Chapitre III Cancers bronchiques Pr Denis Moro-Sibilot (Grenoble)

Cancers bronchiques Cancer EGFR muté 55 RELAY : étude multicentrique, randomisée de phase III comparant erlotinib et ramucirumab contre erlotinib et placebo chez les patients atteints de CBNPC EGFR muté (1) Principaux critères d’inclusion • CBNPC de stade IV • Mutation EGFR+ (Ex19del ou Ex21 L858R) • ECOG 0-1 • Principaux critères d’exclusion • Mutation EGFR T790M • Traitement antérieur avec ITK EGFR ou chimiothérapie • Métastases cérébrales Phase III Ramucirumab 10 mg/kg/2 sem. + erlotinib 150 mg/j Traitement jusqu’à progression ou toxicité inacceptable R Placebo 10 mg/kg/2 sem. + erlotinib 150 mg/j 1:1 (n = 449) Objectif principal : survie sans progression Facteurs de stratification Statut EGFR (exon 19 deletion versus exon 21 L858R) Sexe Région (Asie de l’Est versus autre) EGFR testing (Therascreen®/Cobas® versus autre) RELAY est une étude de phase III randomisée, contrôlée versus placebo, du ramucirumab en association avec l’erlotinib, comparativement au placebo en association avec l’erlotinib, comme traitement de première ligne chez des patients non prétraités atteints de CBNPC métastatique EGFR muté (exon 19 ou exon 21 [L858R]). Le ramucirumab est un traitement antiangiogénique antagoniste du récepteur 2 du VEGF (bloque la liaison des ligands VEGF-A, VEGF-C et VEGF-D du récepteur VEGF). Congrès américain en oncologie clinique 2019 - D’après Nakagawa K et al., abstr. 9000, actualisé

Cancers bronchiques Cancer EGFR muté 56 RELAY : étude multicentrique, randomisée de phase III comparant erlotinib et ramucirumab contre erlotinib et placebo chez les patients atteints de CBNPC EGFR muté (2) Objectif principal : SSP (évaluée par les investigateurs) 100 RAM + ERL PBO + ERL Médiane, mois 19,4 12,4 IC95 15,4-21,6 11,0-13,5 80 71,9 % 60 RAM + ERL (n = 224) Probabilité de survie (%) PBO + ERL (n = 225) 50,7 % 40 HR = 0,591 ; IC95 : 0,461-0,760 ; p < 0,0001 • Evts : 122 versus 158 20 L’étude a randomisé 449 patients. Le critère principal de jugement de cette étude est la survie sans progression (SSP) ; les principaux objectifs secondaires comprennent la tolérance, le taux de réponse, la survie globale et les PRO (Patient’s Reported Outcomes). L’étude a atteint son objectif principal, la SSP. Le profil de tolérance observé dans l’étude RELAY était cohérent avec ce qui a été mis en évidence antérieurement pour le ramucirumab (RAM) dans les essais cliniques de phase III et le profil de sécurité établi de l’erlotinib (ERL). L’incidence la plus fréquente (> 5 %) d’effets indésirables de grade ≥ 3 survenait à un taux plus élevé (≥ 5 % de différence) dans le groupe RAM + ERL comparativement au groupe placebo + ERL (hypertension, dermatite acnéiforme et diarrhées). 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 Mois depuis la randomisation SSP par revue indépendante (HR = 0,671 ; IC95 : 0,518-0,869 ; p = 0,0022) Congrès américain en oncologie clinique 2019 - D’après Nakagawa K et al., abstr. 9000, actualisé

Cancers bronchiques Cancer EGFR muté 57 RELAY : étude multicentrique, randomisée de phase III comparant erlotinib et ramucirumab contre erlotinib et placebo chez les patients atteints de CBNPC EGFR muté (3) Stratégie Étude Traitement Médiane de SSP (mois) HR SSP (IC95) Médiane de SG (mois) HR SG ITK EGFR 1 ou 2G CTONG 091 Erlotinib versus géfitinib 13,0 versus 10,4 0,81 (0,62-1,05) Lux-Lung7 Afatinib versus géfitinib 11,0 versus 10,9 0,73 (0,57-0,95) 27,9 versus 24,5 0,86 (0,66-1,12) Archer 1050 Dacomitinib versus géfitinib 14,7 versus 9,2 0,59 (0,47-0,74) 34,1 versus 26,8 0,76 (0,58-0,99) ITK EGFR 1G et anti-angiogène JO25567 Erlotinib + BEV versus erlotinib 16,0 versus 9,7 0,54 (0,35-0,79) 47,0 versus 47,4 0,81 (0,53-1,23) NEJ026 16,9 versus 13,3 0,61 (0,42-0,88) RELAY Erlotinib + ramu versus erlotinib + placebo 19,4 versus 12,4 0,59 (0,46-0,76) NR versus NR 0,83 (0,53-1,30) Non mature ITK EGFR et EGFR MAB IFCT1503 Afatinib + cétuximab versus afatinib Essai stoppé pour futilité ITK EGFR 1G et CT NEJ 009 Géfitinib + carbo pem versus géfitinib 20,9 versus 11,2 0,49 (0,39-0,63) 52,2 versus 18,8 0,60 (0,52-0,93) Noronha 16 versus 8 0,51 (0,39-0,66) NR versus 17 0,45 (0,31-0,65) ITK EGFR 3G FLAURA Osimertinib versus géfitinib ou erlotinib 18,9 versus 10,2 0,46 (0,37-0,57) NR versus NR 0,63 (0,45-0,88) Non mature Principales études comparant les stratégies ciblées en première ligne. Congrès américain en oncologie clinique 2019 - D’après Perol M, discussion de Nakagawa K et al., abstr. 9000, actualisé

