P. Claudepierre Service de Rhumatologie CHU Paris12 Créteil Spondylarthrites : Diagnostic précoce Traitement Optimisation de la prise en charge P. Claudepierre Service de Rhumatologie CHU Paris12 Créteil

Diagnostic précoce

Diagnostic précoce : quels objectifs ? Prise en charge précoce et adaptée des formes très actives évoluant vers une progression structurale et un handicap fonctionnel acquis Eviter le coût humain et collectif de «l’errance diagnostique» dans les autres formes

Existe-t-il un retard diagnostic ? Délai entre les premiers symptômes et le diagnostic : 7 ans Pourquoi ? Normalité des examens biologiques usuels et surtout : absence de sacroiliite radiologique

Problème du retard diagnostique Début symptômes 1er avis Dg SI radiographique ? Rachialgie inflammatoire (SI ou spondylite) A) OUI (10-30%) B) NON OUI (50-70%) (15-25%) (10-15%) C) NON D) NON 5 10 15 20 Temps (ans) Rudwaleit M et al. A&R 2005

Quels outils de diagnostic précoce ? Les Critères ? Critères de New York modifiés ? Critères cliniques : Lombalgies depuis plus de 3 mois, améliorées par l'exercice et non calmées par le repos Enraidissement lombaire dans les plans sagittal et frontal Diminution de l'ampliation thoracique compte-tenu de l'âge et du sexe Critères radiologiques : Sacro-iliite bilatérale de stade ≥ 2 Sacro-iliite unilatérale de stade ≥ 3 SPA certaine : 1 critère radio + 1 critère clinique SPA probable : 1 critère radio ou 3 critères cliniques

Quels outils de diagnostic précoce? Les Critères ? New York ESSG ? Amor ? Besoin de critères diagnostiques

Autres outils du diagnostic précoce ?

T2 saturation de graisse

T1 gado

T9 T6 T2 STIR Braun et al., Arthritis & Rheum 2006

n=649 patients lombalgiques Critères de classification pour les SPA axiales : (chez les patients avec lombalgie  à trois mois et âge au début < 45 ans ) n=649 patients lombalgiques Rudwaleit M. et al, Ann Rheum Dis. 2009 Mar 17. [Epub ahead of print] Rudwaleit M. et al, Ann Rheum Dis. 2009 Mar 17.

n=649 patients lombalgiques Critères de classification pour les SPA axiales : (chez les patients avec lombalgie  à trois mois et âge au début < 45 ans ) ≥ 1 signe de SPA + sacro iliite ** ou n=649 patients lombalgiques ** inflammation hautement compatible avec une sacro iliite à l’IRM ou une sacro-iliite radiographique définie suivant les critères de New York modifiés Rudwaleit M. et al, Ann Rheum Dis. 2009 Mar 17. [Epub ahead of print] Rudwaleit M. et al, Ann Rheum Dis. 2009 Mar 17.

n=649 patients lombalgiques Critères de classification pour les SPA axiales : (chez les patients avec lombalgie  à trois mois et âge au début < 45 ans ) ≥ 1 signe de SPA* + sacro iliite ** ou * Signes de spondylarthropathie Rachialgie inflammatoire Arthrite Enthésite Uveite Dactylite Psoriasis Maladie de Crohn Bonne réponse aux AINS Histoire familiale de SPA HLA-B27 CRP augmentée n=649 patients lombalgiques ** inflammation hautement compatible avec une sacro iliite à l’IRM ou une sacro-iliite radiographique définie suivant les critères de New York modifiés Rudwaleit M. et al, Ann Rheum Dis. 2009 Mar 17. [Epub ahead of print]

Au moins deux autres signes de SPA* n=649 patients lombalgiques Critères de classification pour les SPA axiales : (chez les patients avec lombalgie  à trois mois et âge au début < 45 ans ) ≥ 1 signe de SPA* + sacro iliite ** HLA B 27 + Au moins deux autres signes de SPA* ou * Signes de spondylarthropathie Rachialgie inflammatoire Arthrite Enthésite Uveite Dactylite Psoriasis Maladie de Crohn Bonne réponse aux AINS Histoire familiale de SPA HLA-B27 CRP augmentée n=649 patients lombalgiques ** inflammation hautement compatible avec une sacro iliite à l’IRM ou une sacro-iliite radiographique définie suivant les critères de New York modifiés Rudwaleit M. et al, Ann Rheum Dis. 2009 Mar 17. [Epub ahead of print]

