Prévention des infections chez les immunodéprimés S. Alfandari DU Hygiène, Lille, mai 2011 Prévention des infections chez les immunodéprimés

Différentes immunosuppressions => différentes prophylaxies Infection par le VIH Ac monoclonaux Leucémies aigues/autogreffes… Allogreffe LLC Tumeur solides Greffes d’organes solides Corticothérapie au long cours

Chronologie du risque infectieux chez l’immunodéprimé Greffe d’organe solide : Majeur dans les 6-12 mois suivant la greffe période post-transplantation d’organe Persistant à vie pour les greffés d ’organe (traitement IS) Greffe de moëlle / de CSP : période post-GDM : AlloG ++ (conditionnement, induction des IS, épisodes de GVH) Retour à la normale +/- > 24 mois si arrêt ttts IS / pas de GVH. Persistant à vie pour certains GdM (selon pathologie sous –jacente) Infection à VIH : Risque majeur d’IO < 200 CD4/mm3 (15%) Traitements immunosuppresseurs (IS) : Nbses incertitudes ++++ Risque : Corticothérapie : > 20mg/jr pendant > 2 semaines Autres (azathioprine, antiTNF, rituximab, ….) Retour à un risque « normal » 3 mois après arrêt des IS, voire sans doute plus pour certains ttts durablement actifs.

Différentes prophylaxies Primaire Pour prévenir la survenue d’une infection Secondaire Chez un patient ayant guéri d’une infection Pour prévenir les récidives

VIH

Histoire naturelle de l ’infection par le VIH Infections opportunistes majeures (catégorie C) CD4 CD4 500 Virémie 200 Séroconversion 1 - 12 sem. Asymptomatique 7 - 12 ans SIDA 2 - 3 ans

Complications en fonction du nombre des CD4 900 Kaposi 800 700 600 PCP Candida 500 Toxoplasmose cérébrale MAC, Rétinite CMV 400 300 200 100 1 2 3 4 5 6 7 8

Quand débuter la prophylaxie primaire des IO ? Pneumocystis jiroveci : CD4 < 200 Toxoplasmose : CD4 < 100 MAC: CD4 < 50 CMV: Préemptif Tuberculose IDR > 5 mm ? Oui Fongi : Non

Prophylaxie primaire PCP Si CD4+ < 200 ou chimiothérapie ou corticothérapie Prophylaxie toxo si CD4 < 100 et Ac toxo Si sérologie toxo négative : conseils hygiéno-diététiques. Premier choix: bactrim Intolérance au Bactrim. Dapsone + Malocid+ ac folinique. Atovaquone Aérosol de PENTACARINAT: 1/mois (PCP seulement)

Prophylaxie secondaire PCP/Toxo PCP: Risque de récidive à un an : 60%. Bactrim Atovaquone Dapsone (DISULONE) Aérosol de PENTACARINAT Toxo Pyriméthamine (MALOCID R) + Sulfadiazine (ADIAZINE R) ou Clindamycine (DALACINE R ) 1/2 dose ac folinique Atovaquone non validée Sulfadiazine active / PCP

Interruption des prophylaxies Primaires de PCP et toxo: Sous ARV avec négativation de la CV CD4+ > 200 ou > 15% Plus de 3 mois. Secondaires de PCP: idem Secondaires de toxo: au moins 6 mois A reprendre si arret ARV ou dégradation CD4

Prophylaxie tuberculose Si contage tuberculeux IDR peu fiable Traitement INH seul pdt 9 mois (+ vit B6) Pas d’INH/RIF car interaction avec IP Pas de RIF et PZD car hépatotoxicité

Mycobactéries atypiques Prophylaxie primaire Si CD4<50 Clarithro ou azythro Arret apres 3 mois ART si CD4> 100 Prophylaxie secondaire A vie clarithro + ethambuto +/- rifabutin Alternative: azithro + ethambutol +/- rifabutine Arrêt peut être tenté si: Asymptomatique CD4 >100 ≥6 mois tt d’au moins 12 mois négativation des cultures au tt d’attaque

Prophylaxie secondaire: cryptococcose A vie sauf reconstitution immune sous ARV Fluconazole Arret peut être tenté si: Asymptomatique CD4 >100-200 ≥6 mois ttt d’au moins 6 mois négativation de l’antigénémie et des cultures au tt d’attaque

Prophylaxie secondaire CMV Rétinite Valganciclovir Foscarnet Ganciclovir Cidofovir Injections IO et dispositifs avec un R traitement systémique Extrarétinienne: discussion au cas par cas.

