PROLACTINE !!! QU’EN EST-IL QUAND ELLE EST ÉLÉVÉE ? Baya Benabdesselam HÔPITAL MAISONNEUVE-ROSEMONT

HYPERPROLACTINÉMIE BUT : Interpréter un résultat d’hyperprolatinémie et adopter une bonne conduite pratique sécuritaire. Objectifs : 1-Définir la prolactine (PL), sa physiologie et enfin son rôle, 2-Connaître les différentes formes circulantes de la prolactine (PL), 3-Se familiariser avec les taux sériques de la PL, 4-Assimiler l’épidémiologie de cette situation 4-Nommer les différentes étiologies de l’hyperprolactinémie (HPL), 5- Estimer les conséquences liées à l’HPL, 6-Décrire le lien entre neuroleptique et HPL, 7-Situer une conduite à tenir face à l’ HPL, -Évaluation -Quand traiter -Commentaires pratiques : conduite générale et sous antipsychotique 8-Identifier le rôle de l’infirmière face à cette situation.

Définition de la prolactine Prolactine : Hormone = Protéine de 199 acides aminés. Sécrétion : ++Cellules lactotropes au niveau de l’hypophyse antérieure sous les commandes de l’hypothalamus. Elle est essentiellement sous contrôle inhibiteur tonique exercé par la dopamine. Principal inhibiteur de la sécrétion : L’hypothalamus = La dopamine

PROLATINE 4

Définition\Physiologie/Rôle de la prolactine Principale hormone inhibitrice : Dopamine ( PIF : prolactin inhibitory factor). La régulation est le résultat d’un état d’équilibre entre la stimulation médiée la GnRH (hormone de libération thyréotrope) principalement et secondairement par la sérotonine via les récepteurs 5-HT1A et 5-HT2 et l’inhibition médiée essentiellement par la dopamine

Définition\Physiologie/Rôle de la prolactine La dopamine libérée par les neurones tubéroinfundibulaires au niveau de l’hypothalamus se lie aux récepteurs dopaminergiques D2 de la membrane des cellules pituitaires sécrétoires de prolactine. La stimulation de ces récepteurs influence la transcription génétique, la synthèse et la libération de la prolactine. L’équilibre est modulé par d’autres susbstances comme les oestrogènes. Ces oestrogènes : se lient spécifiquement aux récepteurs cellulaires lactotropes : augmentation de la transcription génétique et de la synthèse de la prolactine et ainsi contreaction de l’effet dopaminergique.

Définition\Physiologie/Rôle de la prolactine L’HPL produit des changements marqués dans la sécrétion pulsatile de la GnRH 1et donc dans la production physiologique de la FSH2 et LH3. Les changements dans les FSH et LH produisent une dysrégulation dans la croissance folliculaire et l’ovulation chez la femme et, dans la stéroidogénèse\spermatogénèse chez l’homme. D’ou l’hypogonadisme lequel est la cause des symptômes d’HPL aussi bien à court et qu’à long terme. 1-Gonadotropin Releasing Hormone 2-Follicle Stimulation Hormone 3-Luteinizing Hormone

Définition\Physiologie/Rôle de la prolactine Excrétée par le rein Fonction physiologique principale : -préparation de la glande mammaire pendant la grossesse -la stimulation de la production du lait après l’accouchement Effet pléiotropique : transcription génétique

Définition\Physiologie/Rôle de la prolactine Variation circadienne : Pics sécrétoires / jour. ↑ au cours du sommeil (pic après 4h de sommeil) et max en fin de nuit. Un creux 6h post-réveil Sécrétion pulsatile à toutes les 95 minutes. Variation intra-inter-individuelle ample.

Prélèvement

Taux sériques de la prolactine Dosage obtenu sur une prise de sang le matin à jeun. Un repos de 30mn à 1heure est recommandé…. Idéalement deux échantillons à 20 minutes d’intervalle : évite l’HP factice secondaire au stress et/ou à l’exercice (cependant dispendieux !). Les taux sériques normaux : ♀= 5.2 – 26.5 μg/L ♂= 3.5 – 19.4 μg/L

SÉCRÉTION DE LA PROLACTINE Inhibiteurs Stimulants Dopamine Sérotonine Acétylcholine Oestrogènes Somatostatine TRH Glucocorticoides GnRH Gonadotrophines Peptides des opoides Oxytocine Vasopressine Histamine Angiotensine II

Les différentes formes de la prolactine Prolactine circulante : plusieurs formes, hétérogène -Formes clivées (16 kDA); -Forme monomérique: -non glycosylée la plus active (23kDA) est prépondérante -glycosylée (25-27 kDA), moins active; -Formes lourdes (50-60 kDA) : Habituellement + minoritaires a) dimérique, trimérique = big PRL ou non actives(< 10%); b) multimérique (> 150 kDA) = big-big PRL ou macroprolactinémie (MPRL). < 5%. →monomérique associée à l’IgG = complexes immuns. Demi-vie longue mais activité réduite. Sur une proportion de 1106 patients avec HPL, environ 10% ont une MPRL.