Cancers bronchiques Cancer EGFR muté 58 Mécanismes de résistance aux ITK de l’EGFR Première ligne erlotinib, géfitinib, afatinib T790M, 60 % Inconnu, 15 % EMT, 2 % Transf. CPC, 5 % BRAF, 1 % PIK3CA, 2 % MET amp, 5 % HER2 amp, 10 % Deuxième ligne osimertinib Inconnu, 25 % Perte de T790M, 49 % C797X, 15 % MET amp, 19 % HER2 amp, 5 % PIK3CA, 5 % BRAF, 3 % Cycle cell, 12 % Autre EGFR, 6 % Fusions, 3 % Première ligne osimertinib Inconnu, 67 % C797X, 7 % HER2 amp, 2 % MET amp, 15 % PIK3CA, 7 % BRAF, 3 % Cell cycle, 12 % Autre EGFR, 3 % Fusions, 1 % KRAS, 3 % En première ligne, les mécanismes de résistance à l’osimertinib sont radicalement différents de ceux des ITK de première génération. Pour ces derniers, la résistance est essentiellement basée sur l’acquisition de la mutation T790M et de façon moins importante sur les amplifications de MET et les amplifications d’HER2. Pour l’osimertinib, les amplifications de MET étaient le mécanisme principal (15 %) suivi par l’acquisition de la mutation de résistance C797S (7 %). En deuxième ligne, les mécanismes de résistance à l’osimertinib évalués sur l’ADN tumoral circulant de 73 patients étaient pour les plus fréquents la perte de la T790M (49 %), les amplifications de MET (19 %), l’acquisition de la mutation C797S (15 %). Plus d’un mécanisme de résistance était observé chez 19 % des patients. D’après Wu et al., Mol Cancer 2018 ; Papadimitrakopoulou VA et al., Ann Oncol 2018 ; Ramalingam SS et al., Ann Oncol 2018

Cancers bronchiques Cancer ROS1+ 59 Étude de phase I/II TRIDENT-1 : efficacité du repotrectinib chez les patients ROS1+ (1) Dose augmentée : n = 11 Dose réduite : n = 5 Dose avec nourriture Traitement en cours Temps avant réponse Prog. radiologique 0 ITK 1 ITK avant 160 BID 160 QD 240 QD 120 QD 40 QD 80 QD 160QD 15/33 patients (45 %) encore en traitement 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 Caractéristiques n = 33 Âge médian (min, max) 57 (30, 79) Femmes, n (%) 23 (70) Métastase cérébrale initiale, n (%) 18 (55) Nombre médian de lignes (min, max) 2 (1, 8) CT antérieure, n (%) 28 (85) Nombre médian d’anti-ROS1 antérieurs (min-max) 1 (0-3) Naïf d’ITK, n (%) 11 (33) 1 ITK antérieur, (%) Crizotinib antérieur Céritinib ou entrectinib 22 (67) 6 (33) > 1 ITK, n (%) 4 (12) Naïfs d’ITK (n = 11) Prétraités par ITK (n = 22) Patients en cours de traitement (%) 8 (73 %) 7 (32 %) Durée de traitement (mois) 21,1+ 20,7+ 18,6+ 20,5+ 18,4+ 17,7+ 17,0+ 15,4+ 14,7+ 15,2+ 3,0+ 12,9+ 2,8+ 4,2+ Les premiers résultats de l’étude clinique de phase I/II de l'inhibiteur de tyrosine kinase (ITK) repotrectinib ont été présentés. Le repotrectinib est un ITK macrocyclique de nouvelle génération conçu pour une sélectivité puissante contre les tumeurs présentant une anomalie de ROS1, de NTRK ou un réarrangement d’ALK. Les études précliniques semblent confirmer l'activité du repotrectinib contre les mutations de résistance de ROS1, dont la mutation la plus courante G2032R. Le repotrectinib est à la fois bien toléré et efficace pour les patients ROS1+ dans l’étude TRIDENT-1. Les principaux critères d'évaluation comprennent la détermination de la dose maximale tolérée, de la dose recommandée pour la phase II et du taux de réponse globale. Tous les patients ont reçu du repotrectinib à des doses allant de 40 mg/j à 200 mg x2/j. Le taux de réponse objective des 11 patients évaluables ROS1 était de 82 %. Le taux de réponse intracrânienne et le taux de bénéfice clinique étaient de 100 %. Les patients atteints d'une maladie réfractaire aux ITK ont présenté des résultats similaires. Trois des 4 patients traités avec plus d'un ITK antérieur ont présenté une régression tumorale. Parmi les 18 patients prétraités n'ayant reçu qu'un seul ITK antérieur, le taux de réponse était de 39 % et le TRO pour les doses de 160 mg/j ou plus, de 55 %. Le taux de réponse intracrânienne était de 75 % et le taux de réponse au bénéfice clinique, de 78 %. Il est intéressant de noter que 5 patients qui avaient déjà subi un traitement par le crizotinib présentaient également la mutation G2032R, et que tous ont eu une régression tumorale avec le repotrectinib. Le délai de réponse a été rapide, habituellement dans les 2 mois suivant le traitement. La plupart des effets indésirables étaient gérables et mineurs. Durée du traitement (mois) Congrès américain en oncologie clinique 2019 - D'après Cho BC et al., abstr. 9011, actualisé

