HYPOGLYCÉMIANTS ORAUX (METFORMIN OU GLYBURIDE) EN COMPARAISON À L’INSULINE DANS LE TRAITEMENT DU DIABÈTE GESTATIONNEL LEYLA GAFAROVA ET CHLOÉ-ALEXANDRA SAWAN RÉSIDENTES 1 EN MÉDECINE DE FAMILLE UMF BORDEAUX-CARTIERVILLE mai 2019

Introduction Le diabète est la maladie métabolique la plus fréquemment rencontrée chez les femmes enceintes. La prévalence du diabète gestationnel varie entre 3-20% chez les femmes enceintes au Canada. 30% des femmes enceintes atteintes du diabète gestationnel vont nécessiter un traitement afin d’atteindre un état de normoglycémie durant leur grossesse.

Introduction Mère: risque d’hypertension gestationnelle, de pré-éclampsie, de trauma obstétrical, dév diabète de type 2 dans le futur (maladies cardiovasculaires +) Les nouveaux-nés: risque de macrosomie, de dystocie des épaules, de césariennes d’urgence, des accouchements instrumentés, de détresse respiratoire, de complications métaboliques (hyperbilirubinémie, hypocalcémie, polycythémie) et d’admission aux soins intensifs néonataux.

Traitement 1er ligne actuel : Insuline risque d’hypoglycémie prise de multiple fois par jour calcul de la dose / ajustement de dose réaction site d’injection gain de poids

Chez les femmes enceintes atteintes de diabète gestationnel, l’utilisation d’un HGO (metformin ou glyburide) permet-elle d’atteindre les mêmes cibles glycémiques tout en offrant une innocuité meilleure ou semblable à l’insuline?

PICO P : Femmes atteintes d’un diabète gestationnel I : Hypoglycémiants oraux (Metformin ou Glyburide) C : Insuline O : Efficacité, effets indésirables maternels, néonataux et périnataux, innocuité

Niromanesh et al. ajoutée Méthodologie 25 mars 2019 ; recherche MeSH database sur Pubmed Filtre humain Filtre étude (RCT, CCT) Filtre 2000-2019 n= 10 Ijas et al. Mirzamoradi et al. Castillo et al. Jacobson et al. Langer et al. Rowan et al. Ainuddin et al. Zawiejska et al. Sénat et al. Feghali et al. n = 471 n=30 Critères d’inclusion: ♀ dbg Comparaison HGO vs insuline Issues maternelles et néonatales n= 129 Critères d’exclusion: ♀db type 1 ou 2 Méta-analyses HGO autre que MTF ou glyburide Niromanesh et al. ajoutée n=99 (exclus) Feghali et al. (exclu)

Méthodologie n= 5 METFORMIN VS INSULINE n= 10 Ijas et al. Mirzamoradi et al. Castillo et al. Jacobson et al. Langer et al. Rowan et al. Ainuddin et al. Zawiejska et al. Sénat et al. Niromanesh et al n= 5 GLYBURIDE VS INSULINE

Étude Design P I C O Langer et al. 2000 Jacobson et al. 2005 Essai clinique randomisé ♀dbg AG: 11-33s Texas Glyburide Insuline Efficacité contrôle glycémique Complications maternelles + néonatales Jacobson et al. 2005 Étude de cohorte rétrospective AG: 12-34s Californie Complications maternelles et néonatales Mirzamoradi et al. 2015 AG: 24-36s Lieu: ? (Iran) Castillo et al. 2015 Étude de cohorte retrospective ♀ dbg AG: ? É-U Sénat et al. 2018 Essai randomisé de non- infériorité multicentrique AG: 24-34s France Complications néonatales Complications maternelles Acceptation Tx

Étude Design P I C O Rowan et al. 2008 Ijas et al. 2011 Essai randomisé de supériorité sans insu “MiG Trial” ♀dbg AG: 20-30s Nouvelle-Zélande Australie MTF Insuline Efficacité contrôle glycémique Complications maternelles + néonatales Ijas et al. 2011 Essai clinique randomisé AG: 12-34s Finlande Macrosomie BB larges pour l’AG Voies d’accouchement Niromanesh et al. 2012 Essai clinique randomisée à simple insu AG: 20-34s Iran Poids de naissance Complications obstétricales et néonatales Ainuddin et al. 2015 prospectif avec un plan d’étude en parallèle sans aveugle AG: 20-36s Pakistan Acceptation Tx Zawiejska et al. 2016 Essai randomisé prospectif AG: 20-32s Pologne Impact paramètres métaboliques maternels MIG: metformin in gestational diabetes trial