ÉPIDÉMIOLOGIE DE L’HPL La prévalence : entre 0.4% (chez la population adulte en santé non sélectionnée ) ad 10% (chez les populations particulières de patients). Retrouvée : -chez 9% de jeunes femmes avec aménorrhée -et chez 5% des hommes avec des problèmes d’infertilité ou impuissance. 15

LES DIFFÉRENTES ÉTIOLOGIES DE L’HPL ◙Les causes physiologiques : Pics sécrétoires, pulsatile :++ nocturne Stress physique ou psychologique (< 40 μg /L). Repas riches en protéines : légère ↑ Les oestrogènes, ovulation ↑↑, milieu de la phase lutéale… Grossesse : 200 à 500 μg/L en fin du 3éme trimestre. Allaitement, Hypoglycémie… Activité sexuelle ou physique 16

LES DIFFÉRENTES ÉTIOLOGIES DE L’HPL ◙Les causes pharmacologiques : ►Neuroleptiques •typiques : halopéridol,phénothiazines, Thioxanthènes, butyrophénones. •Atypiques : Rispéridone +++. Clozapine ↑minime à court terme, olanzapine une légère en début de traitement. ►Antidépresseurs tricycliques : Chlomipramine, Amitryptyline). ►Inhibiteurs sélectifs du recaptage de la sérotonine : Paroxétine*; Citaprolam*; Fluvoxamine*. *Une étude aussi a retrouvé une association entre HPL chez les adolescentes et l’utilisation des inhibiteurs du recaptage de la sérotonine incluant fluoxétine(Prozac), fluvoxamine (Luvox), et divalproex (Depakote) *.

LES DIFFÉRENTES ÉTIOLOGIES DE L’HPL Les causes pharmacologiques : ►Antiémétiques/antagonistes de la dopamine : métochlopramide (Reglan), dompéridone (Motilium). ►Antiépileptiques :carbamazépine ►Antihypertenseurs : Verapamil(VD) mécanisme inconnu; méthyldopa (inhibe la synthèse de la dopamine); réserpine (Inhibe le stockage de la dopamine, dépletion hypothalamique en dopamine). * : Augmentation minime de la prolactine mais ne dépassant pas la limite supérieure du niveau sérique normal.

LES DIFFÉRENTES ÉTIOLOGIES DE L’HPL Les causes pharmacologiques : ►Agents gastrocinétiques/cholinergiques : Cisapride Inhibiteurs de la sécrétion gastrique/antagonistes du récepteur H2 : Cimétidine, ranitidine ►Hormones : oestrogènes, contraceptifs oraux ►Tranquilisants / benzodiazépine : Lorazépam, oxazépam ►Stimulants (stimulation du système sérotoninergique) : Amphétamines, opiates

LISTE DE MÉDICAMENTS POUVANT CAUSER HYPERPROLATINÉMIE AVEC OU SANS GALACTORRHÉE Antipsychotiques Antidprésseurs Antihypertenseurs GastroIntestinaux Opiacés ●Typical antipsychotics *Phenothiazine drugs : -chlorpromazine [Thorazine], -clomipramine [Anafranil], -fluphenazine [Prolixin], -prochlorperazine [Compazine], -thioridazine [Mellaril]) *Haloperidol (Haldol) *Pimozide (Orap ●Atypical antipsychotics: Risperidone (Risperdal) Molindone (Moban) Olanzapine (Zyprexa). Antidepressant agents : Clomipramine (Anafranil) Desipramine (Norpramin). Anti-hypertensive agents : Methyldopa (Aldomet) Reserpine (Hydromox, Serpasil, others) Verapamil (Calan, Isoptin). Gastrointestinal drugs: Cimetidine (Tagamet) Metoclopramide (Reglan). Opiates : Codeine Morphine

LES DIFFÉRENTES ÉTIOLOGIES DE L’HPL ◙Causes pathologiques : ►Prolactinome : > 200 μg/L En fonction de la taille : - T < 1cm : < 200 μg/L - 1.0 cm < T < 2.0 cm : 200 à 1000 μg/L. - T > 2.0 cm : > 1000 μg/L. Avec des exceptions. ►Affections hypothalamiques et de la tige pituitaire (tumeurs, maladie infiltrative, section de la tige, autres adénomes).