Cancers bronchiques Cancer ROS1+ 60 Étude de phase I/II TRIDENT-1 : efficacité du repotrectinib chez les patients ROS1+ (2) Patients (n) RR (%) SSP (mois) SG (mois) SG à 1 an (%) IC-RR (%) Efficacité patients prétraités Crizotinib 53 72 19,3 51,4/79 50 (ALK) Céritinib 32 62 24/56 25a Non Entrectinib 77 19,0 (26,3 sans méta cérébrale) NR/85 55b Lorlatinib 13 21,0 NR 67c Oui (27 %) Repotrectinib 10 82 100d Oui (39 %e) Principales molécules ciblées de ROS1. a n = 8 ; b n = 11. Durée de réponse : 12,9 mois ; c n = 6 crizotinib naïfs et 55 % chez les patients prétraités par crizotinib ; d n = 6 ; e ORR repotrectinib 2e ligne à 80 mg : 39 % et à 160 mg : 55 %. Congrès américain en oncologie clinique 2019 - D'après Cho BC et al., abstr. 9011, actualisé

Cancers bronchiques Cancer non à petites cellules 61 Schéma de l’étude LCMC3 Sélection Traitement néoadjuvant Pré-chirurgie Chirurgie Surveillance post- chirurgie Surveillance 2 ans Suivi ≤ 3 ans Atézolizumab (2 cycles) Traitement standard Chimiothérapie Optionnel Atézolizumab adjuvant (≤ 12 mois) Traitement TDM + PET/CT + IRM cér + PFT TDM + PET/CT + IRM cér + PFT TDM TDM /3 mois Évaluation Le traitement néoadjuvant par l'atézolizumab, un inhibiteur du PD-L1, a été évalué dans une étude de phase II chez des patients atteints de CBNPC résécable. L'étude LCMC3 incluait des patients de stades IB, II, IIIA résécables et de stade IIIB sélectionnés. Le traitement consistait en de l’atézolizumab en néoadjuvant puis chirurgie suivie d'une chimiothérapie standard postopératoire et enfin de l'atézolizumab adjuvant. Les résultats préliminaires concernant les 54 premiers patients ont été présentés. Tissus Sang Tissus + sang Sang Sang + rebiopsie à progression (optionnel) Échantillon biologique n = 101, étude de tolérance n = 90, prévu pour la chirurgie Congrès américain en oncologie clinique 2019 - D'après Kwiatkowski DJ et al., abstr. 8503, actualisé

Cancers bronchiques Cancer non à petites cellules 62 NEOSTAR : étude de phase II évaluant nivolumab ou ipilimumab-nivolumab dans les stades I-IIIA résécables Bras A Nivolumab 3 mg/kg J1, 15, 29 Éligibilité • CBNPC stade I-IIIA N2 un seul niveau résécable ECOG PS 0-1 Stratification Stade J1 J15 J19 R Chirurgie Traitement postopératoire standard Bras B Nivolumab 3 mg/kg J1, 15, 29+ Ipilimumab 1 mg/kg J1 1:1 (n = 44) (dans les 3-6 sem. après la dernière dose) J1 J15 J19 Objectif principal : ≤ 10 % cellules tumorales viables (MPR) Dans l’étude NEOSTAR de phase II, le nivolumab associé à l'ipilimumab était comparé au nivolumab seul en néoadjuvant chez des patients atteints d’un CBNPC résécable. L'étude a inclus 44 patients atteints de CBNPC de stade I à IIIA. La randomisation a proposé soit du nivolumab (groupe A : 23 patients), soit du nivolumab associé à l'ipilimumab (groupe B : 21 patients). Trente-neuf de ces patients ont finalement été opérés. L'âge médian dans l'ensemble de la cohorte était de 65,6 ans et 64 % des patients étaient des hommes ; 82 % étaient des fumeurs actuels ou anciens fumeurs. La plupart des patients présentaient un adénocarcinome (59 %), épidermoïde (39 %) et adénosquameux (2  %). Évaluation TDM, PET/CT Tumeur (archives/fraîche) sang, selles TDM, PET/CT sang, selles Biomarqueurs Congrès américain en oncologie clinique 2019 - D'après Cascone T et al., abstr. 8504, actualisé