Au moins deux autres signes de SPA* n=649 patients lombalgiques Critères de classification pour les SPA axiales : (chez les patients avec lombalgie  à trois mois et âge au début < 45 ans ) ≥ 1 signe de SPA* + sacro iliite ** HLA B 27 + Au moins deux autres signes de SPA* ou * Signes de spondylarthropathie Rachialgie inflammatoire Arthrite Enthésite Uveite Dactylite Psoriasis Maladie de Crohn Bonne réponse aux AINS Histoire familiale de SPA HLA-B27 CRP augmentée Sensibilité 82.9% Specificité 84.4% n=649 patients lombalgiques ** inflammation hautement compatible avec une sacro iliite à l’IRM ou une sacro-iliite radiographique définie suivant les critères de New York modifiés . Rudwaleit M. et al, Ann Rheum Dis. 2009 Mar 17. [Epub ahead of print]

pour les spondylarthrites à forme périphérique Critères ASAS pour les spondylarthrites à forme périphérique Etude prospective internationale Patients < 45 ans présentant arthrite ou enthésite ou dactylite sans diagnostic établi Manifestations périphériques uniquement : 266 patients (sur 992 inclus) Manifestations à l’inclusion 86,6% arthrite périphérique 45,9% enthésite (25% au talon) 14,7% dactylite Diagnostic de spondylarthrite 66,2% Rudwaleit et al. OP-0168

pour les spondylarthrites à forme périphérique Critères ASAS pour les spondylarthrites à forme périphérique Arthrite ou enthésite ou dactylite (< 45 ans) + Rudwaleit et al. OP-0168

pour les spondylarthrites à forme périphérique Critères ASAS pour les spondylarthrites à forme périphérique Arthrite ou enthésite ou dactylite (< 45 ans) + ≥ 1 critère Uvéite Psoriasis MICI Infection (4 semaines précédentes) HLA-B27 Sacro-iliite ≥ 2 critères Arthrite Enthésite Dactylite Rachialgie inflammatoire (permanente) ATCD familiaux de spondylarthrite Sensibilité 75%, Spécificité 82,2% Rudwaleit et al. OP-0168

IRM sacro-iliaque Quelle spécificité ? Evaluation des anomalies sacro-iliaques à l’IRM en dehors des SPA Population: 187 sujets 77 SPA 25 lombalgies inflammatoires ne remplissant pas les critères de NY 26 lombalgies non spécifiques (<45 ans, évolution <10 ans) 59 volontaires sains (<45 ans) Lecture par 3 rhumatologues et 2 radiologues IRM « semi-coronales » des sacro-iliaques séquences T1 et STIR Oedème osseux Erosion Remplacement graisseux Ankylose SPA oui/non Lambert et al. OP-0287

IRM sacro-iliaque Quelle spécificité ? « Lombalgies Non Spécifiques » & « Volontaires Sains » ≈ 7% déclarés comme SPA par au moins un lecteur >1/3 ont une anomalie IRM ≤ 2 lecteurs > 2 lecteurs Lambert et al. OP-0287

IRM dans le diagnostic précoce Rappel des limites actuelles Définition d’une sacro-iliite IRM (sensibilité/spécificité) Définition d’une anomalie rachidienne « spécifique » de SA A l’inverse, VPN de l’IRM ? Que fait-on en pratique avec une IRM « négative » ? Accessibilité

Apports de l’ échographie-doppler Pb: mettre en évidence des lésions caractéristiques des SpA Enthèses ? Supériorité de l’écho / ex clinique pour le dg d’entésiopathie mais SpA avérée Balint PV Ann Rheum Dis. 2002 Intérêt de l’écho en mode B + doppler puissance pour détection enthésiopathies D'Agostino MA Arthritis Rheum. 2003

Améliorer l’évaluation 24

Améliorer l’outil de mesure de l’activité Améliorer l’évaluation : Améliorer l’outil de mesure de l’activité BASDAI ASDAS 25

Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score ASDAS Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score ASDAS = 0,058x Raideur matinale 0,121x Rachialgie 0,110x Evaluation patient 0,073x Douleur & gonflement articulaire 0,579x ln(CRP+1) + Rachialgie = BASDAI question 2 Raideur matinale = BASDAI question 6 Douleur & gonflement articulaire = BASDAI question 3 CRP en mg/l van der Heijde D, et al. Ann Rheum Dis. 2008 Dec 5. [Epub ahead of print] Lukas C, et al. Ann Rheum Dis. 2009;68:18-24.