Anti TNF

Prophylaxie tuberculose Tuberculose latente (primo-infection ou risque élevé de réactivation) Seuil IDR>5mm Quantiféron/Tspot + Schéma de traitement RMP+INH 3 mois (Rifinah*) INH seul 9 mois

Prophylaxie hépatite B chronique TT anti VHB par Lamivudine si infection persistante ou active avant début anti-TNF Pas de risque si marqueurs sérologiques cicatriciels VHB sans replication virale (Ac anti HBs, Ac anti HBc) Réactivation parfois fatale VHB chez patients sous infliximab

Prophylaxie PCP Bactrim ? Prévention primaire pneumocystose: Pas de recommandations claires mais cas rapportés Survenue surtout si autres immuno-suppresseurs associés Intérêt si lymphopénie

Prophylaxie HSV/VZV Valaciclovir (Zelitrex)? Survenue infections herpétiques sous ttt si récurrence herpès génital/sévère (combien?: AMM chez immunocompétent >6/an)

Leucémies aigues Allogreffes de cellules souches hématopoïétiques

Infection et greffe de moelle ASBMT/EBMT/CDC/IDSA 2009

Prophylaxie antibactérienne Neutropénie ECIL: Europe 2005 - LA et autogreffe Fluoroquinolone (levofloxacine) recommandée du début de la chimio à la sortie d’aplasie ou au début d’une ATB probabiliste ASBMT/EBMT/CDC/IDSA 2009 Quinolone si neutropénie > 7j Post greffe (> J100) et GVH Péni G Risques de cette politique Sélection de BGN FQ-R Dissémination autres patients/unités/germes Baisse de la « résistance à la colonisation » Clostridium difficile, Autres germes entériques Perte d’une classe pour le traitement probabiliste

Prophylaxie antibactérienne 1 essai randomisé double aveugle 760 patients, LA (50%), autogreffes (45%), Levofloxacine vs placebo Début de chimio à sortie d’aplasie Diminution absolue du risque de Episode fébrile: -20% Infection documentée -17% Bactériémie -16% Bactériémie à BGN -7% Pas de différence significative sur: Décès: 3 vs 5% Un épisode fébrile est évité en traitant 5 patients En multivarié: prophylaxie et durée de neutropénie <7j: seuls éléments significatifs Bucaneve et al NEJM 2005;353:977-87.

Prophylaxie antifongique primaire ECIL Allogreffe Posaconazole : AI Voriconazole : AI Fluconazole: AI Itraconazole: BI Micafungine: CI Polyene iv: CI Induction de leucémie aigue Fluconazole: CI Itraconazole: CI Candines iv: pas de données Polyène iv: CI IDSA Posaconazole Allogreffe et GVH AI LAM et SMD à haut risque AI Itraconazole Limites: absorption/toxicité Sous populations de patient Allo: GVH et > 1 mg/kg CTCD ou SAL ou anti TNF LAM: si > 1 induction, ou rechute ou réfractaire Mais aussi Transplantés pulmonaires CTCD forte dose prolongés Granolumatose chronique

Prophylaxie antifongique secondaire ECIL Pas de recommandations en l’absence d’essai randomisé controlé IDSA Indication si nouvelle période d’ID: A3 Triazolés Voriconazole Posaconazole Itraconazole Ampho B liposomale

Recos prophylaxie Lille 2011 Allogreffe de moelle Conditionnement à prise de greffe: Fluco: 400 mg/j GVH & > 1 mg/kg CTCD (4 sem post  CTCD/GVH): Posaco: 200 mg/8h Vorico : 4 mg/kg/12h PO/IV si taux bas/echec/effet 2nd posa LAM/SMD Induction : Posaco: 200 mg/8h o Vorico : 4 mg/kg/12h PO/IV Tenir compte des prophylaxies pour les Décisions de TT probabiliste : pas systématique si taux efficace Choix de la molécule en TT probabiliste ou curatif : pas de vorico si posaco ou vorico en prophylaxie Prophylaxie secondaire ATCD aspergillose:Vorico : 4 mg/kg/12h PO/IV

Prophylaxie HSV HSV-: HSV+ greffe ou LA: Produits Pas de prophylaxie Prophylaxie jusqu’à 3-5 semaines post chimio/greffe minimum Produits Acyclovir Valacyclovir ECIL2 - 2007

Prophylaxie VZV Minimisation exposition Varicelle: pas de prophylaxie systématique Ig spécifique ou tt post exposition si VZV- et contage Zona Prophylaxie pour allogreffe 1 an min (plus si GVH) acyclovir ou valacyclovir ECIL2 - 2007

