Physiopathologie du Diabète de type II Journées de l’APRHOC 12/09/2019

Déficit insulinique (DI) Insulinorésistance (IR) Glucagon Glucagon Îlot de Langherans Insuline Cellule b Glucose GLUT (transporteur du Glucose) JP Haulot 01/04 12/09/2019

Physiopathologie du Diabète de type II Quelle anomalie détermine l’apparition du diabète de type II ? Insulinorésistance? Insulinopénie ? 12/09/2019 JPHaulot

L’Insulinorésistance et le dysfonctionnement des cellules sont 2 modes d’entrée dans le cercle vicieux de la maladie : AGL Declin de la fonction  -cellulaire progression de la maladie Insulino- résistance Perte du contrôle glycémique Hyperglycémie Insulin resistance and β-cell decline are at the centre of disease progression in Type 2 diabetes CORE SLIDE As insulin resistance increases, increasing levels of FFA and glucose concentrations leads to a declining β-cell function due to the effects of glucotoxicity and lipotoxicity.1-3 This decline in β-cell function leads to further increases in glucose concentrations as the β-cells can no longer compensate for the insulin resistance.4,5 The toxic effects of the increasing glucose levels drives further decline in β-cell function, leading to disease progression.2 This circle of events, driven by increasing insulin resistance and declining β-cell function, continues to spiral out of control, leading to hyperglycaemia and Type 2 diabetes.5 Link to next slide: So how does Type 2 diabetes progress over time? References Inzucchi SE. JAMA 2002; 287: 360–372. Kahn SE. J Clin Endocrinol Metab 2001; 86: 4047–4058. Stumvoll M et al. Lancet 2005; 365: 1333–1346. DeFronzo RA. Diabetes 1988; 37: 667–687. Kahn SE. Am J Med 2000; 108: 25–85. Augmentation de la glycémie 12/09/2019 D’après Inzucchi SE. JAMA 2002; 287: 360–372.

Insulinorésistance (IR) 12/09/2019 JPHaulot

Insulinorésistance (IR) Données physiopathologiques : Insulinorésistance (IR) Facteurs génétiques. Facteurs acquis. 12/09/2019 JPHaulot

Insulinorésistance (IR) Insuline Insulinorésistance (IR) Facteurs génétiques Facteurs acquis Récepteur Insuline / IGF1 2 Sous-unités a  Mutations du récepteur (exceptionnelles) Phosphorylation 2 Sous-unités b Tyrosine kinase Le récepteur de l’insuline ressemble au récepteur IGF1 mais les fonctions sont différentes. 2 sous-unités alpha 2 sous-unités béta tyrosine kinase La liaison de l’insuline conduit à une activation de la tyrosine kinase et une cascade d’autophosphorylation. IRS : substrats du récepteur à l’insuline (protéines) phosphorylés par le récepteur Ainsi que GAB, She, p62dok Les protéines SH2 sont des protéines « raccord » sans activité intrinséque, elles servent de relais, homologues cellulaires d’oncogènes Puis activation de divers protéines agissant sur la croissance cellulaire, l’expression génique et la synthése des capteurs de glucose (GLUT). MUTATION DU RECEPTEUR : rares, tableau d’insulinorésistance extrême lépréchaunisme ou syndrome de type A et acanthosis nigricans. POLYMORPHISME des IRS :plusieurs polymorphisme d’IRS1, IRS2 s’accompagnent d’une diminution de l’insulinosensibilité (chez l’animal) IRS-1 IRS-2  Polymorphisme des IRS PI3-K IRS-3 IRS-4 MAPkinase GAB-1 12/09/2019

Insulinorésistance (IR) Quels sont les facteurs acquis ? Facteurs acquis in utero : RCIU / malnutrition in utero Facteurs physiologiques : Âge, grossesse. Facteurs environnementaux : - Alimentation, - Sédentarité, - Obésité. Facteurs pathologiques : - Stress, infections : (Corticoïdes, Adrénaline) - Hyperglycémie chronique, - Hyperlipémie et les cytokines. 12/09/2019 JPHaulot

Insulinorésistance (IR) IRS1 GLUT 4 PI3-K Métabolisme glucidique (Glycogène synthase, Hexokinase …) 12/09/2019 JPHaulot

Insulinorésistance (IR) Mode d’action des facteurs acquis : ( nombre de récepteurs de l’insuline / hyperinsulinisme (down regulation) = rôle mineur anomalie fonctionnelle du récepteur (déficit d’activation de la tyrosine kinase). anomalies post-récepteur : - défaut d’activation des IRS-1 et 2, PI 3 kinase. - diminution du nombre de transporteurs GLUT 4 - défaut d’activation de la glycogène synthase musculaire. 12/09/2019 JPHaulot

