DTG + 3TC vs DTG + TDF/FTC Etude GEMINI

Pas de co-infection VHB Pas de mutation majeure de résistance Etudes GEMINI 1 & 2 : DTG + 3TC vs DTG + TDF/FTC en 1ère ligne Schéma de l’étude Randomisation * 1 : 1 Double-aveugle W96 VIH+ ≥ 18 ans Naïfs d’ARV ARN VIH 1 000 - 500 000 c/ml Pas de co-infection VHB Pas de mutation majeure de résistance n = 716 DTG + 3TC DTG + TDF/FTC n = 717 * Randomisation stratifiée sur ARN VIH (≤ ou > 100 000 c/ml) et CD4 (≤ ou > 200/mm3) Critère principal de jugement 2 études parallèles (GEMINI-1 et GEMINI-2), chacune avec 710-720 patients et le même critère de jugement Proportion de patients avec ARN VIH < 50 c/ml à S48, analyse ITT-E, algorithme snapshot ; non-infériorité si borne inférieure de l’IC 95 % bilatéral de la différence = - 10 %, puissance de 90 % GEMINI Cahn P. Lancet. 2019; 393(10167):143-155

Caractéristiques à l’inclusion et devenir Etudes GEMINI 1 & 2 : DTG + 3TC vs DTG + TDF/FTC en 1ère ligne Caractéristiques à l’inclusion et devenir DTG + 3TC n = 716 DTG + TDF/FTC n = 717 Age médian, années 32 33 Femme, % 16 14 ARN VIH, log10 c/ml, moyenne ≤ 100 000 c/ml, % > 100 000 c/ml, % 4,42 80 20 4,45 79 21 CD4/mm3, moyenne < 200, % ≥ 200, % 462 9 91 461 8 92 Co-infection VHC, % 5 7 Arrêt du traitement avant S48, n (%) Evénement indésirable, n Non efficacité, n Critère d’arrêt défini au protocole, n Déviation au protocole, n Perdu de vue, n Retrait de consentement, n Décision investigateur, n 66 (9,2 %) 14 5 1 10 15 13 8 52 (7,3 %) 9 3 8 6 11 10 5 GEMINI Cahn P. Lancet. 2019; 393(10167):143-155

ARN VIH < 50 c/ml, ITT-E snapshot Etudes GEMINI 1 & 2 : DTG + 3TC vs DTG + TDF/FTC en 1ère ligne 74 ARN VIH < 50 c/ml, ITT-E snapshot 20 40 60 80 100 4 8 12 16 36 48 24 Semaine 70 85 89 90 72 87 88 93 91 % DTG + TDF/FTC (n = 717) DTG + 3TC (n = 716) Augmentation moyenne ajustée des CD4 à S48 DTG + 3TC : + 224/mm3 DTG + TDF/FTC : + 218/mm3 GEMINI Cahn P. Lancet. 2019; 393(10167):143-155

Différence ajustée (IC 95 %) Etudes GEMINI 1 & 2 : DTG + 3TC vs DTG + TDF/FTC en 1ère ligne 75 ARN VIH < 50 c/ml à S48, GEMINI 1 & 2 poolés Différence ajustée (IC 95 %) -1,3 -3,9 1,2 Per Protocole *** DTG + TDF/FTC DTG + 3TC GEMINI-1 & 2 ITT-E * - 4,4 1,1 - 1,7 2 4 6 8 10 -2 -4 -6 -8 -10 GEMINI-2 ITT-E ** - 4,3 2,9 - 0,7 GEMINI-1 ITT-E ** - 6,7 1,5 - 2,6 Succès virologique Non réponse Pas de donnée 20 40 60 80 100 91 93 3 5 6 2 % DTG + TDF/FTC DTG + 3TC n= 1 4 94 716 717 694 693 ITT-exposés, snapshot Per protocole * Ajustée sur ARN VIH, CD4, étude (GEMINI 1 ou 2) ** Ajustée sur ARN VIH et CD4 *** Population ITT-E excluant les patients avec violation du protocole Conclusion : non infériorité de DTG + 3TC GEMINI Cahn P. Lancet. 2019; 393(10167):143-155