Prophylaxie CMV Non systématique Valacyclovir Prophylaxie ou Monitorage PCR/Ag et tt préemptif Valacyclovir ECIL2 - 2007

Prophylaxie PCP Prévention (CDC 2000): Bactrim: au moins 6 mois post-greffe A continuer si persistance de l’immunosuppression et/ou GvH

Leucémies lymphoides chroniques

Nouveaux traitements = nouveaux risques Fludarabine – anti CD52 (mabcampath) Lymphopénie CD4 prolongée (6-12 mois après dernière cure) Prophylaxies à poursuivre 6 mois après arrêt PCP/Toxo: bactrim HSV/VZV: valacyclovir CMV: plutôt traitement préemptif Inf fongiques: pas de prophylaxie HVB: lamivudine BK latent: inh/rifam

Tumeurs solides, lymphomes, myélomes

Prophylaxie antibactérienne: pas recommandée 1 gros essai randomisé double aveugle 1500 patients, sein, poumon, testicule, lymphome Levofloxacine vs placebo Diminution épisodes fébriles (-4.4%) et hospitalisation (-3.6%) Pas de différence significative sur: Sepsis: 1% vs 2% Décès: 0,5% dans chaque groupe Un épisode fébrile est évité en traitant 70 patients (par cycle) Pas d’évaluation des résistances Cullen et al NEJM 2005;353:988-98.

Greffe d’organe solide

Epidémiologie des infections après transplantation Délai post transplantation < 1 mois: Nosocomial 1-6 mois: Infections opportunistes, réactivations Au-delà de M6: Comunautaire Bactérien: Infections nosocomiales: Infections KT, pneumopathie, Infection site opératoire Viral HSV (réactiva°>primo-inf°) Fongique Candida Infections provenant du donneur: VHC, VHB, VIH Fishman, NEJM 2007

Epidémiologie des infections après transplantation Délai post transplantation 1-6 mois: Infections opportunistes, réactivations Au-delà de M6: Comunautaire < 1 mois: Nosocomial Avec Prophylaxie antivirale/Pneumocystis: BK virus Adénovirus/VRS/Influenza M.Tuberculosis Colite C.difficile Sans Prophylaxie : Pneumocystis HSV, VZV, CMV, EBV, Nocardia Listeria Toxoplasmose Fishman, NEJM 2007

Epidémiologie des infections après transplantation Délai post-transplantation 1-6 mois:Infections opportunistes, réactivations Au-delà de M6: Comunautaire < 1 mois: Nosocomial Infections communautaires Pneumonies Infections urinaires M.Tuberculosis Colite C.difficile Nocardia Infections opportunistes Hépatites (HBV, HCV), Infection CMV Encéphalite HSV, BK virus Listeria Toxoplasmose Fishman, NEJM 2007

Prophylaxies antifongiques et greffes d’organes Peu d’essais randomisés Attitudes variables selon les centres IDSA CID 2004 Foie: Fluco: si ≥ 2 FDR, AST AJT 2004 Foie fluco si FdR levures, AMB-L si FdR asperg Poumon: Amb-D ou AmB-L en aérosols, AmB-L iv 1/sem voire azolé po Cœur: pas de prophylaxie recommandée Pancréas: fluco Intestin: anti levures

Prophylaxie HSV/VZV en Tx rénale 45% 16% 3% 0% 10% 20% 30% 40% 50% incidence de maladie à CMV Placébo Valacyclovir 3 mois 6 mois Effet rebond Diminution du risque de 78% chez les R- et de 82 % chez les R+ Baisse des infections herpétiques de 67 % (R-) et 84 % (R+) Baisse des infections opportunistes de 49 % (R-) Baisse de l ’incidence du rejet aigu (R-) Lowance, NEJM, 1999

Prophylaxie CMV et transplantation Recommandations : Toute greffe si D + / R -: Valganciclovir po. R+ et induction avec lymphopéniant Ganciclovir iv / Durée : 100j TT préemptif /AG-PCR Chmiel C, Clin Infect Dis.2008

Prophylaxie CMV et transplantation Ganciclovir IV T hépatique (Winston Lancet 1995) Infection CMV: 38 vs 5% (p<0.0001) Maladie CMV: 10 vs 0,8% (p<0.0001) Ganciclovir oral T hépatique (Gane Lancet 1997) Infection CMV: 51.5 vs 24.5% (p<0.001) Maladie CMV: 18.9 vs 4.1% (p<0.001) Valaciclovir T rénale (Lowance NEJM 1999) Maladie CMV R+: 6 vs 1% (p<0.003) Maladie CMV D+R-: 45 vs 16% (p<0.0001)