Cancers bronchiques Cancer non à petites cellules 63 Études LCMC3 et NEOSTAR : immunothérapie néoadjuvante   Réséqués Stade Molécules Cycles MPR (%) RO (% RECIST) LCMC3 84 IB-IIIB Atézolizumab 2 18 (10-28) 7 NEOSTAR Bras A 23 IA-IIIA Nivolumab 3 17 (5-39) 22 Bras B 21 Nivo-ipi 33 (15-57) 19 Forde et al. 20 IB-IIIA 45 (23-68) 10 Contrôle historique Chaft 41 Cisplatine docétaxel-BEV 4 27 (15-43) 45 Immunothérapie et chimiothérapie NADIM 30 IIIA Nivo-carbo. paclitaxel 80 (61-92) 70 Shu 11 Atézo-carbo nab-paclitaxel 64 (32-88) 73 Les résultats préliminaires concernant les 84 premiers patients de LCMC3 ont été présentés. Leur âge médian était de 65 ans et 47 % étaient de sexe masculin. La plupart des patients étaient des fumeurs actuels (23 %) ou d'anciens fumeurs (68 %) et avaient une histologie non épidermoïde (65 %). Au total, 37 patients (47 %) présentaient une expression PD-L1 de plus de 1 %, 54 % une expression de PD-L1 inférieure à 1 %. La plupart des patients (95 %) ont terminé 2 cycles d’atézolizumab ; 2 patients n'ont pas accédé au second cycle en raison d'événements indésirables (EI), dont un cas de fièvre de grade 1 et un cas de dyspnée de grade 2. Onze patients n'ont pas subi d'intervention chirurgicale (11 %). L’objectif principal de cette étude était la réponse anatomopathologique majeure (MPR) définie comme étant la présence de 10 % ou moins de cellules tumorales viables sur la pièce opératoire. Parmi les 84 patients qui ont été évalués pour la MPR, 15 (18 %) avaient moins de 10 % de cellules tumorales viables et parmi eux, 4 avaient une réponse pathologique complète. Dans l’étude NEOSTAR, 93 % des patients ont terminé leur traitement néoadjuvant. Le taux de MRP était de 25 % (11 patients). Cet objectif a été atteint chez 17 % des patients recevant du nivolumab et 33 % de ceux recevant le traitement d'association. Lorsque seuls les 37 patients qui ont subi une résection au cours de l'essai ont été pris en compte, le taux global de MRP était de 30 % (19 % avec le nivolumab et 44 % avec l'association). Les effectifs de patients de ces 2 dernières études sont plus importants que ceux publiés l’an dernier par Forde dans le New England Journal of Medicine. Les résultats en termes de réponse RECIST ou de MPR sont assez proches de ceux déjà publiés par Forde et inférieurs à ceux publiés avec des associations immunothérapie et chimiothérapie. L’association ipilimumab et nivolumab semble apporter un plus en matière de MPR, mais, à ce jour, on ne dispose pas de biomarqueur permettant de recommander une immunothérapie préopératoire. On préconise donc la poursuite des études dans cette indication. On notera, en France, la poursuite des inclusions dans l’étude IFCT1601 évaluant une immunothérapie néoadjuvante, le durvalumab, chez les patients atteints d’un CBNPC de stade limité. On notera aussi les difficultés d’évaluation de l’efficacité de l’immunothérapie chez certains patients dont la progression de la taille ganglionnaire peut ne pas être une progression de la tumeur mais une réaction granulomateuse ou inflammatoire. Plus inquiétant encore, le taux de 19 % de patients non opérés dans le groupe ipilimumab-nivolumab qui est excessif, ce d’autant qu’on ne connaît pas, chez les malades opérés, le taux de patients R0. Forde et al., NEJM 2018 ; Chaft et al., J Thor Oncol 2013 ; Provencio et al., WCLC 2018 : abstr. OA 01-05 ; Shu et al., ASCO® 2018 : abstr. 8532. MPR : Major pathological response – réponse anatomopathologique majeure Congrès américain en oncologie clinique 2019 - D'après Kwiatkowski DJ et al., abstr. 8503 et Cascone T et al., abstr. 8504, actualisés

