Bruno TRIBOUT Médecine Vasculaire CHU Amiens HBPM et nouveaux anti-thrombotiques : le choix crucial de l’heure d ’administration Bruno TRIBOUT Médecine Vasculaire CHU Amiens

Very High Risk Patients ou Risque Majeur Echecs de la « meilleure prévention disponible » par HBPM chez les patients à très haut risque de TEV Very High Risk Patients ou Risque Majeur dans classification des niveaux de risque du Consensus Nord-Américain 1998-2001 Résistance à la prophylaxie - Faillite de la prophylaxie 1) Chirurgie générale majeure chez patients d'âge > 40 ans et MTEV antérieure ou cancer ou thrombophilie 2) Chirurgie orthopédique majeure membres inférieurs : hanche, genou 3) Fracture de hanche 4) Traumatisme médullaire, paraplégie 5) Polytraumatisme 6) AVC avec paralysie Mb inf 7) Neurochirurgie intra-crânienne Clagett GP Chest 1998;114:531S-560S Haas S. Blood Coag Fibrinol 1999;10,suppl 2:S11-S18 Geerts WH Chest 2001;119:132S-175S

Classification des Niveaux de Risque de TEV en l'absence de prophylaxie selon les Consensus Nord-Américains 1998-2000 Risque Faible Modéré Elevé Majeur TVPsurales 2% 10-20% 20-40% 40-80% TVP proximales 0,4% 2-4% 4-8% 10-20% EP cliniques 0,2% 1-2% 2-4% 4-10% EP fatales 0,002% 0,1-0,4% 0,4-1% 1-5% Clagett GP Chest 1998;114:531S-560S Geerts WH Chest 2001;119:132S-175S

Prévention des TVP (phlébographie) après prothèse de hanche Prophylaxie Nb Nb TVP totales* RRR TVP proximales RRR essais patients IC 95% IC 95% Contrôles/placebo 12 626 54% [50-58] — 27% [23-31] — HNF dose fixe 11 1016 30% [27-33] - 45% 19% [17-22] -27% HNF dose ajustée 4 293 14% [10-19] -74% 10% [7-14] -62% HBPM 30 6216 16% [15-17] -70% 6% [5-7] -78% Danaparoïde 3 441 16% [12-19] -71% 4% [2-6] -85% Warfarine 13 1828 22% [20-24] -59% 5% [4-6] -80% Hirudine 3 1172 16% [14-19] -70% 4% [3-5] -85% Aspirine 6 473 40% [35-45] -26% 11% [8-16] -57% Comp pneu int 7 423 20% [17-24] -63% 14% [11-17] -48% Contention 4 290 42% [36-48] -23% 25% [21-31] -4% *TVP proximales et distales Geerts WH Chest 2001;119:132S-175S

Horaire initiation de prophylaxie par HBPM pré-opératoire  post-opératoire

Initiation de prophylaxie par HBPM pour PTH pré-opératoire versus post-opératoire : méta-analyse de Hull 99 Enoxaparine préopératoire postopératoire postopératoire 40 mg/j 40 mg/j 30 mg/12h TVP totales 33/329 10,0% 69/431 16,0% 32/227 14,1% p=0,02 101/658 15,3% TVP proximales 22/329 6,7% 23/431 5,4% 11/227 4,8% NS 34/658 5,2% Hémorragies majeures 3/344 0,9% 23/591 3,9% 8/284 2,8% p=0,01 31/875 3,5% 6 essais en double aveugle, prothèse totale de hanche, TVP phlébographiques, initiation même HBPM -Enoxaparine- aux posologies reconnues efficaces documentation objective des hémorragies majeures Hull RD Arch Intern Med 1999;159:137-141

Dose HBPM

Méta-analyse HBPM versus contrôle en orthopédie horaire initiation  dose 13 essais ; 1925 patients Initiation pré-opératoire versus post-opératoire pré-op non supérieur post-op Corrélation risque TVP proximale  dose HBPM méta-analyse TVP proximale phlébographique < 4000 UI anti-Xa/j RR= 0,60 [0,44 - 0,82] > 4000 UI anti-Xa/j RR= 0,14 [0,07 - 0,29] p<0,01 méta-régression TVP proximale phlébographique 3000 UI anti-Xa/j RR= 0,69 6000 UI anti-Xa/j RR= 0,19 p= 0,03 Difficulté pour séparer [effet horaire intiation]  [effet dose] Zufferey P Thromb Haemost 2003;90:654-661