ASDAS À l’épreuve RHAPSODY Essai international de SA traitées par ADA Objectif: tester la performance de l’ASDAS pour l’évaluation de la réponse au traitement en pratique clinique 1250 SPA Principales caractéristiques age 44±11 ans, 71%H durée de la maladie : 11±10 ans BASDAI : 6,3±1,4 précédent traitement par anti-TNF:26% Van Der Heijde et al. OP-0166

En fonction de la réponse ASAS40 à S12 ASDAS En fonction de la réponse ASAS40 à S12 Sensibilité au changement équivalente au BASDAI Seuils de réponse à déterminer Van Der Heijde et al. OP-0166

Traitement

Place et maniement des Anti-TNF- dans la SA Chez quel patient ? Quand ? Comment évaluer le traitement ? Comment le mener sur le long terme ?

Les anti-TNF, chez quels patients ? Quel diagnostic ? AMM = Spondylarthrite Ankylosante = sacro iliite radiologique

Problème du retard diagnostique Début symptômes 1er avis Dg SI radiographique ? Rachialgie inflammatoire (SI ou spondylite) A) OUI (10-30%) B) NON OUI (50-70%) (15-25%) (10-15%) C) NON D) NON 5 10 15 20 Temps (ans) Rudwaleit M et al. A&R 2005

Recommandations CRI SFR 2007 Spondylarthrite ankylosante (New York) OU, en leur absence, sur des atteintes caractéristiques des sacro iliaques, du rachis ou de sites périphériques mises en évidence sur les Rx ou le scanner (atteinte structurale) ou l’IRM (atteinte inflammatoire).