LES DIFFÉRENTES ÉTIOLOGIES DE L’HPL Causes pathologiques : ►Hypothyroidie primaire (< 50 μg/L). Corrigée avec le traitement de l’hypothyroidie (dosage TSH). ►Insuffisance rénale (25 – 100 μg/L), ►Hépatopaties sérieuses ou Cirrhose hépatique ►SOP ►Syndrome de Cushing ►Idiopathique : On peut avoir un microadénome invisible à la radiographie (100 μg/L) : fréquent.

LES DIFFÉRENTES ÉTIOLOGIES DE L’HPL Causes pathologiques : ►Traumatismes et lésions de la cage thoracique : Brûlures ( mécanisme neuronal), chirurgie (mastectomie, thoracotomie), herpès, néoplasies de la paroi thoracique. ►Macroprolactinémie : baisse de la clairance de la prolactine incluant -l’insuffisance rénale -big prolactin.

CONSÉQUENCES LIÉES À L’HPL Conséquences court terme : ►Troubles sexuels sont le résultat des changements dans les niveaux d’hormones reproductives (dans la phase aigue)1. 1- Kinon et al (2003). Prevalence of hyperprolactinemia in schizophrenia patients treated with conventional antipsychotic medication or risperidone.

SYMPTÔMES D’HPL En fonction de l’âge et du sexe du patient Manifestations cliniques d’HPL : entre 60 et 100 ug/L ►♀ Préménopausée : fréquents et précoces -Aménorrhée (20%) -Oligo-aménorrhée > 90%; -Galactorrhée : 50% - 60 % (uni ou le plus souvent bilatérale). Si pas spontanée : rechercher lors de l’examen physique (pression des mamelons). -Infertilité; -Diminution de la libido, sécheresse vaginale et dyspareunie; ●Réduction d’oestradiol et progestérone chez les patientes sous rispéridone (Kinon, 2003). ●Augmentation de la testostérone totale (Kinon, 2003).

SYMPTÔMES D’HPL ►♀ Post-Ménopausée : Présente par définition un hypogonadisme Souvent asymptomatique, Rarement symptômes de compression en cas de macroprolactinome . ●réduction de l’oestradiol (Kinon et al 2003) ●Augmentation de la testostérone totale chez celles sous rispéridone ●Baisse dans les glycoprotéines de liaison des hormones sexuelles

SYMPTÔMES D’HPL ►♂ : Symptômes insidieux et retardés : endocriniens dans la moitié des cas -Diminution de la libido (80%) et dysfonctionnement érectile ou éjaculatoire; -Infertilité; -Gynécomastie (rare); -Galactorrhée(15-25% lorsque recherchée systématiquement). -Autres signes d’hypogonadisme : perte de caractères sexuels et masse musculaire … -Symptômes de compression fréquents : céphalées, troubles visuels. ●Réduction dans la testostérone totale chez les patients sous antipsychotiques conventionnels (Kinon, 2003). ●Réduction en oestradiol.

CONSÉQUENCES LIÉES À L’HPL Hyperprolactinémie prolongée (persistante)  : ►Gain de poids : Les changements dans le ratio œstrogène-testosterone produit par l’HPL au niveau des noyaux ventral-médian-paraventriculaire de l’hypothalamus augmente l’appétit à des niveaux anormaux. Corrélation significative entre l’IMC et le niveau de PL chez les ♂ en externe VS à l’interne (Bastita et al 2001). Étude transversale

CONSÉQUENCES LIÉES À L’HPL Hyperprolactinémie prolongée (persistante)  : L’HPL chronique augmente significativement l’insulino-résistance (IsR) des adipocytes. Ainsi le gain de poids et l’IsR déclenchent la cascade d’évènements conduisant à l’intolérance au glucose et ultimement au diabète.