Horaire initiation de prophylaxie par HBPM péri-opératoire

Début de prophylaxie par HBPM pour PTH (1) Intervalle critique : 2h préopératoire  6-8h postopératoire Horaire 12h préop  2h préop 4-6h postop 18-24h postop 1ère dose Essai Hamulyack 95 Francis 97 Hull 00 Hull 00 Hull 93 HBPM Nadroparine Daltéparine Daltéparine Daltéparine Tinzaparine Dose préop 3075 UI 2500 2500 - - postop ajusté poids 2500 2500 2500 75 UI/kg usuelle ajusté poids 5000 5000 5000 75 UI/kg OR* TVP 1 0,5 0,4 0,5 0,9 NS [0,3-0,8] [0,25-0,6] [0,3 - 0,7] NS OR* TVP Prox 1,4 0,6 0,3 0,3 1,3 NS NS [0,08-0,99] [0,07-0,98] NS OR*Hem Maj 0,45 1,6 2,1 1,5 1,85 NS NS [1,2-3,5] NS NS *Odds Ratio : HBPM versus AVK Hull RD Arch Intern Med 2001;161:1952-1960

Début de prophylaxie par HBPM pour PTH (2) Intervalle critique : 2h préopératoire  6-8h postopératoire Efficacité accrue de prophylaxie pour PTH si initiation à proximité de la chirurgie à ½ dose usuelle pour 1ère (pré-op) et 2ème (post-op) administrations Horaire HBPM versus AVK 1ère dose HBPM  2h préop ou 4-6h postop 12 h préop ou postop RR absolu TVP 11 à 13 %  NPT : 8 à 10 NS RR relatif TVP 43 à 55 % NS Intervalle critique just-in-time concept : efficacité maximale [-2h  6-8h] Tolérance réduite prophylaxie pour PTH si initiation  2h préop : risque accru d’hémorragies majeures Choix : Initiation 6 à 8h post-opératoire à ½ dose soit 9h après ALR Hull RD Arch Intern Med 2001;161:1952-1960

Début de prophylaxie par HBPM pour PTH (3) Intervalle critique : 2h préopératoire  6-8h postopératoire Choix : Initiation 6 à 8h post-opératoire à ½ dose soit 9h après ALR Protocole d’administration 1ère administration à ½ dose Daltéparine 2500 UI au moins 4 h après intervention moyenne ± ET = 6,6h ± 2,4h soit IC 75% [4h  9 h] Administrations suivantes à pleine dose Daltéparine 5000 UI/j chaque matin Hull RD Arch Intern Med 2000;160:2199-2207 Hull RD Arch Intern Med 2001;161:1952-1960

Début de prophylaxie par HBPM pour PTH méta-analyse de Strebel 02 TVP totales TVP proximales Hémorragies majeures Préopératoire (12 h avant) 11 essais Enoxaparine 40 mg/j : 9/11 369/1926 147/1926 32/2275 19,2 % 7,6 % 1,4 % [17 - 21%] [6 - 8%] [1 - 2%] Péri-opératoire (-2h  +4h) 4 essais Daltéparine 2500  5000 UI/j : 3/4 115/925 20/925 83/1315 12,4 % 2,2 % 6,3 % [10 - 14%] [1 - 3%] [5 - 7%] Post-opératoire (12 à 48 h après) 4 essais Enoxaparine 40 mg/j : 4/4 100/694 33/694 19/751 14,4 % 4,7 % 2,5 % [12 - 17%] [4 - 7%] [1 - 3%] Strebel N Arch Intern Med 2002;162:1451-1456

Les antithrombines directes Hirudine Hirulog Mélagatran Thrombine

Désirudine : phase III prophylaxie lors PThanche Essai prospectif, multicentrique, randomisé, en double aveugle Enoxaparine 40 mg 1x/j Désirudine 15mg 2x/j 12 h avant 30 mn avant incision ALR : 56% durée Ttt : 10 ± 1 j TVP phlébographie 196/768 25,5% p=0,001 142/773 18,4% RRA = 7,1% [3 - 11,3%] RRR= 28% NPT = 14 [9 - 33] TVP proximales 59/785 7,5% p=0,01 36/802 4,5% RRA = 3 % [0,7 - 5,4%] RRR= 40% NPT = 33 [18- 145] TVP prox, EP, décès 60/785 7,6% p=0,02 39/802 4,9% Hémorragies majeures 20/1023 2% NS 20/1028 1,9% Eriksson BI N Engl J Med 1997;337:1329-1335