Résultats: Glyburide vs Insuline Étude Efficacité (contrôle glycémique) Innocuité (complications maternelles/néonatales) Langer et al. Comparable Pas de différences complications néonatales et maternelles Mirzamoradi et al. Castillo et al. Non évalué ↑ complications néonatales avec GLY Bon contrôle glycemie a jeun

Résultats: Glyburide vs Insuline Étude Efficacité (contrôle glycémique) Innocuité (complications maternelles/néonatales) Jacobson et al. Glyburide > Insuline 86% vs 63% P < 0.001 ↑ Pré-éclampsie (12% GLY vs 6% Ins, P=0.02) ↑ Photothérapie (9% GLY vs 5% Ins, P<0.05) ↓ Admission aux SIN (24% Ins vs 15% GLY, P=0.008) Sénat et al. “Bon contrôle” 71.7% vs 63% p= 0.003 GLY: ⌀ non-inférieur complications néonatales 27.6% GLY vs 23.4% Ins Δ4.2% (-∞à 10.5%, p= 0.19) ↑hypoG maternelle Meilleure acceptation Tx différence limite supérieure IC = 7%

Résultats: MTF vs Insuline Étude Efficacité (contrôle glycémique) Innocuité (complications maternelles/néonatales) Ijas et al. Comparable, surtout chez les♀ avec IMC faible qui dév DBG tardivement (> 20 sem) Pas de différences: poids à la naissance l’incidence de macrosomie bb larges pour l’âge gestationnel Niromanesh et al. Comparable MTF : ↓ Gain de poids gestationnel ↓ Paramètres anthropométriques NN Zawiejska et al. ΔGlycémie à jeun: 4.7±1 mmol/l Ins vs 5.2± 0.5 mmol/l MTF p= 0.008 MTF: ↑API 0.21± 0.2 à 0.31±0.21 (p=0.010) IMC, bilan lipidique, gain poids gestationnel, marqueurs MCV marqueurs maladie cardiovasct: index castelli, AIP,Atherogenic plasma index AC : 5.2 selon recommandations Can

Résultats: MTF vs Insuline Étude Efficacité (contrôle glycémique) Innocuité (complications maternelles/néonatales) Rowan et al. MTF > Ins Contrôle plus rapide 1 semaine post Tx Meilleures glycémies pc MTF: ↓HypoG sévères néonatales ↑ Prématurité (spontanée > iatrogénique) ↓ Gain de poids gestationnel ↑ Perte de poids PP Ainuddin et al. Comparable valeurs glycémiques (AC et PC) HbA1c : Ins > MTF 5.4% Ins vs 5.7% MTF p= 0.001 ⌀ cliniquement significatif MTF: ↓Hypoglycémie néonatale ↓Poids de naissance ↓ Séjour >24h SIN ↓Gain de poids gestationnel ↑ Compliance/Acceptation Tx Hypoglycémie (< 28.8mg/dl) : 3.3% vs 8.1%; RR=0.41 (0.21-0.78) p= 0.008 Prématurité (< 37sem): 12.1% vs 7.6%; RR=1.60 (1.02-2.52) p=0.04 Cause not clear

Discussion Efficacité comparable ou meilleure (HGO > Ins) Bonne innocuité MTF à court terme Prématurité: cause ⌀ claire Avantages administration, coût, acceptation = Meilleure compliance Moins de gain de poids = important en diabète Suivi plus facile pour les professionnels de la santé

Discussion Innocuité GLY: pas optimale Grande hétérogénéité des études critères diagnostiques différents instruments de mesure différents échantillons étudiés varient (caractéristiques de base) manque de données petits échantillons peu d’études randomisés contrôlés avec insu

Discussion Puissance ⌀ atteinte Plusieurs biais introduits 9/10 études: Validité interne faible à modérée 1/10 études: Bonne validité interne (Niromanesh et al.) 6/10 études : Limitation validité externe