Le traitement précoce ? 34

Efficacité clinique de l’ADA dans les SpA pré radiologiques axiales Patients avec 2 des 3 paramètres: douleurs lombaires inflammatoires, HLA-B27 + (59-75 %) et IRM positive plus 1 des 3 : bonne réponse aux AINS, présence de manifestations extravertebrales, histoire familliale. Durée de la maladie : > 7ans 12 sem (n=46) 52 sem (n=38) 20 40 60 80 100 20 40 60 80 100 % of patients p=0.004 p=0.019 p=0.004 p=0.002 54,5 50 Print this Page for Your Records Close Window Presentation Number: 753 Presentation Time: 11/8/2007 5:30:00 PM Title: Efficacy of Adalimumab in the Treatment of Preradiographic Axial Spondyloarthritis: 52-Week Results of a Randomized Controlled Trial and Open-Label Extension Category: 28. Spondylarthropathies and psoriatic arthritis: clinical aspects and treatment Author(s): Hildrun Haibel1, Martin Rudwaleit1, Anna Amtenbrink1, Frank Heldmann2, Joachim Listing3, Robert Wong4, Hartmut Kupper5, Jürgen Braun2, Joachim Sieper1. 1Charité University Medicine, Campus Benjamin Franklin, Berlin, Germany; 2Centre of Rheumatology, Herne, Germany; 3Epidemiology German Rheumatism Research Centre, Berlin, Germany; 4Abbott Laboratories, Parsippany, NJ; 5Abbott GmbH & Co. KG, Ludwigshafen, Germany BACKGROUND: Adalimumab has proven efficacious in the treatment of active ankylosing spondylitis (AS), and is approved in Europe and the US for the treatment of active, established AS. However, there are no placebo-controlled study data on the efficacy of TNF antagonists in the treatment of early axial spondyloarthritis (SpA) before the occurrence of radiographic sacroiliitis. OBJECTIVE: To evaluate the efficacy and safety of adalimumab in patients with NSAID-refractory preradiographic axial SpA (early AS). METHODS: In this placebo-controlled trial, 46 patients with NSAID- refractory preradiographic axial SpA were randomized to placebo or adalimumab 40 mg subcutaneously every other week (eow) for 12 weeks, followed by an open-label extension up to 52 weeks. A diagnosis of preradiographic axial SpA required at least 2 of the following 3 parameters: inflammatory back pain, HLA-B27 positivity, MRI showing acute inflammation of the spine or sacroiliac joints plus an 1 criterion of the following three: good response to NSAIDs; one or more of the following extraspinal manifestations (uveitis, peripheral arthritis, enthesitis), or family history. The primary endpoint was a 40% improvement in the ASessments in Ankylosing Spondylitis criteria (ASAS40). RESULTS: A total of 22 patients (Group A: mean age 38 years, 59% female, mean disease duration 7 years, 59% HLA-B27 positive) received adalimumab 40 mg eow, and 24 patients (Group B: mean age 37 years, 50% female, mean disease duration 8 years, 75% HLA-B27 positive) received placebo. All 46 patients completed the 12-week trial, and 38 patients completed Week 52. After 12 weeks, 12.5% of Group B had achieved an ASAS40, and no patients achieved the ASAS criteria for partial remission. Of Group A, 54.5% achieved an ASAS40 (p=0.004), and 22.7% achieved partial remission (p=0.019). After 40 weeks of adalimumab therapy (through Week 52), the percentages of the originally Group B achieving ASAS40 and ASAS partial remission at Week 52 increased significantly to 50.0% (p=0.004) and 37.5% p=0.002), respectively. Improvements achieved in Group A were sustained through Week 52: ASAS40 was reached in 45.5%, and ASAS partial remission in 18.2% of patients. During the 52-week study period, serious adverse events were observed in 5 patients (4 in Group A and 1 in Group B), none of which were deemed to be related to study drug. CONCLUSIONS: Adalimumab is the first TNF antagonist to demonstrate clinical efficacy and safety in a controlled study in patients with early preradiographic SpA. The substantial percentage of patients who achieved partial remission is especially encouraging. Disclosures: H. Haibel, None; M. Rudwaleit, Abbott, Schering-Plough, Wyeth, 2; Abbott, Schering-Plough, Wyeth, 5; Abbott, Schering-Plough, Wyeth, 8; A. Amtenbrink, None; F. Heldmann, None; J. Listing, None; R. Wong, Abbott, 1; Abbott, 3; H. Kupper, Abbott, 1; Abbott, 2; Abbott, 3; Abbott, 4; Abbott, 4; Abbott, 5; Abbott, 6; Abbott, 6; Abbott, 6; Abbott, 6; Abbott, 7; Abbott, 8; J. Braun, Abbott, Schering-Plough, Wyeth, 2; Abbott, Schering-Plough, Wyeth, 5; Abbott, Scherin-Plough, Wyeth, 8; J. Sieper, Abbott, Schering-Plough, Wyeth, 2; Abbott, Schering-Plough, Wyeth, 5; Abbott, Schering-Plough, Wyeth, 8. OASIS - Online Abstract Submission and Invitation System™ ©1996-2007, Coe-Truman Technologies, Inc. % of patients 45,5 37,5 22,7 18,2 12,5 ASAS40 Remission partielle ASAS40 Remission partielle Placebo Adalimumab Placebo --> ADA Haibel et al. Arthitis and Rheumatism 2008. 35 35

Comparaison d’un traitement précoce et tardif Anti-TNF dans les SPA Comparaison d’un traitement précoce et tardif Etude ouverte non randomisée 2 groupes de patients avec BASDAI ≥ 4 SpA (critères ESSG + sacro-iliite IRM score ≥ 4) récente (évoluant depuis 6 mois à 2 ans) n=60 SA ancienne (critères de NY) n=40 IFX 5mg/kg S0, S2, S6 Evaluation S12 Gu et al. OP-0017

Comparaison d’un traitement précoce et tardif Anti-TNF dans les SPA Comparaison d’un traitement précoce et tardif p=0,006 p=0,047 ns Facteurs prédictifs score IRM prédictif de la réponse à S2 S2 prédictif de S12 Efficacité dans les formes indifférenciées récentes Gu et al. OP-0017

