patrimoine génétique sous forme d’ARN enveloppe externe patrimoine génétique sous forme d’ARN 3  enzymes indispensables à sa réplication transcriptase inverse, intégrase, protéase cible des ARV

Réplication du VIH VIH = ne peut assurer sa réplication seul doit pénétrer dans des cellules pour utiliser leur noyau pour se répliquer pénétration grâce aux récepteurs CD4 lymphocytes CD4 cible prioritaire du VIH après utilisation du noyau : destruction des L CD4

Cycle de réplication du VIH et sites d’action des ARV gp 120 virale Inhibiteurs d’entrée . Inhibiteur de fusion : T20 . Inhibiteur des corécepteurs Récepteur CD4 de la cellule ARN viral Inhibiteurs de la transcriptase inverse Analogues nucléosidiques: AZT, ddI, ddC, d4T, 3TC, ABC Nucléotidique: TDF Non nucléosidiques: NVP, EFZ Transcriptase inverse Nucléocapside virale Enveloppe de la cellule ADN proviral Intégration de l’ADN proviral au génome cellulaire ARN viral Noyau cellulaire Inhibiteur de l’intégrase raltegravir, dolutégravir ARN messager viral Cytoplasme de la cellule Synthèse des protéines précurseurs virales Inhibiteur de l’assemblage Inhibiteurs de protéases: LPV, ATV, DRV…+ ritonavir Assemblage de nouveaux virus Relargage de nombreux virus infectants puis destruction du lymphocyte T-CD4 Cycle de réplication du VIH et sites d’action des ARV

Infection VIH : fusion membranaire

Amplification virale intense INFECTION : 1 virus PRODUCTION

Le VIH détruit progressivement l’immunité Physiopathologie Le VIH détruit progressivement l’immunité

Système immunitaire normal Protège l’organisme des agressions externes et internes notamment infectieuses Organes lymphoïdes : moelle osseuse, rate, ganglions, thymus, sites lymphoïdes (TD), … 2 mécanismes principaux/complémentaires Humorale = lymphocyte B => production des Ac de « reconnaissance » ultérieure après premier contact avec Ag  facilite la destruction cellulaire Cellulaire = lymphocyte T, macrophages 3 « familles » de lymphocytes T selon le récepteur de surface: * CD8 = cellules tueuses * lymphocyte T NK = Natural Killer * CD4 = « chef d’orchestre »

= rôle majeur de « coordination » entre les acteurs Lymphocyte T CD4 Lymphocyte T CD4 = rôle majeur de « coordination » entre les acteurs => CIBLE PRINCIPALE DU VIH

Réplication continue du VIH dans les cellules CD4 + au sein des tissus lymphoïdes tissus lymphoides des muqueuses digestive et génitale rate ganglions Circulation sanguine

Etapes initiales de l’infection VIH

réplication virale intense sérologie pas encore positive = piège ++ Primo-infection réplication virale intense production d’un 1 à 10 milliards de nouveaux virus /jour! sérologie pas encore positive = piège ++ risque de transmission majeure envahissement des « sanctuaires » où le VIH sera « à l’abri » des ARV = pas de « guérison » possible  diagnostic et TT précoce ++++++

Manifestations cliniques d’une primo-infection VIH 90% symptomatiques mais symptômes non spécifiques = peu reconnus sous-diagnostiquée sérologie pas encore positive (au début)

Eruption et fièvre 2 à 4 semaines après la contamination Asthénie, arthralgies, polyadénopathies, pharyngite (“angine”), aphte et candidose buccal, meningo-encephalite Souvent tableau incomplet

Diminution du nombre de CD4

Mécanisme du déficit immunitaire lié au VIH Effet cytopatthogène du VIH + lyse CD4 infectés par CD8 + déficit de régénération

Histoire naturelle

Les 3 phases de l’infection 1- Primo-infection 2- Phase de latence clinique (durée variable) 3- Phase symptomatique (= IO)

Valeur prédictive du niveau de réplication virale

Progression de la maladie HIV Progresseurs typiques 7-10 ans 90 % Infection VIH <5 % Progresseurs rapides <3 ans Non progresseurs à long terme >10-15 ans <10 % CD4 normaux, stables

2 marqueurs de suivi

Survenue des infections opportunistes en fonction du nombre de CD4

Infection opportuniste Agent infectieux Hôte Statut immunitaire de l’hôte Maladie

Vrai ou Faux? En Afrique de l'Ouest, le VIH-2 est plus virulent que le VIH-1. Le lymphocyte T CD4 est la principale cible du VIH. 3. La transcriptase inverse est l'enzyme qui permet au VIH d’intégrer son ARN à l'ADN de ses cellules cibles au cours de sa réplication. 4. La sérologie VIH est positive à tous les stades de l’histoire naturelle de l’infection à VIH. 5. Après une primo-infection, l'infection à VIH évolue vers une phase chronique asymptomatique durant laquelle le virus arrête de se répliquer.