CONSÉQUENCES LIÉES À L’HPL Hyperprolactinémie prolongée (persistante)  : ►Ostéoporose ( ♂ et ♀ ) / ↓ densité osseuse. Les niveaux bas d’oestrogènes tels qu’engendrés par l’HPL : ostéopénie et ultimement ostéoporose. Remodelage osseux excessif par activation des ostéoclastes (résorption osseuse ) et inhibition des ostéoblastes . Atteinte aussi de l’apoptose des cellules osseuses en diminuant la durée de vie des ostéoblastes. Ostéopénie corticale étroitement liée à la durée de l’HPL. L’ hypoestrogénisme induit la réduction d'alpha-1-hydroxylase au niveau du rein et, puis, la synthèse de la vitamine D avec la réduction subséquente de l’'absorption intestinale du calcium.

CONSÉQUENCES LIÉES À L’HPL Hyperprolactinémie prolongée (persistante)  : Ostéopénie ( ♂ et ♀ ) / ↓ densité osseuse. L’hypoestrogémisme influence aussi l’activité des interleukines. Induit ainsi une augmentation du remodelage osseux par un processus complexe (augmentation de la résorption osseuse et réduction de la formation osseuse)1. L’HPL : baisse de la densité osseuse par d’autres mécanismes2 : -des changemenst dans les niveaux d’androgène -effet direct sur la matrice osseuse (probablement par la réduction de la calcitonine). -effet d’inhibition des ostéoblastes . 1-Naidoo U et al. Hyperprolactinemia and bone mineral density : potential impact of antipsychotic agents. 2003 2-Abraham G et al. Bone mineral density and prolactin associations in patients with chronic schizophrenia. 2003.

CONSÉQUENCES LIÉES À L’HPL Hyperprolactinémie prolongée (persistante)  : Ostéopénie ( ♂ et ♀ ) / ↓ densité osseuse. Situation identique chez l’homme (testostérone). Autres facteurs contribuant à la réduction de la densité osseuse chez les schizophrènes : -immobilité (sédentarité) chez les patients avec symptômes négatifs, -tabagisme, -consommation excessive d’alcool -et alimentation pauvre en calcium et protéines.

RCONSÉQUENCES LIÉES À L’HPL Hyperprolactinémie prolongée (persistante)  : Ostéopénie ( ♂ et ♀ ) / ↓ densité osseuse. attribuée au déficit oestrogénique et de la testostérone consécutive à l’HPL. ►Cancer du sein : les données sont limitées Étude rétrospective : les utilisatrices des antipsychotiques entraînant HPL ont été associées à une augmentation du risque du cancer du sein de 16 %. Similaire à celui associé aux oestrogènes1. Prudence si ATCD de cancer du sein : Quelques types de carcinomes mammaires sont sensibles à la prolactine… 1 : Wang PS et al. Dopamine antagonists and the development of breast cancer 2002.

RCONSÉQUENCES LIÉES À L’HPL Hyperprolactinémie prolongée (persistante)  : ►Cancer de l’endomètre : augmenterait le risque à long terme. Certaines jeunes femmes sous antipsychotiques avec HPL n’ovulent pas mais produisent assez d’oestradiol pour stimuler l’endomètre…(études encore à faire). ►Facteur de risque des tumeurs de la prostate chez les hommes : la capacité d’induction de la mitose et d’inhibition de l’apoptose de la prolactine : facteur de risque pour les tumeurs de la prostate chez l’homme (Vonderhaar, BK 1998 et Perks, CM et al 2004).

CONSÉQUENCES LIÉES À L’HPL Hyperprolactinémie prolongée (persistante)  : ►Fonction immunitaire : Stimule et facilite la fonction immunitaire. Potentialise les fonctions des lymphcytes B et T ainsi que les cellules Killers naturelles (études in vitro et in vivo). À considérer chez ceux recevant une transplantation. ►Activation de l’agrégation plaquettaire induite par l’ADP : risque accru de thrombose veineuse;

AUTRES CONSÉQUENCES LIÉES À L’HPL Hyperprolactinémie prolongée (persistante)  : ►Augmentation du risque d’évènements cardiovasculaires. Pas d’études pour valider cette hypothèse. ►Troubles de l’humeur chez les deux sexes : soit comme conséquence des niveaux d’oestrogènes et testostérone ou effet direct (♀ avec aménorhée avec HPL : hostilité, dépression, anxiété…). ►Association potentielle entre agonistes D2 et tumeurs pituitaires (FDA).