Prophylaxie CMV et transplantation Kalil Ann Intern Med 05 Hodson Lancet 05

Toxoplasmose et greffe cardiaque Maladie peut être transmise par donneur Dépistage donneur pas obligatoire dans tous les pays Prophylaxie et CAT pas standardisées

Fungi et transplantation pulmonaire Risque lié à colonisation par moisissures Dépistage colonisatio et traitement précoce Pas standardisé

Prophylaxies d’autres infections Patient venant d’une zone d’endémie parasitaire Ivermectine po (anguillulose…) Donneur porteur d’une infection bactérienne Pas de contre-indication à la transplantation Qu’elle touche ou non l’organe à greffer Continuer le traitement chez le receveur si ATB inadaptée et/ou < 48 heures Décontamination digestive ATB non absorbables Controversé

Vaccination de l’immunodéprimé En général Vaccins inactivés (DTPC, Pnc, grippe, HVB) Possibles tout le temps (eviter 6 mois post greffe) Délai 6-12 mois si greffe (Diminution de la réponse vaccinale) Vaccins vivants (ROR, fièvre jaune, varicelle, BCG…) Idéalement les faire avant greffe/anti TNF… Contre indiqués après sauf besoin impérieux Envisageables si CD4 >500 Vacciner l’entourage Wyplosz MMI 09

Recos vaccinales VIH Greffé « solide » Grippe 1/an Pneumocoque 1/5 ans HVB HVA si HVB+ ou HVC+ DTPC/méningo/papilloma/…: id population générale Greffé « solide » Pré transplant: DTP, HBV, VZV, Pnc, VHA (Avery CID 02) Post transplant: Pnc, DTP, HiB, grippe, HVA, HVB (Duchini CMR 03)

Recos vaccinales greffe (auto et allo) Destruction répertoire Reprendre un programme de vaccination après la greffe Considérés comme immunocompétents 2 ans après greffe si: arrêt des immunosuppresseurs absence de GVH Pnc, HiB, méningo, DTP, grippe, HVA, HVB

Recommandations CDC-IBMTR-EBMT-NDMR-IDSA

Recos vaccinales patients sous immunosupresseurs Corticothérapie: CI des vaccins vivants sauf si < 2 semaines, dose <20mg/j hormonothérapie substitutive corticothérapie locale ou inhalée Immunosupresseurs CI des vaccins viraux vivants en cas de : - chimiothérapie - radiothérapie - immunosupresseurs Prévoir vaccination si possible au moins 2 sem avant début du traitement immunosuppresseur Vaccination > 3mois après fin du traitement

Recos vaccinales aspléniques Prévoir vaccination si possible avant splénectomie Vaccination recommandées: vaccinations du calendrier vaccinal pneumocoque méningocoque Hib si non administré dans l’enfance

Vaccin anti-varicelleux Vaccin vivant atténué commercialisé en France en 2004 : indications pour les professionnels de santé : vaccin Vaccination contre la varicelle à l’entrée en première année des études médicales et paramédicales aux étudiants sans ATCD de varicelle (ou dont l’histoire est douteuse) et dont la sérologie est négative Professionnels de santé sans ATCD de varicelle (ou dont l’histoire est douteuse) et dont la sérologie est négative en formation, à l’embauche ou en poste dans les services accueillant des sujets à risque de varicelle grave : immunodéprimés, services de gynéco-obstétrique, néonatologie, maladies infectieuses. Vaccination post-exposition contre la varicelle dans les 3 jours suivant l’exposition à un patient avec éruption chez les adultes immunocompétents sans ATCD de varicelle. Grossesse = Contre Indication => test de grossesse avant vaccination Vaccination dans les 6 mois précédant une greffe d’organe solide chez les enfants candidat receveurs sans ATCD de varicelle (ou dont l’histoire est douteuse) et dont la sérologie est négative avec 2 doses à 1 mois d’intervalle et surveillance du taux d’Ac après la greffe.

Conclusion: prophylaxies primaires Toxo/pcp VIH, allogreffe, LLC, greffes solides CD4/lymphopénie Antifongique LA, allogreffe Neutropénie/corticothérapie HSV/VZV Greffe, LLC Antibactérienne Pyogènes: neutropénies prolongées MAC: VIH BK: si exposition - tous

Conclusion: prophylaxies secondaires Toxo/pcp Aspergillose HSV/VZV MAC CMV Cryptococcose Pour toutes les cause d’ID Jusqu’à correction du trouble immunitaire