Insulinorésistance (IR) Rôle des Acides Gras Libres (AGL) : Randle (1963) : In vitro : m captation du Glucose en présence d’AGL en excès. compétition ?  en fait, défaut de GLUT4 en surface k [AGL] sur tout le nycthémère dans le DII (Reaven). Corrélation forte entre IR et contenu intramyocytaire en triglycérides (IRM) : X 6 dans DII Réf: Acides gras et résistance à l’insuline – J. GIRARD Métabolismes Hormones Diabètes et Nutrition (VIII),n°1,janv.fév.2004, p14-20 12/09/2019 JPHaulot

Insulinorésistance (IR) Cytokines Acides Gras Libres i IRS1 Acyl-CoA TG PI3-K Malonyl-CoA  Citrate GLUT 4 Métabolisme glucidique (Glycogène synthase, Hexokinase …) 12/09/2019 JPHaulot

Insulinorésistance (IR) - La place des AGL (suite) : Activation de la phosphorylation du substrat majeur du récepteur de l’Insuline, IRS1 > , PI3 Kinase > ( transport du Glucose. L’excès d’oxydation des AGL dans le muscle entraîne une accumulation d’ATP, d’Acétyl-CoA et de citrate : > Inhibition de l’oxydation du Glucose (, PFK > & G6Ph > , Hexokinase) 12/09/2019 JPHaulot

Insulinorésistance (IR) - La place des AGL (suite) : L’oxydation des AGL par le foie fournit les co-facteurs nécessaires à la Néo-glucogénèse (ATP, NADH, Acétyl-CoA). ( des effets inhibiteurs de l’insuline / production hépatique de glucose. 12/09/2019 JPHaulot

Insulinorésistance (IR) IL-6, TNF a, Résistine Insulinorésistance (IR)  ADIPONECTINE Néoglucogénèse TA Dyslipidémie (HDL, VLDL) Cofacteurs (NADH,ATP,Acétyl-CoA) Foie  Acides Gras Libres IRS1  ATP, Acétyl-CoA, Citrate  Signal insulinique Inhibition de l’oxydation du glucose  GLUT (tissu hépatique,adipeux,musculaire) 12/09/2019

Insulinorésistance (IR) L’ ADIPONECTINE, une autre pièce du puzzle ? 12/09/2019 JPHaulot

 L’Adiponectine (AN): découverte en 1995 Insulinorésistance (IR)  L’Adiponectine (AN): découverte en 1995 Molécule de 244 A.A. de type cytokine produite par les adipocytes. Facteurs génétiques Polymorphisme (chromosome 3) Facteurs d’environnement : Régime hyperlipidique, sédentarité Hypo-Adiponectinémie In vitro, sur hépatocytes, normalisation de glycémie seulement si insuline dans le milieu InsulinoRésistance Dyslipidémie DII HTA 12/09/2019 Adiponectine et Insulinorésistance, FUMERON, Métabolismes Hormones Diabètes et Nutrition (VIII),n°1,janv.fév.2004,p6-13. JPHaulot

Insulinorésistance (IR) - L’Adiponectine (suite): - Stimule la captation de Glucose -&Oxydation lipidique -(Triglycérides Muscle AdipoR1 AMP kinase  Adiponectine (trimères/multimères) (IR IRS1 Les récepteurs adipoR1 et R2 s’expriment aussi dans paroi vasculaire,plaque athérome, C.musculaires lisses, C. endothéliales,macrophages mais aussi Cellules béta AdipoR2 AMP kinase -( Production Glucose -&Oxydation lipidique -(Triglycérides Foie 12/09/2019 JPHaulot

 Adipsine (Complement D )  Plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1) Le tissu adipeux, un rôle central...  Lipoproteine lipase Hypertension  IL-6  Angiotensinogène Inflammation  Insuline Troubles lipidiques  Acides gras libres Adipose tissue  TNFα  Resistine  Leptine  Adipsine (Complement D ) Adverse cardiometabolic effects of products of adipocytes This slide shows a more complete list of the bioactive substances secreted by adipocytes, that modulate insulin resistance and cardiovascular risk. Lyon CJ, Law RE, Hsueh WA. Minireview: adiposity, inflammation, and atherogenesis. Endocrinology 2003;144:2195-200. Trayhurn P, Wood IS. Adipokines: inflammation and the pleiotropic role of white adipose tissue. Br J Nutr 2004;92:347-55. Eckel RH, Grundy SM, Zimmet PZ. The metabolic syndrome. Lancet. 2005;365:1415-28.  Acide lactique diabete de type 2  Plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1)  Adiponectine Athérosclérose Thrombose 12/09/2019 Lyon 2003; Trayhurn et al 2004; Eckel et al 2005