Mélagatran Thrombine

[Xi]mélagatran : recherche de dose : METHRO II (1) prophylaxie lors PTH / PTG PTH (n=1270) ; PTG (n= 606) ALR : 68% Étude de phase II multicentrique, internationale, randomisée, en double aveugle Mélagatran Ximélagatran SC* 2x/j 1 à 3 j po 2x/j *1ère injection préopératoire immédiat : bistouri sur peau 1 mg 8 mg 1.5 mg 12 mg 2.25mg 18 mg PTH PTG ® 3 mg 24 mg Daltéparine SC 5000 UI / j 1ère injection 12 h préopératoire op 8-11 jours suivi phlébographie Eriksson BI Lancet 2002;360:1441-1447

[Xi]mélagatran : recherche de dose : METHRO II (2) prophylaxie lors PTH / PTG 40% 35% TEV totales TVP prox. et/ou EP 30% 25% 20% 15% 10% 5% 0% 3mg/24mg 3mg/24mg Daltéparine 1mg/8mg 1,5mg/12mg 2,25mg/18mg n=294 n=290 n=300 n=285 n=308 Mélagatran sc Ximélagatran po Choix Choix Eriksson BI Lancet 2002;360:1441-1447

[Xi]mélagatran : recherche de dose : METHRO II (3) prophylaxie lors PTH / PTG TEV totales TVPprox/EP Hemo majeures (Xi)Mélagatran (sc/po) 1mg/8mg n=294 37,8% 9,2% n=379 1,1% 1,5mg/12mg n=290 24,1% 6,6% n=375 2,1% 2,25mg/18mg n=300 23,7% 4,7% n=377 2,9% 3mg/24mg n=285 15,1% 2,5% n=364 5,0% p=0,0001 p=0,03 NS Daltéparine 5000 UI n=308 28,2% 6,5% n=381 2,4% RR absolu 13,1% 4% RRR 46% 38% Eriksson BI Lancet 2002;360:1441-1447 Eriksson BI Thromb Res 2003;109:S23-S29

[Xi]mélagatran : phase III : METHRO III (1) prophylaxie lors PTH / PTG PTH (n= 1923) ; PTG (n= 865) ALR : 71% Étude de phase III, multicentrique, internationale, randomisée, en double aveugle Mélagatran SC* 3mg Ximélagatran po 24 mg 2x/j *1ère injection 4-12h post-opératoire PTH PTG ® Enoxaparine SC 40 mg / j 1ère injection 12 h pré-opératoire op. 8-11Jours phlébographie bilatérale Eriksson BI Thromb Haemost 2003;89:288-296

[Xi]mélagatran : phase III : METHRO III (2) prophylaxie lors PTH / PTG 2 4 6 8 10 12 14 TOTAL PTH PTG 5,7% 6,2% 6,1% 4,6% 6,5% TVP prox et/ou EP % NS (Xi) Mélagatran Enoxaparine Eriksson BI Thromb Haemost 2003;89:288-296

[Xi]mélagatran : phase III : METHRO III (3) prophylaxie lors PTH / PTG TEV totales TVPprox/EP Hem majeures (Xi)Mélagatran 3mg/24mg n=1146 31,0% 5,7% n=1399 1,4% p=0,05 NS NS Enoxaparine n=1122 27,3% 6,2% n=1389 1,7% 40mg RRA= 3,7% [0,0 - 7,4%] 1ère injection Mélagatran 4-12 h post-opératoire : post-hoc analysis < 8h post-op 27,0% > 8h post-op 35,4% RRA= 8,4% [4,6 - 12,2%] Eriksson BI Thromb Haemost 2003;89:288-296 Eriksson BI Thromb Res 2003;109:S23-S29 just-in-time concept [-2h  6-8h]