CONSÉQUENCES LIÉES À L’HPL Hyperprolactinémie prolongée (persistante)  : ► Une augmentation de 12% du volume de la glande pituitaire suite à un traitement de 12 mois par antipsychotique entraînant une HPL (MacMaster et al, 2007). Hyperprolactinémie chez l’adolescent : -retard de croissance -retard sexuel

♂ ♀ CONSÉQUENCES DE L’HPL ♀ & ♂ Court terme Long terme ♀ & ♂ Perte de la libido et Galactorrhée Ostéoporose Gain de poids Trouble de l’humeur? Augmentation de 12% du volume de la glande pituitaire (après 12 mois de traitement antipsychotique) ♀ Troubles menstruels (Oligoménorrhée, aménorrhée, courte phase lutéinique) Non ovulation infertilité Tension mammaire Dysfonctionnement organismique Troubles cutanés (acné, hirsutisme) Cancer du sein? Cancer de l’endomètre? Troubles cardiovasculaires? ♂ Impuissance Troubles d’éjaculation Réduction dans spermatogénese Gynécomastie W.Milano, M.De Rosa, L. Milano, G. Nofle, C. Petrella 2010 38

NEUROLEPTIQUES ET PROLACTINE Kleinberg : le premier à rapporter cet effet secondaire (1971). Montgomery et al (USA, 2004 ), et Bushe et Shaw (UK, 2007). Les antipsychotiques ou neuroleptiques sont la cause la plus importante d’HPL chez les jeunes adultes (schizophrénie et l’âge d’apparition…). Les effets d’HPL chez les patients schizophrènes doivent être pris en considération.

Prolactine et neuroanatomie

ÉPIDÉMIOLOGIE DE L’HPL VS NEUROLEPTIQUES Des différences dans les caractéristiques démographiques ont été rapportées par différentes études concernant le sexe. HPL chez 65.6% chez les femmes préménopausées VS 45.1% chez le ménopausées et, 42.4% chez les hommes. Traitement par neuroleptique depuis au moins 03 mois1. Relation inverse retrouvée dans une autre étude : pour un an de moins, il y a augmentation du risque de 2.25%. L’âge de la femme : caractéristique démographique importante 1-Kinon et al (2003). Prevalence of prolactinemia in schizophrenia patients treated with conventional antipsychotic medications or risperidone.. 41

ÉPIDÉMIOLOGIE DE L’HPL VS NEUROLEPTIQUES HPL significativement plus fréquente chez les femmes ayant moins de 50 ans que celles plus âgées1Montgomery et al 2004). Les femmes en postpartum immédiat : plus sensibles aux antipsychotiques entraînant HPL. Données préliminaires : les enfants et les adolescents seraient particulièrement plus susceptibles aux antipsychotiques qui augmentent la PL2 . 1 : Montgomery, J et al 2004. Prevalence of prolactinemia in schizophrenia : association with typical and atypical antipsychotic treatment . 2 : -Roke et al (2009). Antipsychotic medication in children and adolescents : a descriptive review of the effects on prolactin level and associated side effects. -Correll CU (2008). Effect of hyprolactinemia during developpment in child and adolescent. 42

Affinités comparatives des antipsychotiques aux différents récepteurs et les effets pharmacologiques et indésirables associés Récepteur Clozapine Risperidone Olanzapine Quétiapine Ziprasidone Effets pharmacologiques Effets indésirables D2 ++ +++++ +++ ++++ Effet antipsychotique (Sx positifs) Effets extrapyramidaux, hyperprolactinémie H1 Sédation, gain de poids, hyperglycémie, dyslipidémie M1 +/- + Bouche sèche, constipation, vision brouillée, rétention urinaire, somnolence, troubles cognitifs ά1 Hypotension orthostatique, étourdissements, tachycardie réflexe, somnolence, hypersalivation ά2 Dysfonction sexuelle 5-HT1A Effet anxiolytique, antidépresseur et antipsychotique Hypotension, somnolence, gain de poids 5-HT2 (Sx négatifs)

NEUROLEPTIQUES ET PROLACTINE Les antipsychotiques conventionnels sont des antagonistes de D2 et ainsi s'opposent au rôle inhibiteur de la dopamine sur la sécrétion de prolactine des glandes pituitaires lactotrophes. Par conséquent, les médicaments qui bloquent les récepteurs D2, augmentent les taux de prolactine (cercle rouge). Stahl, Second edition : Risk of prolactinemia with antipsychotics.