Déficit insulinique (DI) Islet cell failure in type II diabetes – Prentki an d Nolan ; J Clin Invest 116, 1802-1812 (2006) 12/09/2019

Déficit insulinique (DI) - déficit relatif (?) / Insulinorésistance - déficit absolu / réduction du pool β insulaire 12/09/2019 Le 16/01/2003

Déficit insulinique (DI) - la carence en insuline précède la découverte du DII (étude UKPDS n°16) : 100% 40 - 50% Diagnostic du diabète Réf:Butler et coll: b-cell deficit and incresed β-cell apoptosis in humans with type II diabetes. Diadetes,2003,52,102-110 JP Haulot 01/04 12/09/2019

Déficit insulinique (DI) La capacité de réponse des cellules b diminue bien avant le stade d’intolérance glucidique : 100 90 Insulin sensitivity 80 70 b-cell response 60 (best obese NGT study group) Percentage decrease 50 40 β-cell decline starts early As with insulin resistance, declining β-cell function has been shown to occur even in advance of IGT. Insulin sensitivity (by euglycaemic insulin clamp) and insulin secretion rate (by oral glucose tolerance test) were measured in 188 subjects [19 lean NGT (body mass index [BMI] < 25), 42 obese NGT, 22 BMI-matched impaired glucose tolerance [IGT], and 105 BMI matched Type 2 diabetes]. Within the NGT range (with fasting glucose ranging from 4.7 to 6.0 mmol/L and 2-h glucose ranging from 4.1 to 7.7 mmol/L), β-cell glucose sensitivity declined by 50–70%, whereas insulin sensitivity decreased by only 20%. Overt Type 2 diabetes is associated with a further reduction in insulin sensitivity as well as β-cell glucose sensing. Link to next slide: What drives β-cell decline? Reference Ferrannini E et al. J Clin Endocrinol Metab 2005; 90: 493–500. 30 20 10 NGT IGT T2D 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 2-h plasma glucose (mmol/L) 12/09/2019 Adapted from Ferrannini E et al. J Clin Endocrinol Metab 2005; 90: 493–500.

Déficit insulinique (DI) Données physiopathologiques : Déficit insulinique (DI) Facteurs génétiques. Facteurs acquis. 12/09/2019 JPHaulot

Déficit insulinique (DI) - Les facteurs génétiques : Les Formes Monogéniques sont rares : Les MODY : - Glucokinase (MODY 2) - HNF 4a (MODY 1) - HNF 1a (MODY 3) - HNF 1b (MODY 5) Les cytopathies mitochondriales Les Formes Polygéniques sont les plus fréquentes Les génes de susceptibilité (canaux potassiques, PPARs…)  Diabète type I lent (LADA) 2 à 5 % 0,5 à 2 % 5 à 10 % 12/09/2019 JPHaulot

Parmi les gènes de susceptibilité, des mutations des canaux potassiques ont été retrouvées dans le DII : Le glucose stimule la sécrétion d’insuline par la cellule b : cellule b UCP2 Dégranulation de l’insuline Glucose GLUT 2 ATP Les sulfonylurées bloquent les canaux potassiques, ce qui induit une dépolarisation de la cellule et l’ouverture des canaux calciques voltage-dépendant K+ - K+ K+ K+ K+ K+ dépolarisation Canal potassique ATP dépendant / SUR Ca++ Réf:Sulfonylurea receptor-1:genetic and metabolic evidence for a role in the susceptibility to type 2 diabetes mellitus de REIS et VELHO;Diabetes Metab 2002, 28,14-19. 12/09/2019

Déficit insulinique (DI) - Les facteurs acquis : Place du diabète gestationnel et du RCIU chez le fœtus: - L’hyperglycémie maternelle augmente le risque de syndrome plurimétabolique et de diabète de type II. - La malnutrition fœtale (carence protéique ou hypovascularisation placentaire) sélectionne un phénotype d’épargne, « thrifty phenotype ».  dysfonction mitochondriale des Çb ,  production de ROS intra-mitochondriaux  diminution de la masse β insulaire ? 12/09/2019 JPHaulot