Conclusion HGO (MTF ou GLY) ne peut remplacer l’Ins comme 1ere ligne de Tx Efficacité comparable ou meilleure Innocuité : GLY < Ins Études mieux bâties et plus puissantes Études sur complications à long terme (MiG TOFU) en cours Innocuité à long terme sur les NN The offspring follow up MIG trial :18m et 2ans : ⌀ développement moteur, linguistique, neurologique, social, métabolique Résultats concorde avec Diabetes Canada guideline multi-centriques, grand échantillon de patientes, randomisées, insues, caractéristiques de base comparable

Références https://www.diabete.qc.ca/fr/comprendre-le-diabete/tout-sur-le-diabete/types-de-diabete/diabete-de-grossesse, visité le 8 avril 2019. SMFM Statement: Pharmacological treatment of gestational diabetes. Am J Obstet Gynecol. 2018 May;218(5):B2-B4. doi: 10.1016/j.ajog.2018.01.041. Epub 2018 Feb 2. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?holding=icahmrlib&term=29409848 https://www.uptodate.com/contents/gestational-diabetes-mellitus-glycemic-control-and-maternal-prognosis?search=gestational%20diabetes&source=search_result&selectedTitle=1~86&usage_type=default&display_rank=1 ACOG committee on practice bulletins. ACOG practice bulletin. Clinical management guidelines for obstetricians-gynecologists. Number 60, march 2005. Pregestational diabetes mellitus. Obstet gynecol 2005;105(3):675-685. Feghali et al. Glycemic Control and Pregnancy Outcomes in Women with Type 2 Diabetes Treated with Oral Hypoglycemic Agents. Am J Perinatol. 2017 Jun;34(7):697-704. Castillo et al. Association of Adverse Pregnancy Outcomes With Glyburide vs Insulin in Women With Gestational Diabetes. JAMA Pediatrics, May 2015, Volume 169, Number 5, p.452-458. Langer et al. A Comparison of Glyburide and Insulin in Women with Gestational Diabetes Mellitus. The New England Journal of Medicine, October 2000, Volume 343, Number 16, p.1134-1138. Jacobson et al. Comparision of Glyburide and Insulin for the Management of Gestational Diabetes in a Large Managed Care Organization. El Sevier. American Journal of Obstetrics and Gynecology, 2005, Volume 193, p.118-124. Ijas et al. Metformin should be considered in the treatment of gestational diabetes: a prospective randomised study. BJOG, June 2011, Volume 118, Number 7, p.880-885. Niromanesh et al. Metformin compared with insulin in the management of gestational diabetes mellitus: A randomized clinical trial. Diabetes Research and Clininical Practice. December 2012, Volume 98, Number 3: p. 422-429. Mirzamoradi et al. Comparison of Glyburide and Insulin in Women with Gestational Diabetes Mellitus and Associated Perinatal Outcome: a Randomized Clinical Trial. Acta Medica Iranica, 2015; 53(2): 97-103. Zawiejska et al. Short-term antidiabetic treatment with insulin or metformin has a similar impact on the components of metabolic syndrome in women with gestational diabetes mellitus requiring antidiabetic agents: Results of a prospective, randomised study. Journal of Physiology and Pharmacology. 2016 Apr;67(2):227-33. Ainuddin et al. Metformin versus insulin treatment in gestational diabetes in pregnancy in a developing country. A randomized control trial. Diabetes Res and Clin Pract. 2015; 107(2):290-9. Sénat et al. Effect of glyburide vs subcutaneous insulin on perinatal complications among women with gestational diabetes. A randomized clinical trial. JAMA 2018 May 1;319(17):1773-1780. Rowan et al. Metformin versus Insulin for the treatment of gestional diabetes. New England Journal of Medicine. 2008 May 8;358(19):2003-15. https://creogsovercoffee.com/episodes/2018/12/23/gestational-diabetes-and-special-interview-with-dr-donald-coustan, visité le 21 avril 2019. Niroumand et al. Atherogenic Index of Plasma (AIP): A marker of cardiovascular disease. Med J Islam Repub Iran. 2015; 29: 240. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26793631, visité le 12 avril 2019.

Remerciements Merci à l’ensemble de l’équipe de l’UMF Bordeaux- Cartierville. Merci à nos patrons d’être toujours présents afin de nous guider dans les bonnes directions. Merci à vous pour votre écoute.

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