Peut-on induire une rémission en traitant tôt ? Anti-TNF dans les SpA Peut-on induire une rémission en traitant tôt ? Etude randomisée contrôlée contre placebo Durée < 3 ans Lombalgies inflammatoires, HLA B27+, sacro-iliite à l’IRM IFX 5mg/kg S0, S2, S6, S12 vs placebo Evaluation S16 Phase ouverte S16-S40 avec possibilité de traitement par IFX 40 patients (20 IFX, 20 placebo) H : 75% age : 28,8 ans durée d’évolution : 15,3 mois 90% sous AINS Barkham et al. OP-0016

Peut-on induire une rémission en traitant tôt ? Anti-TNF dans les SPA Peut-on induire une rémission en traitant tôt ? -4 -3,5 -3 -2,5 -2 -1,5 -1 -0,5 -3,41 IFX -0,75 Placebo Réduction du BASDAI 10 20 30 40 50 60 56 13 % patients en rémission partielle ASAS Résultat à S16 p=0,009 p=0,002 BASDAI toujours significativement différent à S40 40 % sans rechute à S40 dans le groupe IFX induction de rémission ? Barkham et al. OP-0016

Efficacité de l’ETN sur la talalgie des SpA Anti-TNF dans les SPA Efficacité de l’ETN sur la talalgie des SpA Etude randomisée contrôlée versus placebo SpA (critères d’Amor) avec talalgie Avec œdème osseux à l’IRM du talon Réfractaire aux AINS et traitements locaux ETN 50mg/sem. vs Placebo Evaluation S12 évaluation globale du patient (EVA 0-100) douleur (EVA 0-100) fonction (domaine fonction du WOMAC normalisé 0-100) Dougados et al. OP-0014

Efficacité de l’ETN sur la talagie des SpA Anti-TNF dans les SpA Efficacité de l’ETN sur la talagie des SpA 24 patients H 67%, age 37±12, B27+ = 71% 12 ETN, 12 Placebo 5 sorties d’études 4 placebo pour inefficacité 1 ETN pour cellulite du pied -38±19 -37±22 -23±14 -12±19 -13±22 -8±14 -40 -35 -30 -25 -20 -15 -10 -5 éval. glob. douleur fonction ETN Placebo p=0,007 p=0,022 p=0,024 ∆ absolu Intérêt dans les formes localisées, invalidantes, SA ou indifférenciée Dougados et al. OP-0014

Traitement précoce…. Et le traitement « tardif »? Adalimumab is effective and well tolerated in treating patients with ankylosing spondylitis who have advanced spinal fusion. Rudwaleit M et al, Rheumatology (Oxford) 2009 [Epub ahead of print] Infliximab in severe active ankylosing spondylitis with spinal ankylosis. Cheung PP et al, Intern Med J. 2008;38:396-401 Adalimumab effectively reduces the signs and symptoms of active ankylosing spondylitis in patients with total spinal ankylosis. van der Heijde D et al, Ann Rheum Dis. 2008;67:1218-21.

Les anti-TNF, chez quels patients ? Quelle activité de la maladie ?

Les anti-TNF, pour quelle activité de la maladie ? Recommandations du CRI SFR 2007 Forme à prédominance périphérique Forme à prédominance axiale BASDAI ≥ 4 NAD* ≥ 3 NAG* ≥ 3 * Compte sur 76 articulations Jugement global de l’activité par le médecin EN (0-10) > 4 ET Critères d’activité constatés depuis au moins 4 semaines à 2 visites d’intervalle

Les anti-TNF, pour quelle activité de la maladie ? La définition BASDAI est-elle satisfaisante ? Limites : - spécificité - corrélation avis médecin Score ASDAS bientôt ? Quel seuil ?

Les anti-TNF, pour quelle activité de la maladie. Place pour l’IRM Les anti-TNF, pour quelle activité de la maladie ? Place pour l’IRM ? Scores IRM (de Berlin, de Leeds, Canadien etc…) Pas de décision sur le score retenu Intérêt pourtant : corrélation entre le score et la réponse anti-TNF à 3 mois (Rudwaleit ARD 2008) Limite : IRM nle/anle non discriminante Place pour l’échographie-doppler ?

Les anti-TNF, pour quelle activité de la maladie Les anti-TNF, pour quelle activité de la maladie ? Place pour la sévérité ? Efficacité structurale ?