Cancers bronchiques Cancer non à petites cellules 64 KEYNOTE-001 : traitement par pembrolizumab Survie globale Patients naïfs de traitement Patients prétraités PD-L1 TPS Evts, n/N SG médiane, mois (IC95) PD-L1 TPS Evts, n/N SG médiane, mois (IC95) TPS > 50 % 104/138 15,4 (10,6-18,8) TPS > 50 % 17/27 35,4 (20,3-63,5) TPS 1 %-49 % 146/168 8,5 (6,0-12,6) TPS 1 %-49 % 43/52 19,5 (10,7-26,3) TPS < 1 % 83/90 8,6 (5,5-10,6) Survie globale à 5 ans, % (IC95) 29,6 (7,7-56,1) 15,7 (7,3-26,9) Survie globale à 5 ans, % (IC95) 25,0 (18,0-32,5) 12,6 (7,9-18,5) 3,5 (0,7-10,0) 100 100 80 80 60 60 Probabilité de survie (%) Probabilité de survie (%) 40 40 20 20 La monothérapie au pembrolizumab induit une réponse antitumorale durable chez les patients atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules (CBNPC) avancé, selon les données sur 5 ans de KEYNOTE-001, le premier essai clinique évaluant le pembrolizumab en CBNPC avancé. Il s'agit du suivi le plus long pour une grande population de patients n'ayant jamais reçu de traitement ou ayant déjà reçu un traitement par un inhibiteur de PD-1. KEYNOTE-001 est une étude de phase Ib, randomisée, ouverte, évaluant le pembrolizumab dans plusieurs types différents de cancers localement avancés ou métastatiques. Les cohortes C et F visaient à évaluer l'innocuité, la tolérabilité et l'efficacité du pembrolizumab chez les patients atteints d’un CBNPC localement avancé ou métastatique. Cent un patients non prétraités ont été recrutés et 449 déjà traités. Les patients ont reçu du pembrolizumab selon l'un des 3 schémas posologiques : 2 mg/kg toutes les 3 semaines ou 10 mg/kg toutes les 2 semaines ou toutes les 3 semaines. Le taux de réponse objective était l’objectif principal et la survie globale (SG), un objectif secondaire. Au moment de l’analyse, le suivi médian était de 60,6 mois (51,8 à 77,9) et 82 % des patients (450/550) étaient décédés. On estime que la survie à 5 ans était de 15,5 % chez les patients déjà traités et de 23,2 % chez ceux n'ayant jamais reçu de traitement. Le taux de réponse (comité indépendant) était de 23 % (IC95 : 19-27) pour les patients déjà traités et de 42 % (IC95 : 32-52]) chez ceux n'ayant jamais reçu de traitement. La durée médiane de réponse était de 38,9 et 16,8 mois dans les 2 groupes de patients, respectivement. Cette étude montre que plus de 15 % des patients prétraités et près du quart des patients n'ayant jamais reçu de traitement seraient encore en vie 5 ans après le début du traitement. 10 20 30 40 50 60 70 80 10 20 30 40 50 60 70 75 Patients (n) Mois Patients (n) Mois 27 52 25 42 20 24 16 13 10 12 9 1 2 138 168 90 83 78 36 56 51 25 45 37 16 40 26 7 37 23 5 16 6 1 3 1 1 Congrès américain en oncologie clinique 2019 - D’après Garon EB et al., abstr. LBA9015, actualisé

Cancers bronchiques Traitement par le capmatinib 65 Cancer avec mutations de MET exon 14 (1) CBNPC de stade IIIB/IV Mutation METΔex14 par RT-PCR centralisée EGFR sauvage (pour L858R et delE19) et ALK négatif PS 0-1 ≥ 1 lésion mesurable (RECIST 1.1) Métastases cérébrales stables ou asymptomatiques autorisées Cohorte 4 (prétraités, 2/3 L) (n = 69) Objectif principal RO : % en revue centralisée (BIRC) Objectifs secondaires Durée de réponse (DDR) Survie sans progression Survie globale Tolérance Capmatinib 400 mg x2/j p.o. Cohorte 5b (non prétraités) (n = 28) Caractéristiques Cohorte 4 (2/3 L) (n = 69) Cohorte 5b (1 L) (n = 28) Âge (années) Médiane (min, max) 71 (49-90) 71 (57-86) Sexe, n (%) Femmes/Hommes 40 (58,0)/29 (42,0) 18 (64,3)/10 (35,7) Tabagisme, n (%) Jamais fumeurs Anciens fumeurs Fumeurs actuels 40 (58,0) 27 (39,1) 2 (2,9) 18 (64,3) 9 (32,1) 1 (3,6) ECOG PS, n (%) 1 2 16 (23,2) 52 (75,4) 1 (1,4) 7 (25,0) 21 (75,0) Histologie, n (%) Adénocarcinome 53 (76,8) 25 (89,3) Amplification MET associée, n (%) < 4 copies ≥ 4-6 copies ≥ 6-< 10 ≥ 10 copies Manquante 18 (26,1) 15 (21,7) 17 (24,6) 11 (15,9) 8 (11,6) 4 (14,3) 10 (35,7) 3 (10,7) Le ciblage de MET, que celui-ci soit amplifié ou muté, est l’objet de plusieurs études présentées à l’ASCO®. Les mutations de l’exon 14 seraient observées dans 3 % des CBNPC. Les mutations de l’exon 14 sont probablement des mutations activatrices et sont généralement considérées comme étant de mauvais pronostic dans les CBNPC de stade IV. Le crizotinib, le tépotinib et d'autres ITK de MET en développement, comme le capmatinib, ont une activité potentielle qui pourra être une bonne option de traitement pour cette population de patients en moyenne plus âgés que ceux ayant une mutation de l’EGFR ou un réarrangement d’ALK. La biodisponibilité cérébrale de ces ITK sera un élément important du choix. Le capmatinib est un inhibiteur puissant et sélectif de MET, administré par voie orale. La présentation a porté sur les résultats des cohortes 4 et 5b de cette étude multicohorte. Les patients de la cohorte 4 avaient reçu 1 au 2 lignes de traitement antérieures et ceux de la cohorte 5b n'avaient jamais reçu de traitement. Congrès américain en oncologie clinique 2019 - D’après Wolf J et al., abstr. 9004, actualisé