NEUROLEPTIQUES ET PROLACTINE

NEUROLEPTIQUES ET MYSTÈRE DE L’HPL ?! Aucune donnée satisfaisante sur le mécanisme de l’élévation de la prolactine par les antipsychotiques atypiques : encore en évolution... Cependant, il y a lieu de citer les hypothèses : ◊◊Le ratio dans l’affinité aux récepteurs sérotoninergiques VS dopaminergiques caractérise l’effet de l’AA.

NEUROLEPTIQUES ET MYSTÈRE DE L’HPL ?! Le mécanisme d’action des « atypiques » ; équilibre des cibles 5-HT2A/D2. La résultante dépend de l’ampleur de l’influence inhibitrice sérotoninergique sur les diverses voies dopaminergiques : il y a, entre autres, atténuation de l’hyperprolactinémie due au blocage D2 !!. ●L’activité agoniste partielle de l’aripiprazole inhiberait la libération de prolactine. Il augmente peu, voire abaisse, les concentrations plasmatiques de prolactine. ●Le neuroleptique atypique qui donne le plus souvent une HP : Rispéridone.

NEUROLEPTIQUES ET MYSTÈRE DE L’HPL ?! Cet énoncé sur le ratio haute affinité expliquerait plutôt l’épargne des effets secondaires moteurs et ne traite pas explicitement de l’élévation différentielle de la PL par les AA. Il très peu probable que cette hypothèse soit retenue car la rispéridone a un très haut ratio d’affinité que l’olanzapine et quétiapine (Scotte et all.,1996).

NEUROLEPTIQUES ET MYSTÈRE DE L’HPL ?! L’occupation des récepteurs représenté par l’affinité aux récepteurs = K (constante d’affinité) : la concentration requise du médicament pour occuper 50% des récepteurs après deux heures d’état d’équilibre . Autre valeur k, valeur à laquelle la liaison est fortement étroite avec le récepteur et détermine la conséquence de l’élévation de la prolactinemie = est 1.5 nM (nanomètre).

NEUROLEPTIQUES ET MYSTÈRE DE L’HPL ?! ◊◊L’élévation de la prolactine est associée avec le blocage des récepteurs D2 au niveau de la glande pituitaire lactotrophe ou la dopamine exerce un effet inhibiteur tonique sur la sécrétion de la dopamine. Or,la glande pituitaire se trouve en dehors de la barrière hémato-encéphalique ( B-H-É) et est accessible aux médicaments qui ne traversent pas cette barrière (Jaber et., 1996). Ainsi la répartition différentielle du médicament au travers la B-H-É (central VS périphérique) peut-être un marqueur potentiel dans le développement pharmacoclinique d’antipsychotiques épargneurs d’hyperprolactine.

NEUROLEPTIQUES ET MYSTÈRE DE L’HPL ?! Cette répartition différentielle est bien expliquée par la *Dompéridone* qui est un bloqueur spécifique D2 ne traversant pas la barrière H-É (Brown et all., 1981). Cependant, elle entraîne une hyperprolactinémie significative en absence de tout effet central (Brown et al.,1986). Il est à noter un fait important celui du ratio central /périphérique de l’action des AA qui est probablement le plus important déterminant ou facteur de l’effet sur la sécrétion de la prolactine… Différence d’occupation des récepteurs D2 pituitaire VS striatal : peut-être un important marqueur dans le développement pharmacoclinique des antipsychotiques épargneurs de prolactine…

NEUROLEPTIQUES ET MYSTÈRE DE L’HPL ?! Le niveau de PL : Aucun lien avec l'efficacité thérapeutique de l’antipsychotique. Augmentation importante avec la risperidone : bien que ce ne soit pas un antipsychotique conventionnel. Augmentation sensiblement plus élevée que les antipsychotiques conventionnels, tels que l'halopéridol ; Son métabolite principal (9-hydroxyrisperidone ou paliperidone) : semble être responsable de cet effet. ◊◊Les données de Neuroimagerie : ont prouvé que les niveaux de prolactine dépendent de l'occupation des récepteurs D2, le seuil pour aboutir à une hyperprolactinemie étant environ 72%.

NEUROLEPTIQUES ET MYSTÈRE DE L’HPL ?! La preuve additionnelle soutenant le fondamental de l'occupation des récepteurs D2 a été fournie par des études portant sur l’allèle A1 du gène codant le récepteur dopaminergique D2, chez qui la densité des récepteurs D2 est significativement réduite. Les niveaux de prolactine sont sensiblement plus élevés chez cette population que chez les non-porteurs. L'allèle A1 codant le récepteur DRD2 peut être employé comme un marqueur clinique pour identifier des patients à risque d’hyperprolactinemie.