(modified Stoke Ankylosing Spondylitis Spinal Score) Effet structural ? Score mSASSS (modified Stoke Ankylosing Spondylitis Spinal Score) Normal Érosion 1 Sclérose Squaring Pont osseux complet 3 Syndesmophyte évident 2 Quel outil de mesure ? Score mSASSS (modified Stoke Ankylosing Spondylitis Spinal Score) Rachis lombaire et cervical de profil Score de 0 à 72 48

Effet Structural Études contrôlées Etanercept, 2 ans vs OASIS, mSASSS Groupe Nb Age (ans) Durée SA (ans) BASDAI initial BASFI initial Variation mSASSS (ET) Etanercept 257 41,5 10 63 53 0,91 NS (2,45) OASIS 175 43,6 11 34 33 0,95 (3,18) Van der Heijde, Arthritis Rheum 2008

Progression radiologique (mSASSS) après 2 ans Etanercept Infliximab 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 1.2 1.4 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 1.2 1.4 P >0.5 1.27 P >0.5 1.20 1.00 0.95 0.91 0.90 Changement moyen du score mSASSS de BL Changement moyen du score mSASSS de BL OP0111 RADIOGRAPHIC PROGRESSION IN PATIENTS WITH ANKYLOSING SPONDYLITIS AFTER 2 YEARS OF TREATMENT NOT INHIBITED WITH INFLIXIMAB D. Van der Heijde1, R. Landewe1, A. Deodar2, D. Baker3, J. Han4, W. Xu4, P. Williamson3, H. Houben5, X. Baraliakos6, J. Braun6 1Rheumatology, University Hospital Maastricht, Maastricht, Netherlands, 2Rheumatology, Oregon Health & Science University, Portland, 3Immunology, 4Biostatistics, Centocor Research and Development Inc., Malvern, United States, 5Rheumatology, Atrium Medical Center, Heerlen, Netherlands, 6Rheumatology, Rheumazentrum Ruhrgebiet, Herne, Germany Objectives: To determine the effect of infliximab on radiographic progression in patients with AS who participated in the ASSERT study. Methods: Patients were randomly assigned in an 8:3 ratio to receive infusions of infliximab 5 mg/kg (n = 201) or placebo (n = 78) at weeks 0, 2, 6, 12, and 18. At week 24, patients in the placebo group crossed over to receive infliximab 5 mg/kg at week 24, 26, 30, and every 6 weeks thereafter through week 96. Starting at week 36, patients randomized to infliximab who had a BASDAI score of at least 3 at two consecutive visits had their dose increased to 7.5 mg/kg through the remainder of the study. Radiographs were taken at baseline and week 102. Radiographs of the lateral cervical and lumbar spine were scored using the modified Stoke Ankylosing Spondylitis Spine Score (mSASSS) (range 0 to 72). Radiographic changes in the patients who received infliximab for 2 years (ASSERT infliximab group) were compared to patients from the Outcome in AS International Study (OASIS) cohort, a population of consecutive AS patients followed according to a fixed protocol who did not receive anti-TNF therapy. Radiographs of both cohorts of patients were digitized, and the origin of the films was blinded to the readers. Films were scored by two readers who were not aware of the true time order. Mean change in mSASSS between baseline and 2 years was used as the primary endpoint. ANCOVA on the van der Waerden-normalized change scores, with baseline mSASSS as a covariate, was used to test the difference between two groups. Results: There was no statistically significant difference between the ASSERT infliximab cohort and the entire OASIS cohort in the change from baseline to week 102 in the mSASSS score (Table). The results were similar when the ASSERT infliximab cohort was compared with a cohort of OASIS patients who met the eligibility criteria for the ASSERT study (OASIS matched). Additional sensitivity analyses and adjustment for NSAID use did not influence the results. Table: Change in mSASSS score from baseline to week 102 Change from baseline to week ASSERT 102 in mSASSS score OASIS all OASIS matched infliximab group Number of patients in x-ray subset 192 70 201 evaluable patients 165 61 156 Mean (standard deviation) 1.0 (3.2) 1.2 (3.9) 0.9 (2.6) Median (interquartile range) 0.0 (0.0, 1.3) 0.0 (-0.2, 1.5) 0.0 (-0.5, 1.2) Range (-3.1, 25.7) (-2.3, 25.7) (-6.6, 12.2) p value ASSERT vs. OASIS all 0.541 vs. OASIS matched 0.683 Conclusion: Using an historical database comparison, infliximab therapy in the ASSERT trial did not demonstrate inhibition of radiographic progression in AS over 2 years as measured by change in mSASSS score. Etanercept OASIS OASIS * Infliximab OASIS OASIS * n=257 n=175 n=279 n=175 n=70 Caractéristiques de Baseline ETA et OASIS (*: comparables ETA) Caractéristiques de Baseline IFX et OASIS (*: comparables IFX) Van der Heijde, Arthritis Rheum 2008 50