Analyse ITT-E snapshot à S48, % Etudes GEMINI 1 & 2 : DTG + 3TC vs DTG + TDF/FTC en 1ère ligne Analyse ITT-E snapshot à S48, % DTG + 3TC n = 716 DTG + TDF/FTC n = 717 ARN VIH < 50 c/ml 91,5 93,3 Non réponse virologique ARN VIH ≥ 50 c/ml dans la fenêtre Arrêt pour non efficacité Arrêt pour autre raison et ARN VIH ≥ 50 c/ml Modification du traitement ARV 2,8 1,1 0,7 0,3 1,8 0,1 Pas de donnée virologique Arrêt pour événement indésirable ou décès Arrêt pour autre raison Sous traitement mais donnée manquante 5,7 1,4 4,0 4,9 3,1 0 GEMINI Cahn P. Lancet. 2019; 393(10167):143-155

Etudes GEMINI 1 & 2 : DTG + 3TC vs DTG + TDF/FTC en 1ère ligne 76 ARN VIH < 50 c/ml selon CD4 et ARN VIH à la pré-inclusion, ITT-E snapshot DTG + TDF/FTC DTG + 3TC > 100 000 ≤ 100 000 > 200 ≤ 200 * ARN VIH, c/ml CD4/mm3 20 40 60 80 100 91 94 92 90 93 79 % n = 576 564 140 153 653 662 63 55 * Raisons pour non-réponse (analyse snapshot) chez les participants avec CD4 < 200/mm3 à la pré-inclusion : DTG + 3TC (n = 13) : 3 avec ARN VIH > 50 c/ml, 1 arrêt pour échec virologique confirmé, 2 arrêts pour événement indésirable non lié au traitement, 2 violations du protocole, 2 perdus de vue, 1 retrait de consentement, 1 arrêt pour début de traitement anti-VHC, 1 modification de traitement pour incarcération DTG + TDF/FTC (n = 4) : 1 avec ARN VIH > 50 c/ml, 1 perdu de vue, 1 retrait de consentement, 1 décision investigateur GEMINI Cahn P. Lancet 2018, Nov 9, Epub ahead of print

CV < 50 c/ml à S48 (%) dans les sous-groupes, analyse poolée Etudes GEMINI 1 & 2 : DTG + 3TC vs DTG + TDF/FTC en 1ère ligne CV < 50 c/ml à S48 (%) dans les sous-groupes, analyse poolée Différence, % (IC 95 %) 92 90 91 94 93 79 89 88 84 95 > 100 000 ≤ 100 000 > 200 ≤ 200 ≥ 50 35 à < 50 < 35 Femme Homme Africaine Asiatique Blanche Autre 140 153 576 564 653 662 63 55 49 668 65 80 231 229 420 408 113 98 603 619 99 76 71 72 480 497 66 CV à l’inclusion, copies/ml CD4 à l’inclusion, /mm3 Age Sexe Race/Ethnie n 100 60 40 20 DTG + TDF/FTC DTG + 3TC -2,8 1,9 -1,5 -13,4 -0,7 -3,0 -0,8 -2,3 -1,6 -0,4 -0,1 -3,8 10 20 30 -10 -20 -30 -1,7 DTG + TDF/FTC DTG + 3TC Orkin C (Abs. P021). JIAS 2018; 21 , suppl. 8: 31

Participants avec ARN VIH inclusion Etudes GEMINI 1 & 2 : DTG + 3TC vs DTG + TDF/FTC en 1ère ligne Délai obtention suppression virologique (incidence cumulée) : population ITT-E poolée Tous les participants Participants avec ARN VIH inclusion > 100 000 c/ml DTG + 3TC (n = 716) DTG + TDF/FTC (n = 717) DTG + 3TC (n = 140) DTG + TDF/FTC (n = 153) 4 8 12 16 24 36 48 60 0,2 0,4 0,6 0,8 1,0 Semaines 4 8 12 16 24 36 48 60 0,2 0,4 0,6 0,8 1,0 Semaines Délai médian obtention suppression virologique : DTG + 3TC vs DTG + TDF/FTC = 29,0 vs 29,0 jours Délai médian obtention suppression virologique : DTG + 3TC vs DTG + TDF/FTC = 57,0 vs 57,0 jours GEMINI Eron J. HIV DART and Emerging Viruses 2018; Miami, FL. Oral Presentation #7.