Cancers bronchiques Traitement par le capmatinib 66 Cancer avec mutations de MET exon 14 (2) 50 Cohorte 4 (2/3 L) 50 Cohorte 5b (1 L) 25 25 * * Variation de taille (%) -25 Variation de taille (%) -25 * * -50 -50 * * -75 * * -75 * -100 -100 * Patient en cours de traitement EI fréquents liés au traitement (≥ 10 %, tous grades), n (%) Tous grades Grade 3-4 Tous 282 (84,4) 119 (35,6) Œdèmes périphériques 139 (41,6) 25 (7,5) Nausées 111 (33,2) 6 (1,8) Augmentation de la créatinine 65 (19,5) Vomissements 63 (18,9) Le capmatinib donne des taux de réponse de 67,9 % en première ligne (47,5-84,1) et de 40,6 % (28,9-53,1) pour les patients inclus au-delà de la première ligne. Les survies sans progression sont de 9,7 mois en première ligne et de 5,4 mois pour les lignes suivantes. L’efficacité est aussi observée au niveau cérébral. Le capmatinib a un profil de tolérance favorable et les effets indésirables les plus fréquemment signalés qui se sont produits chez 41 % ou plus des patients ont été des œdèmes périphériques, on note seulement 4,5 % d’effets indésirables de grade 4. Congrès américain en oncologie clinique 2019 - D’après Wolf J et al., abstr. 9004, actualisé

Cancers bronchiques Traitement des mutations de l’exon 14 de MET 67 Cancer avec mutations de MET exon 14 (3) Molécule Testing de MET Patients, n Métastases cérébrales, n R0 % (IC95) Durée de réponse, mois SSP, mois Capmatinib ASCO® 2019 Tissus RT-PCR 97 1 L : 28 2/3 L : 69   1 L : 3 2/3 L : 11 1 L : 67,9 (47,5-84,1) 2/3 L : 40,6 (28,9-53,1) 1 L : 11,1 2/3 L : 9,7 1 L : 9,7 2/3 L : 5,4 Tépotinib ADNtc NGS Tissus (ARN, NGS) 73 ADNtc : 48 Tissus : 51 8  ADNtc : 50 (35,2-64,8) Tissus : 45 (31,1-59,7) ADNtc : 12,4 Tissus : 15,7 ADNtc : 9,5 Tissus : 10,8 Crizotinib Tissus et ADN tc 65 ND 32 (21-45) 9,1 7,3 Savolitinib 29 5 54,8 Le tépotinib montrait lui aussi des taux de réponse importants, une activité cérébrale et des effets indésirables acceptables. Les œdèmes périphériques de tous grades étaient observés chez 48,3 % des patients. L’effet du ciblage de MET est significatif avec le tépotinib et le capmatinib avec des taux de réponse plus importants que ce qu’on observe avec le crizotinib et surtout plus durables. Congrès américain en oncologie clinique 2019 - D’après Wolf J et al., abstr. 9004, et Paik PK et al., abstr. 9005, actualisés

Cancers bronchiques Cancer non épidermoïde opérable 68 Étude de phase III JIPANG comparant cisplatine- pémétrexed à cisplatine-vinorelbine chez les patients de stade I à IIIA (1) Vinorelbine 25 mg/m2 J1 et 8 Cisplatine 80 mg/m2 J1 toutes les 3 semaines 4 cycles Objectif principal Survie sans rechute Objectifs secondaires • Survie globale • Taux de traitement complet • Tolérance Principaux critères d’inclusion • CBNPC non épidermoide de stade I-IIIA réséqué complêtement • ECOG 0-1 • Âge 20-75 ans • Lobectomie ou pneumonectomie et curage des N2 dans les 3 à 8 semaines R Pémétrexed 500 mg/m2 J1 Cisplatine 75 mg/m2 J1 toutes les 3 semaines 4 cycles 1:1 Phase III (n = 804) Facteurs de stratification Sexe Âge (< 70 ans versus > 70 ans) Stade pTNM II contre IIIA Mutation EGFR (mutant contre sauvage) Institution Bien que des essais antérieurs aient démontré l’efficacité et la tolérance de la chimiothérapie adjuvante postopératoire à base de cisplatine pour le CBNPC réséqué, aucune phase III n’a jusqu’ici évalué l’association cisplatine-pémétrexed dans cette population.  Dans cette étude, les patients attaints d’un CBNPC de stade II-IIIA non épidermoïde complètement réséqué ont été randomisés (1:1) pour recevoir soit cisplatine (75 mg/m², J1)-pémétrexed (500 mg/m², J1), soit cisplatine (80 mg/m²)-vinorelbine (25 mg/m², J1 et 8) pour 4 cycles dans les 2 groupes. Les patients étaient stratifiés selon le sexe, l’âge, le stade, le statut mutationnel et l’institution. Le critère, d'évaluation principal était la survie sans récidive et les objectifs secondaires, la survie globale, l’exposition au traitement et la toxicité. Congrès américain en oncologie clinique 2019 - D’après Kenmotsu H et al., abstr. 8501, actualisé