Effet structural ? Donc : absence d’effet structural ? Attention : Délai de suivi court Formes « anciennes » (10 ans) Que mesure le mSASSS ?

Effet structural ? Le mSASSS Baraliakos X, Listing J, Rudwaleit M, Haibel H, Brandt J, Sieper J, Braun J. Progression of radiographic damage in patients with ankylosing spondylitis : defining the central role of syndesmophytes. Ann Rheum Dis. 2007;66:910-5 Donc : « absence de ralentissement de l’ossification » plutôt que « des lésions radiologiques » au sens large

Effet structural ? Parallèlement à la progression de l’ossification bon contrôle en moyenne de l’inflammation en IRM Notion de découplage inflammation/ossification (Claudepierre P, Wendling D, J Bone Spine 2008) Si concept vérifié : intérêt de traiter les formes précoces actives ?

Mécanisme physiopathologique de l’atteinte structurale dans la SA Séquence en 4 étapes : découplage inflammation / ostéoformation Etape 1 Etape 2 (a) Etape 3 Etape 2 (b) Prolifération osseuse (syndesmophytes) Inflammation  et réparation osseuse Inflammation (fluctuante) Erosion osseuse Dans la PR, l’inflammation aboutit à l’érosion ostéoarticulaire alors que dans la SA, l’inflammation entraine une érosion suivie d’ une ostéoprolifération. Dans la SA, la méthode d’évaluation des dommages structuraux, le mSASSS, est basée essentiellement sur l’analyse des lésions ostéoformatrices qui ne peuvent être vues qu’après 2 ans de suivi. Aujourd’hui, dans la SA, il n’existe pas de traitement efficace à la fois sur l’inflammation locale et sur les lésions ostéoprolifératives d’où l’intérêt d’un traitement efficace précocement, avant l’apparition des lésions ostéoprolifératives L’inflammation (TNF dépendante) qui précède l’ostéoprolifération (TNF indépendante) semble être un phénomène précurseur nécessaire Sieper J et al. Arthritis Rheum 2008;58(3):649-656. 54

LES ANTI TNF POUR QUELS PATIENTS ? Pour les patients gardant une forme active malgré un traitement conventionnel bien conduit Patient : quelle maladie ? quelle forme ? Forme active : définition ? Bon traitement conventionnel : définition ?

Les anti-TNF, chez quels patients ? Quel parcours thérapeutique ? Recommandations du CRI SFR 2007 Forme à prédominance axiale Forme à prédominance périphérique Echec à ≥ 1 traitement de fond parmi MTX, SLZ, LEF à dose optimale**, pendant au moins 4 mois Si indiquées, ≥ 2 injections locales de corticoïdes retard*** Echec à ≥ 3 AINS à dose max recommandée ou tolérée sauf CI pendant une période de 3 mois ** MTX ≥15 mg/sem, leflunomide 20 mg/j, SLZ ≥2 g/j *** mono- ou oligo-arthrites, enthésites

Anti-TNF : monothérapie ou association à un immunosuppresseur ? Etude SPA 3 multicentrique, française 247 patients 123 traités par infliximab 5 mg/kg « à la demande » avec (61) ou sans méthotrexate (62) 1 an Bréban M et al. Arthritis Rheum 2007

Anti-TNF : monothérapie ou association à un immunosuppresseur ? Etude SPA 3 : résultats à S 58 proportion de répondeurs ASAS 20 proportion de patients en rémission auto-évaluation moyenne nombre moyen de perfusions sans différence significative Conclusion Pas de différence en terme d’efficacité à un an Questions : effet sur le maintien à long terme ? effet sur la tolérance ? Bréban M et al. Arthritis Rheum 2007

possibilité de « switch » Que faire en cas d’inefficacité ou échappement à un traitement anti-TNF ? Echec à trois mois ➜ arrêt essai d’un 2è anti-TNF ? Quelques données favorables dans la SA : quand switcher ? 5 demi-vies Bonne réponse à 3 mois mais perte d’efficacité ultérieure possibilité de « switch »