Déficit insulinique (DI) - Les facteurs acquis : Place de l’Amyloïdose : La dégénérescence hyaline fut décrit dès 1901 … mais décrit seulement en 1986-88. Le dépôt amyloïde est retrouvé chez 90% des DII ! C’est une protéine b cellulaire coproduite avec l’insuline. En quantité excessive (hyperinsulinisme)… elle précipite > dégénérescence hyaline > Apoptose. 12/09/2019 JPHaulot

Déficit insulinique (DI) - Les facteurs acquis (suite): La place des AGL : A court terme, Les AGL potentialisent la sécrétion d’insuline/glucose: &Acyl-CoA a exocytose. A long terme, ils inhibent la sécrétion d’insuline (anomalie fonctionnelle): désensibilisation des canaux potassiques, réduction d’expression des GLUT2, de la Glucokinase, effet découplant sur la mitochondrie (UCP2). - Chez le rat, la capacité d’oxyder les AGL prévient leur accumulation - L’accumulation de TG et AGL intra-cellulaire a apoptose des Çb . LIPOTOXICITE 12/09/2019 JPHaulot

Déficit insulinique (DI) - Les facteurs acquis (suite): La place de l’hyperglycémie chronique : L’Hyperglycémie aïgue stimule la sécrétion d’insuline, L’Hyperglycémie chronique, au contraire la diminue : affinité et nombre de récepteurs GLUT 2 de la Çb Stress réticulaire endoplasmique / surproduction d’insuline Production de radicaux libres (ROS) Accumulation d’AGE  Production d’Interleukine Il-1β a prolifération à court terme a apoptose à long terme des Çb . GLUCOTOXICITE 12/09/2019 JPHaulot

Déficit insulinique (DI) Alimentation riche en Lipides / Glucides Background génétique  GLP1 APOPTOSE Production de ROS Multiplication des Çb  reponse au glucose Accumulation d’AG et Triglycérides 12/09/2019 JPHaulot

dernier élément du puzzle ? Les INCRETINES, dernier élément du puzzle ? 12/09/2019

La place des incrétines (GIP,GLP-1, CCK): facteurs modulateurs de l’axe entero-insulaire. Elles exercent un effet insulinotrope. Ç K (duodénum)  GIP (Glucose-dependent insulinotropic peptide) Ç L (jéjunum-iléon)  GLP-1 (glucagon like-peptide-1) Stimule insulinosécrétion / glucose Supprime la sécrétion de Glucagon post-prandial Réduit la prise alimentaire Ralenti la vidange gastrique 12/09/2019 JPHaulot

L’Insulinorésistance et le dysfonctionnement des cellues sont 2 modes d’entrée dans le cercle vicieux de la maladie : AGL Declin de la fonction  -cellulaire progression de la maladie Insulino- résistance Perte du contrôle glycémique Hyperglycémie Insulin resistance and β-cell decline are at the centre of disease progression in Type 2 diabetes CORE SLIDE As insulin resistance increases, increasing levels of FFA and glucose concentrations leads to a declining β-cell function due to the effects of glucotoxicity and lipotoxicity.1-3 This decline in β-cell function leads to further increases in glucose concentrations as the β-cells can no longer compensate for the insulin resistance.4,5 The toxic effects of the increasing glucose levels drives further decline in β-cell function, leading to disease progression.2 This circle of events, driven by increasing insulin resistance and declining β-cell function, continues to spiral out of control, leading to hyperglycaemia and Type 2 diabetes.5 Link to next slide: So how does Type 2 diabetes progress over time? References Inzucchi SE. JAMA 2002; 287: 360–372. Kahn SE. J Clin Endocrinol Metab 2001; 86: 4047–4058. Stumvoll M et al. Lancet 2005; 365: 1333–1346. DeFronzo RA. Diabetes 1988; 37: 667–687. Kahn SE. Am J Med 2000; 108: 25–85. Augmentation de la glycémie 12/09/2019 D’après Inzucchi SE. JAMA 2002; 287: 360–372.

Inhibiteurs de l’a-glucosidase Sulphonylurées et glinides De la physiopathologie découle les principaux modes d’action des A.D.O. : Inhibiteurs de l’a-glucosidase Sulphonylurées et glinides Estomac GLP1 et inhibiteurs DDPIV Grêle Glucose Insuline Pancreas Biguanides Tissu adipeux Foie Glitazones Muscle 12/09/2019 Adapted from Kobayashi M. Diabetes Obes Metab 1999; 1(Suppl. 1):S32–S40.

Merci de votre attention … 12/09/2019