Cancers bronchiques Cancer non épidermoïde opérable 69 Étude de phase III JIPANG comparant cisplatine- pémétrexed à cisplatine-vinorelbine chez les patients de stade I à IIIA (2) Vinorelbine-cisplatine Pémétrexed-cisplatine Âge médian (années, min-max) 65 (33-75) 64 (28-75) Sexe masculin, n (%) 235 (59,5) 227 (58,4) ECOG PS 0, n (%) 306 (77,5) 295 (75,8) Adénocarcinome, n (%) 379 (95,9) 373 (95,9) EGFR sauvage, n (%) 300 (75,9) 292 (75,1) Traitement complet, n (%) 287 (72,7) 342 (87,9) Toxicité de grade 3-5, n (%) 354 (89,4) 186 (47,4) Entre mars 2012 et août 2016, 804 patients ont été randomisés sur 50 centres japonais. Sur 784 patients évaluables pour l'analyse de l'efficacité (389 cisplatine-pémétrexed et 395 cisplatine-vinorelbine), l'âge médian était de 64-65 ans, l’histologie adénocarcinome de 96/96 % et la mutation EGFR de 24/25 %, respectivement. L’incidence des neutropénies fébriles de grade 3 ou 4 était de 0,3/11,6 % (p < 0,001), celle des neutropénies de 22,8/81,1 % (p < 0,001), de l’anémie de 2,8/9,3 % (p < 0,001) et de l’alopécie tous grades confondus de 12,8/30,1 % (p < 0,001). Un décès lié au traitement a été observé dans chaque groupe. Les taux d’achèvement du traitement (4 cycles) étaient de 87,9 (cisplatine-pémétrexed) et 72,7 % (cisplatine-vinorelbine ), respectivement (p < 0,001). Congrès américain en oncologie clinique 2019 - D’après Kenmotsu H et al., abstr. 8501, actualisé

Cancers bronchiques Cancer non épidermoïde opérable 70 Étude de phase III JIPANG comparant cisplatine- pémétrexed à cisplatine-vinorelbine chez les patients de stade I à IIIA (3) VNR + Cis (IC95) [n = 395] PEM + Cis (IC95) [n = 389] Événements 208 199 SSR médiane 37,3 mois 28,8-52,5 38,9 mois 28,7-55,3 SSR à 24 mois 60,7% 55,7-65,3 58,3 % 53,2-63,0 SSR à 36 mois 50,2 % 45,0-55,2 51,1 % 45,8-56,0 VNR + Cis 100 PEM + Cis 80 60 Suivi médian : 45,2 mois Survie sans rechute (%) 40 HR = 0,98 ; IC95 : 0,81-1,20 One-sided log rank ; p = 0,474 Two-sided log-rank ; p = 0,948 Avec un suivi médian de 45,2 mois, la SSR médiane était de 38,9 mois dans le groupe cisplatine-pémétrexed et de 37,3 mois dans le groupe cisplatine-vinorelbine, avec un HR de 0,98 (IC95 : 0,81-1,20 ; p = 0,948), tandis que les HR des patients avec et sans mutation EGFR étaient de 1,38 (IC95 : 0,95-1,99) et 0,87 (IC95 : 0,69-1,09), respectivement (p = 0,046). Le taux de SG à 3 ans était de 83,5 % pour cisplatine-vinorelbine comparativement à 87,2 % pour cisplatine-pémétrexed avec un HR de 0,98 (IC95 : 0,71-1,35). Bien que cette étude n’ait pas atteint son critère d’évaluation principal, les 2 schémas thérapeutiques ont eu une efficacité similaire mais l’association cisplatine-pémétrexed a été mieux tolérée en situation adjuvante pour les histologies non épidermoïdes. Une interaction significative a été observée entre le traitement et le statut mutationnel de l’EGFR dans le cadre de cette étude japonaise comportant un quart de patients EGFR muté. C’est la première étude de phase III évaluant ce doublet et il est rassurant de ne pas entrevoir un signal de moindre efficacité après cette présentation. 20 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 Mois depuis l’inclusion Congrès américain en oncologie clinique 2019 - D’après Kenmotsu H et al., abstr. 8501, actualisé