Que faire en cas d’intolérance à un anti-TNF (efficace) ? En dehors des événements intercurrents ou effets secondaires graves (cancer, infection grave, SEP, …) Les autres problèmes de tolérance peuvent trouver leur solution dans le switch : (à discuter selon le type d’EI) données disponibles pas de preuve d’effets « croisés » ou « de classe »

Que faire devant une SA bien contrôlée par l’anti-TNF ? Arrêter le traitement ? rechute quasi-systématique à l’arrêt dans les formes chroniques poussées intermittentes ? Espacer les injections permet de délivrer la dose minimale nécessaire à chacun permet de repérer les éventuels arrêts possibles Problème non résolu des traitements symptomatiques : les arrêter d’abord ? les réintroduire ou augmenter pour espacer l’anti-TNF ?

AU TOTAL 2000 – 2009 : révolution dans la prise en charge des SA Grands enjeux : - critères diagnostiques « précoces » - bon outil de mesure de l’activité - bonne évaluation de la progression structurale, ou compréhension du découplage inflammation /ossification

AU TOTAL Intérêts de la cohorte DESIR Grands enjeux : 2000 – 2009 : révolution dans la prise en charge des SA Grands enjeux : - critères diagnostiques « précoces » - bon outil de mesure de l’activité - bonne évaluation de la progression structurale, ou compréhension du découplage inflammation/ossification Intérêts de la cohorte DESIR

Objectifs Étudier l’histoire naturelle des rachialgies inflammatoires récentes Identifier les facteurs prédictifs de développement d’une spondylarthropathie Identifier les facteurs prédictifs de progression de la maladie incluant les facteurs génétiques et environnementaux Étudier les impacts humains et économiques des patients avec rachialgie inflammatoire récente Explorer les bases génétiques et les autres mécanismes physiopathologiques de la maladie

Les centres 25 investigateurs Paris + Ile de France : 11 centres (dont 9 centres AP-HP) Lille Amiens Nancy Besançon Dijon Nice Marseille Brest Le Mans Tours Clermont-Ferrand Bordeaux Toulouse Montpellier

Méthodologie : type d'étude Prospective, longitudinale, 5 ans (ou plus si affinités…)

Méthodologie : caractéristiques des patients Age : < 50 ans Durée des symptômes : > 3 mois et < 3 ans Rachialgies inflammatoires : Fesses / rachis lombaire / rachis dorsal (pas le rachis cervical isolé) Critères de Berlin ou Calin Diagnostic de spondylarthropathie d’après le médecin : > 5 sur une échelle de 0 à 10

Comité de coordination Coordination clinique : Jean-Marc TRELUYER Centre de ressources biologiques: Joëlle BENESSIANO Gestion de la base : Jean-Pierre DAURES Cliniciens : Francis BERENBAUM Pascal CLAUDEPIERRE Bernard COMBE, Maxime DOUGADOS, Philippe GOUPILLE, Alain SARAUX, Daniel WENDLING INSERM : Patricia DARGENT Invités permanents: Danièle GIRAULT (Wyeth) Isabelle LOGEART (Wyeth)

Comité scientifique Gestion de la base et analyse statistique : Jean-Pierre DAURES Coordination biologique : Corinne MICELI, Joëlle BENESSIANO Coordination radiologique : Pascal CLAUDEPIERRE, Anne COTTEN Coordination densitométrique : Christian ROUX Coordination échographique : Maria-Antonietta d’AGOSTINO Coordination médico-économique : Bruno FAUTREL Experts cliniciens : Francis BERENBAUM, Maxime BREBAN, Bernard COMBE, Maxime DOUGADOS, Philippe GOUPILLE, Philippe ORCEL, Thao PHAM, Alain SARAUX, Daniel WENDLING Experts épidémiologistes : Patricia DARGENT Experts internationaux : Désirée van der HEIJDE, Martin RUDWALEIT