NEUROLEPTIQUES ET MYSTÈRE DE L’HPL ?! ◊◊D’autres proposent le concept de la vitesse de dissociation des récepteurs D2 (Kapur and Seean, 2001), mais cette donnée ne traite spécifiquement de l’élévation de la prolactine. La vitesse de dissociation des récepteurs D2 peut être un indicateur pharmacologique important qui assure qu'un composé antipsychotique peut exercer ses effets thérapeutiques sans causer les niveaux croissants de prolactine.

NEUROLEPTIQUES ET PROLACTINE Les neuroleptiques en causent : Exemples : -Métoclopramide -Rispéridone : peut ↑ de 45 à 80 μg/L. -Phénothiazines : Possibilité d’↑ > 200 μg /L -Halopéridol : ↑ la concentration plasmatique en moyenne de 17 μg/L UI. -Olanzapine : ↑ moyenne de 1 à 4 μg/L -↑ prolactine dans les heures suivant l’administration du médicament . -Retour à la normale dans les 2 à 4 jours après arrêt d’un traitement à long terme.

NEUROLEPTIQUES ET PROLACTINE Antipsychotique Risque Halopéridol Élevé (++) Chlorpromazine Fluphénazine Amisulpride Rispéridone Élevé (+++) Olanzapine Bas Ziprasidone Aucun Quétiapine Clozapine Aripiprazole

QUELLE CONDUITE ADOPTÉE ?

CONDUITE À TENIR DEVANT UN PATIENT AVEC HPL Conduite recommandée : Tout patient susceptible d’avoir un antipsychotique : prolactinémie de départ (Dr Caron, D 2011). Un dosage de prolactine indiquée si galactorrhée, des perturbations du cycle menstruel ou des troubles sexuels surviennent sous antipsychotiques. La prolactinémie matinale peut atteindre 5 à 10 fois la norme chez un patient traité par un antipsychotique, rarement davantage. Taux de prolactine  20 à 40 μg/L : Exclure cause physiologique. Refaire prélèvement à distance des repas, en début de cycle menstruel, en évitant tout stress

CONDUITE À TENIR DEVANT UN PATIENT AVEC HPL Une prolactinémie > 100 μg/L est encore compatible avec un effet secondaire d’un antipsychotique mais doit faire évoquer fortement la présence d’un prolactinome, à plus forte raison en présence de céphalées ou de troubles visuels. Taux corrélés à la taille du prolactinome . Taux > 100 μg/L : Prolactinome possible VS macroadénome non sécrétant → IRM examen initial de choix. 20μg /L < PL < 200μg /L > : Toute cause confondue

Évaluation en cas d’HPL ►Évaluation initiale : -Rechercher les signes et symptômes en faveur d’un trouble sexuel et reproductif ainsi que les signes de compression : signes et symptômes d’hypogonadisme, céphalées, symptômes visuels, signes et symptômes d’hypothyroidie, … -HDV : Drogues, repas protéinique, tabagisme (facteurs de risque en faveur des conséquences de l’HPL…) -Médication : profil pharmacologique -ATCD : Personnels : -Problèmes de santé physique, dysthyroidie… -Gynéco-obstétrique : Cycle menstruel…

Évaluation Familiaux : cancer du sein, utérin ou de la prostate. Notion d’ostéoporose (spécifiquement si la mère a expérimenté une fracture de la hanche). ►Examen physique : généralement fait par le médecin mais peut-être aussi fait l’infirmière surtout si le patient rapporte le signe ou symptôme. ► Bilan sanguin : fonction rénale, hépatique, thyroïdienne et test de grossesse. ►Examens radiologiques si besoin y est Important : relation temporale\chronologique entre l’apparence des symptômes d’HPL et l’introduction de l’antipsychotique qui est d’environ de 20 jours si le médicament est en cause (variation de 7 à 75 jours). Le seul moyen de faire le diagnostic : cesser le médicament et vérifier les niveaux de prolactine sérique .