Cancers bronchiques Cancer non épidermoïde 71 Traitement d’entretien : chimiothérapie avec ou sans bévacizumab ? (1) ECOG ACRIN 5508 58 % RC/RP/MS Comparaison Bévacizumab (n = 287) CBNPC non épidermoïde avancé PS 0-1 Naïf de traitement antérieur Carboplatine paclitaxel Bévacizumab (n = 1 516) RC/RP/MS Pémétrexed (n = 294) Switch Bévacizumab + pémétrexed (n = 293) Facteurs de stratification : Sexe Réponse à la CT d’induction Stade IIIB versus IVM1a versus IVM1b versus rechute Statut tabagique Objectif HR = 0,75, SG médiane 12 → 16 mois WJOG5610L Comparaison Carboplatine-pémétrexed + bévacizumab/3 sem. (n = 775) Bévacizumab /3 sem. (n = 310) Bévacizumab + pémétrexed /3 sem (n = 310) Continuation CBNPC non épidermoïde de stade IIIB/IV naïf de traitement sans mutation EGFR 4 cycles induction 69 % RC/RP/MS Le traitement d’entretien est un standard de soins actuel pour les patients atteints d’un CBNPC non épidermoïde avancé en réponse tumorale ou avec une maladie stable après un doublet de première ligne basé sur le platine. Le choix du médicament dépend du régime de première ligne utilisé. Les 2 schémas les plus fréquemment utilisés sont ECOG 4599 et PARAMOUNT. Le pémétrexed et le bévacizumab en monothérapie ont été approuvés pour le traitement d’entretien après induction au platine chez les patients atteints d’un CBNPC non squameux avancé. On ignore actuellement si le bévacizumab + pémétrexed est supérieur au pémétrexed seul, même si l’étude AVAPERL montrait un signal d’efficacité en faveur de cette association. Les 2 études ECOG ACRIN 5508 et WJOG5610L posent des questions similaires. Dans l’étude ECOG, les patients en réponse ou stables après 4 cycles de traitement d’induction ont été randomisés 1:1:1 : bévacizumab (15 mg/kg), pémétrexed (500 mg/m2) ou la combinaison des 2 molécules toutes les 3 semaines jusqu’à la progression de la maladie. Le critère principal était la survie globale. Dans l’étude WJOG, les patients ont initialement reçu un traitement d’induction avec carboplatine, pémétrexed et bévacizumab toutes les 3 semaines pendant 4 cycles. Ceux dont la maladie n’a pas progressé pendant la thérapie d’induction ont été randomisés pour recevoir une thérapie d’entretien utilisant bévacizumab ou bévacizumab et pémétrexed dans un ratio 1:1. Le critère principal était la survie globale. R Facteurs de stratification : Institution Réponse à la CT d’induction Histologie Objectif HR = 0,787, SG médiane 13 →16,5 mois Congrès américain en oncologie clinique 2019 – D’après Ramalingam S et al., abstr. 9002 ; Seto T et al., abstr. 9003, actualisés

Cancers bronchiques Cancer non épidermoïde 72 Traitement d’entretien : chimiothérapie avec ou sans bévacizumab ? (2) Phase d’entretien EA5508 WOG5610L Addictions oncogéniques, % Non testées Pas de connaissance des mutations EGFR communes Sexe féminin, % 51 28 Métastases cérébrales, % 15 5,5 Non-fumeurs, % 10 22 Taux de RO au traitement d’induction, % 30 59,6 SG médiane de la cohorte entière (mois) 13,1 21,1 Similarités Essais conçus en 2009-2010 Avant les résultats des essais PARAMOUNT (pem continuation), AVAPERL (pem + BEV), PointBreak Perception différente du bénéfice attendu en survie globale Meilleur pronostic des patients éligibles Même question : pem + BEV versus BEV en entretien ? Critère principal : survie globale depuis la randomisation avec une hypothèse optimiste en termes de HR Différences pour l’essai EA5508 Pas de recherche des altérations d’EGFR/ALK, mais stratification sur le statut tabagique Switch entretien ! Pas de bras pémétrexed en entretien ! Plus faible proportion de patients randomisés dans la phase d’entretien Pas d’information sur les traitements ultérieurs Congrès américain en oncologie clinique 2019 – D’après Ramalingam S et al., abstr. 9002 ; Seto T et al., abstr. 9003, actualisés

Cancers bronchiques Cancer non épidermoïde 73 Traitement d’entretien : chimiothérapie avec ou sans bévacizumab ? (3) EA5508 Survie sans progression Survie globale 100 100 Bévacizumab, médiane : 14,4 mois Bévacizumab, médiane : 4,2 mois Pémétrexed, médiane : 15,9 mois 80 Pémétrexed, médiane : 5,1 mois 80 Combinaison, médiane : 16,4 mois Combinaison, médiane : 7,5 mois 60 60 Probabilité de survie (%) 40 Probabilité de survie (%) 40 20 20 Ces 2 études, débutées il y a plus de 8 ans, paraissent un peu désuètes vu le changement prochain de standard thérapeutique en faveur de l’immunothérapie ou de la chimio-immunothérapie. Néanmoins, l’impact pratique reste d’actualité, au minimum pour discuter les modalités d’entretien pour ceux non éligibles à l’immunothérapie et pour les autres cela pose la question à venir du type de traitement d’entretien en association avec l’immunothérapie. Ces 2 études ne montrent pas de supériorité de l’association bévacizumab-pémétrexed sur la monothérapie, que ce soit bévacizumab seul ou pémétrexed seul. On notera que l’étude ECOG ne prévoit pas dans son schéma de comparaison des monothérapies. 6 12 18 24 30 36 6 12 18 24 30 36 Mois depuis la randomisation Mois depuis la randomisation Congrès américain en oncologie clinique 2019 – D’après Ramalingam S et al., abstr. 9002 ; Seto T et al., abstr. 9003, actualisés

Cancers bronchiques Cancer non épidermoïde 74 Traitement d’entretien : chimiothérapie avec ou sans bévacizumab ? (4) WOG5610L 100 80 Bévacizumab 5,7 mois 4,0 mois 60 Bévacizumab + pémétrexed Survie sans progression (%) 40 HR = 0,67 ; IC95 : 0,57-0,79 ; p < 0,001 20 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 84 Mois depuis la randomisation 100 80 60 23,3 mois Survie globale (%) 40 19,6 mois HR = 0,87 ; IC95 : 0,73-1,05 ; p = 0,069 20 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 84 Mois depuis la randomisation Congrès américain en oncologie clinique 2019 – D’après Ramalingam S et al., abstr. 9002 ; Seto T et al., abstr. 9003, actualisés