Vrai ou Faux? 1. En Afrique de l'Ouest, le VIH-2 est plus virulent que le VIH-1: FAUX 2. Le lymphocyte T CD4 est la principale cible du VIH. VRAI 3. La transcriptase inverse est l'enzyme qui permet au VIH d’intégrer son ARN à l'ADN de ses cellules cibles au cours de sa réplication. FAUX 4. La sérologie VIH est positive à tous les stades de l’histoire naturelle de l’infection à VIH. FAUX 5. Après une primo-infection, l'infection à VIH évolue vers une phase chronique asymptomatique durant laquelle le virus arrête de se répliquer. FAUX

Classification OMS

Intérêts d’une classification Prise en charge individuelle Rationalisation des stratégies Prophylaxies ARV mais maintenant TT « universel » Collectif : données épidémiologiques Évaluation / validation des stratégies Comparaisons / partage d’expérience

Stade I 1. Asymptomatique 2. Lymphadénopathie persistante généralisée

Stade II 1. Perte de poids, < 10% du poids corporel 2. Manifestations cutanéo-muqueuses mineures (dermatose séborrhéique, prurigo, mycoses unguéales, ulcérations buccales récurrentes, chéilite angulaire) 3. Zona dans les cinq dernières années 4. Infections récidivantes des voies respiratoires supérieures (sinusite, bronchite, otite moyenne, pharyngite) Et/ou échelle de performance 2 : symptomatique, activité normale

Stade III 1. Perte de poids inexpliquée > 10 % du poids corporel 2. Diarrhée chronique inexpliquée > 1 mois 3. Fièvre prolongée inexpliquée (intermittente ou constante) > 1 mois 4. Candidose buccale (muguet) 5. Leucoplasie chevelue de la cavité buccale (EBV) 6. Tuberculose pulmonaire 7. Infections bactériennes graves (pneumonie, pyomyosite, infection osseuse ou articulaire, méningite…) 8. Stomatite, gingivite, parodontite ulcérée nécrosante aigue Et/ou échelle de performance 3 : alité < 50% du jour durant le dernier mois.

Stade IV 1. Syndrome cachectique dû au VIH 2. Pneumopathie à Pneumocystis jirovecii 3. Toxoplasmose cérébrale 4. Cryptosporidiose, isosporidiose 5. Cryptococcose extrapulmonaire 6. Maladie cytomégalovirus d’un organe autre que foie, rate ou nodule lymphatique (ex: rétinite) 7. Infection au virus Herpes simplex, mucocutanée (> 1 mois) ou viscérale 8. Leucoencéphalopathie multifocale progressive 9. Toute mycose endémique disséminée 10. Candidose de l’œsophage, de la trachée, des bronches

Stade IV (suite) 11. Mycobactériose atypique, disséminée ou pulmonaire 12. Septicémie à salmonelle non-typhoïdique 13. Tuberculose extrapulmonaire 14. Lymphome 15. Sarcome de Kaposi 16. Encéphalopathie VIH Et/ou échelle de performance 4 : alité > 50% de la journée durant le dernier mois.

Classification OMS : exercice

OMS 1 OMS 2 OMS 3 OMS 4

Effet des trithérapies antirétrovirales (HAART) sur l’histoire naturelle du VIH

29.4% 8.8%

Déclin des événements SIDA sous ARV (183 événements, 1457 PA) 40 35 30 25 Incidence pour 100 PA 20 15 10 T 33 5 -6 -6 ARV 3 9 15 Mois Telenti et al. JAMA 1999

Pourquoi ? Déficit immunitaire = responsable de la mortalité et de la morbidité dans l’infection VIH ARV restaure l’immunité

Effet du HAART sur les manifestations cliniques ARV

L’essentiel à retenir (1) VIH-1 > VIH-2 dominant et plus virulent VIH ne peut se répliquer seul : utilise les lymphocytes CD4  destruction 3 enzymes indispensables à la réplication reverse-transcriptase, intégrase, protéase cible des ARV destruction des CD4 => déficit immunitaire

L’essentiel à retenir (2) déficit immunitaire = apparition des IO primo-infection : phase clé diagnostic et TT précoce +++ classification OMS : 4 stades stade 4 = SIDA être séropositif (VIH+) ≠ SIDA 2 marqueurs de suivi : CV ++++ et CD4 ±