Commentaires pratiques : Conduite générale À des concentrations plus faibles, le diagnostic différentiel avec une grossesse à son début, hypothyroidie primaire, un microprolactinome, ou une tumeur de la région hypothalamo-hypophysaire (H-H) d’autre origine. Se méfier des élévations légères ou modérées de la prolactine (30 à 150 μg/L) qui peuvent correspondre à une tumeur compressive (avec déconnection H-H) : d’où avis en endocrinologie ou IRM (Dr Caron, endocrinologue 2010).

Commentaires pratiques : Sous antipsychotiques Les objectifs du traitement : restaurer la fertilité, la fonction normale des gonades et prévenir les conséquences à long terme1. ►1)Réduire la dose de l’antipsychotique en cause. Risque de rechute liée à l’inefficacité sur les symptômes psychotiques1. ► 2)Changer pour une autre molécule. Cette option peut confirmer le diagnostic mais associée aussi au risque de rechute1. 1-Milano, W., De Rosa, M., Milano, L., Nolfe, G., & Petrella, C. (2010)

Commentaires pratiques : Sous antipsychotiques ► 3)Ajouter un agoniste dopaminergique si risque de rechute élevé en cas de changement d’antipsychotique1. Il s’agit de bromocriptine, cabergoline et pergolide = dérivés de l’ergot. Sont associés avec un risque élevé de valvulopathie cardiaque. Évaluation chez les patients parkinsoniens sous cabergoline et pergolide à des doses plus élevées que celles utilisées pour HPL. Utilisation limitée et soulève un débat… ►4)Ajout d’une hormonothérapie avec oestro-progestérone. Prudence risque d’évènements thromboembolique et cancer du sein1.

Commentaires pratiques : Sous antipsychotiques ■En absence de lien chronologique et/ou en présence de céphalées ou de troubles visuels : *réaliser des examens neuroradiologiques, de préférence une résonance magnétique. Éliminer une lésion hypophysaire et assurer le traitement de l’hypogonadisme et la prévention de l’ostéoporose.

RÔLE DE L’INFIRMIÈRE FACE À L’HPL Évaluer le profil pharmacologique du patient (e). Dépister, rechercher et évaluer les différents effets secondaires de la médication antipsychotique sans omettre les symptômes en rapport avec l’HPL. Surveiller, par un monitoring, les taux de PL tout comme la glycémie et le profil lipidique . Si le taux double : répéter le dosage au moins après une heure de repos, et pas de prise d’antipsychotique avant le prélèvement. Éviter tout stresseur…

RÔLE DE L’INFIRMIÈRE FACE À L’HPL Que pense-vous de la phrase : ‟Don’t Ask, Don’t tell ” side effect of certain antipsychotic medications !!! Les patients sont souvent embarrassés de rapporter spontanément les signes et symptômes liés à l’HPL… Oser poser les questions en rapport avec l’HPL …

RÔLE DE L’INFIRMIÈRE FACE À L’HPL Communiquer avec le médecin omnipraticien de famille du patient . S’assurer : suivi, surveillance d’éventuelles conséquences que le patient risque de développer à long terme si pas moyen de changer de molécule pour une meilleure prise en charge. Si pas de médecin de famille : discuter avec le psychiatre pour référer en endocrinologie.

RÔLE DE L’INFIRMIÈRE FACE À L’HPL Psychoéducation sur les saines habitudes de vie (saine alimentation variée et équilibrée, arrêt du tabagisme, exercices physiques ou marches etc) Intervenir selon les besoins et demandes du patient auprès des professionnels de la santé concernés (sexologue, médecin omnipraticien ou endocrinologue…) : fertilité, sexualité. L’arrimage avec les différents professionnels pour une meilleure qualité de soin

L’HPL : Souvent sous-diagnostiquée effet secondaire de l’antipsychotique conventionnel et de la rispéridone L’HPL : a un effet négatif immédiat sur la fonction sexuelle et reproductive mais aussi des effets importants comme le gain de poids et ostéoporose et ce, à long terme Les niveaux de PL doivent être monitorés chez tous les patients sous antipsychotiques susceptibles d’entraîner HPL afin de prendre des mesures préventives adaptées aux besoins de chaque patient, prendre en considération le ratio risque\bénéfice quand le choix thérapeutique est adopté…

LES Diagnostics différentiels & les taux de PL Valeurs : > 150 μg /L…présence d’un prolactinome Valeurs : 100 μg /L…micro ou hypofonctionnement d’un prolactinome Valeurs : 70-100 μg /L…agents pharmacologiques = Rx 1 ng\ml = 21.1 mlU\L