Is there a common molecular pathway for addiction? Review by Eric J. Nestler Nature Neuroscience november 2005

Introduction Les effets physiologiques et physiques varient selon le type de drogue. Mais il existe également des effets communs à toutes les substances addictives.

Effets communs connus Altération de la voie de signalisation VTA-NAc Effet de récompense Arrêt de la consommation => Symptômes émotionnels négatifs Période de sensibilisation lors de la prise chronique Apprentissage associatif des indices environnementaux liés à la prise de drogue

Objectifs Déterminer quels sont les mécanismes communs aux différentes drogues afin de trouver un traitement efficace pour une plus grande variété d’addiction.

Actions similaires sur le circuit de récompense Toutes les drogues agissent sur la voie dopaminergique méso-limbique VTA-NAc

Les drogues exercent toutes une action sur d’autres régions qui interagissent avec le système VTA-NAc. Elles appartiennent surtout aux systèmes contrôlant la mémoire. => mémoire émotionnelle impliquée dans l’addiction Les stimuli de récompense « naturels » activent les mêmes structures.

Adaptations communes au niveau des circuits Dérèglement du système dopaminergique = réponse homéostatique (tolérance) Changements au niveau de l’amygdale du système sécrétant le CRF (Corticotropin Releasing Factor) = activation des neurones contenant le CRF « Hypofrontalité » = diminution de l’activité de base de diverses régions du cortex frontal

Adaptations cellulaires et moléculaires similaires Dans la VTA : Potentialisation à long terme LTP dans les neurones de la VTA Augmentation de la TH dans la VTA Induction du facteur de transcription CREB

Dans le Noyau Accumbens : Induction du facteur de transcription ΔFosB Induction du facteur de transcription CREB

Dans l’Amygdale : Modification de l’expression du CRF..rôle de CREB. Dans le cortex frontal : Effet du déséquilibre des deux voies dopaminergiques D1 et D2 SHIFT vers la voie D1…rôle de l’Activateur de la proteine GS3 (AGS3) Effet de la modification du transport glial du glutamate dans le NAc sur l’activité corticale Dans l’Hippocampe : Baisse de la neurogenèse dans le gyrus denté.

Action spécifique des drogues sur les circuits neuronaux de récompense Divers effets somatiques = chaque type de drogues agit sur diverses cibles spécifiques en dehors du système de récompense. Ex: Opiacés (sédatifs, analgésiques) / cocaïne (activateur cardiaque) L’administration chronique => Adaptations cellulaires et moléculaires différentes selon le type de drogue. Ex: Plasticité synaptique (stimulants/opiacés)

Conclusion Perspectives = traitement des addictions comme un dysfonctionnement unitaire. Possibilité d’un traitement commun à tous les types d’addiction. Arguments en faveur = l’efficacité croisée de certains traitements sur plusieurs types d’addiction.

Références Kalivas,P.W. Unmanageable motivation in addiction : a pathology in prefrontal-accumbens glutamate transmision. Neuron 45, 647-650 (2005) Nestler, E.J. Molecular basis of long-term plasticity underlying addiction. Nat. Rev. Neurosci. 2. 119-128 (2001) Nestler E.J. ΔFosB : A molecular switch for addiction. Proc. Nati. Acad. Sci. USA 98, 11042-11046 (2001) Robinson, T.E. and Kolb, B. Structural plasticity associated with exposure to drugs of abuse. Neuropharmacology 47 (suppl.) 33-46 (2004) Yao, W.D. Identification of PSD-95 as a regulator of dopamine-mediated synaptic and behavioral plasticity. Neuron 41, 625-638 (2004)

Ventral Tegmental Area