[Xi]mélagatran : schéma initial en prophylaxie PTH/PTG METHRO II METHRO III HBPM HBPM Mélagatran J-1 J0 J1 J-1 J-1 J0 J0 J1 J1 Horaire 1ère injection de mélagatran : pré-op > post-op Optimisation balance efficacité/sécurité clinique

[Xi]mélagatran : phase III : EXPRESS (1) prophylaxie lors PTH / PTG PTH (n= 1856) ; PTG (n= 908) ALR : 61% Étude de phase III, multicentrique, internationale, randomisée, en double aveugle ® op. 8-11Jours phlébographie bilatérale Mélagatran SC*2mg /3mg Ximélagatran po 24 mg 2x/j Enoxaparine SC 40 mg / j PTH PTG *1ère injection préopératoire immédiat : bistouri sur peau 1ère injection 12 h pré-opératoire Eriksson BI J Thromb Haemost 2003;1:1-7

[Xi]mélagatran : phase III : EXPRESS (2) prophylaxie lors PTH / PTG TEV totales TVPprox/EP Hem majeures (Xi)Mélagatran 2mg/3mg/24mg n=1141 20,3% 2,3% n=1378 3,3% p=0,0003 p<0,00001 Enoxaparine n=1184 26,6% 6,3% n=1387 1,2% 40mg RRA= 6,4% RRA= 4,0% ARR= 2,2% [2,9 - 9,8%] [2,4 - 5,6%] [1,1 - 3,4%] RRR= 63% RRR= 24% Eriksson BI J Thromb Haemost 2003;1:1-7

4-8h METHRO II METHRO III EXPRESS [Xi]mélagatran : schéma initial en prophylaxie PTH/PTG METHRO II METHRO III EXPRESS J-1 J0 J1 J-1 J0 J1 J-1 J0 J1 HBPM 4-8h 3mg 3mg 3mg 2mg 3mg 24mg 24mg 24mg Mélagatran Horaire 1ère injection de Mélagatran 3mg : [48h] post-op Optimisation balance Efficacité/Sécurité clinique

Antithrombine Pentasaccharide R. Carrell and J. Huntington, MRC, Cambridge

Fondaparinux : Pentasaccharide de synthèse AT Xa Fibrine Thrombus Fibrinogène IIa II Fondaparinux

Fondaparinux : phase III : PENTAMAKS prophylaxie lors PTGenou USA-Canada ALR : 26% Fondaparinux 2,5 mg/j Enoxaparine 30 mg 2x/j post-op : 6±2 h  12h  24 h post-op : 12 à 24 h TEV J11 45/361 12,5 % p<0,001 101/363 27,8 % TVP phlébo + TEV sympto RRA= 15,4 % [9,6 - 21%] NPT= 6 [5 - 10] RRR= 55% TVP proximales 9/368 2,4 % NS 20/372 5,4 % Hémorragies 11/517 2,1 % p=0,006 1/517 0,2 % majeures Bauer N Engl J Med 2001;345:1305-1310

Fondaparinux : phase III : PENTHIFRA prophylaxie lors de fracture de hanche ALR : 66% Fondaparinux 2,5 mg/j Enoxaparine 40 mg /j Protocole post-op : 6±2 h > pré-op : 12 h pré-op : 12 h > post-op : 12h Respect protocole post-op : 6±2 h 89 % pré-op : 12 h 26 % 1ère dose chir retardée chir précoce et/ou ALR TEV J11 52/626 8,3 % p<0,001 119/624 19,1 % TVP phlébo + TEV sympto RRA= 10,8 % [7 - 14,5 %] NPT= 9 [7 - 14] RRR= 56% TVP proximales 6/650 0,9 % p<0,001 28/646 4,3 % Hémorragies 18/831 2,2 % NS 19/842 2,2 % majeures Eriksson BI N Engl J Med 2001;345:1298-1304

Conclusions Supériorité en efficacité : antithrombotique versus HBPM Désirudine, Ximélagatran, Fondaparinux Horaire initiation de prophylaxie à proximité de chirurgie : just-in-time concept Dose* et/ou Efficacité intrinsèque spécifique antithrombotique Essais supplémentaires requis : nouvel antithrombotique versus HBPM avec initiation prophylaxie : 6 h post-opératoire Hull R N Engl J Med 2001;345:291-292 Eiksson BI METHRO III Thromb Haemost 2003;89:288-296