Etudes GEMINI 1 & 2 : DTG + 3TC vs DTG + TDF/FTC en 1ère ligne 96 Efficacité virologique à S48 (ITT snapshot) chez les patients avec ARN VIH à l’inclusion > 500 000 c/ml DTG + 3TC (n = 13 *) DTG + TDF/FTC (n = 15 *) ARN VIH inclusion, c/ml n ITT snapshot, S48 500 000 - 750 000 8 ARN VIH < 50 c/ml, n = 7 Pas de donnée **, n = 1 9 ARN VIH ≥ 50 c/ml, n = 1 750 000 - 1 000 000 3 ARN VIH < 50 c/ml, n = 3 5 ARN VIH < 50 c/ml, n = 4 1 000 000 - 2 500 000 2 ARN VIH < 50 c/ml, n = 1 Pas de donnée ***, n = 1 1 * CD4 < 200/mm3 chez 3/13 et 5/15 patients ** Arrêt pour autre raison *** Arrêt pour violation critère inclusion (ARN VIH pré-inclusion > 500 000 c/ml) GEMINI Eron J. HIV DART and Emerging Viruses 2018; Miami, FL. Oral Presentation #7.

Délai ARN VIH < 40 c/ml avec absence de signal (Kaplan-Meier ) Etudes GEMINI 1 & 2 : DTG + 3TC vs DTG + TDF/FTC en 1ère ligne Délai ARN VIH < 40 c/ml avec absence de signal (Kaplan-Meier ) ARN VIH inclusion < 100 000 c/ml 4 8 12 24 36 48 60 72 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 80 % 79 % Semaines (n = 576) (n = 564) Tous les participants DTG + 3TC (n = 716) DTG + TDF/FTC (n = 717) 4 8 12 24 36 48 60 72 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 77 % 73 % Semaines ARN VIH inclusion > 100 000 c/ml 4 8 12 24 36 48 60 72 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 64 % 52 % Semaines (n = 140) (n = 153) GEMINI Underwood M, CROI 2019, Abs. 490

Etudes GEMINI 1 & 2 : DTG + 3TC vs DTG + TDF/FTC en 1ère ligne Arrêt pour échec virologique confirmé (CVW) Diminution ARN VIH < 1 log10 c/ml à S12, sauf si ARN VIH < 200 c/ml ARN VIH confirmé ≥ 200 c/ml à ou après S24 Rebond confirmé (ARN VIH ≥ 200 c/ml) après obtention ARN VIH confirmé < 200 c/ml Tests de résistance génotypique et phénotypique réalisés sur le 1er échantillon plasmatique Nombre d’échecs virologiques confirmés DTG + 3TC, n = 6 vs DTG + TDF/FTC, n = 4 Dans les 10 cas : rebond virologique post-suppression Emergence de mutation de résistance aux INI ou aux INTI, n = 0 GEMINI Cahn P. Lancet. 2019; 393(10167):143-155

Evénements indésirables, % 0,3 (lymphome de Burkitt , IDM) Etudes GEMINI 1 & 2 : DTG + 3TC vs DTG + TDF/FTC en 1ère ligne Evénements indésirables, % DTG + 3TC n = 716 DTG + TDF/FTC n = 717 Evénement indésirable grave Fatal 7 0,3 (lymphome de Burkitt , IDM) 8 Evénement indésirable lié au traitement Grade 2-5 18 6 24 Arrêt pour événement indésirable 2 Evénement indésirable chez ≥ 5 % Céphalées Diarrhée Rhinopharyngite Infection des voies aériennes sup. Pharyngite Lombalgie Nausées Insomnie 10 9 8 8 5 5 4 4 10 11 11 6 4 4 7 6 GEMINI Cahn P. Lancet 2018, Nov 9, Epub ahead of print

Etudes GEMINI 1 & 2 : DTG + 3TC vs DTG + TDF/FTC en 1ère ligne 78 Marqueurs rénaux : modification moyenne ajustée à S48 Sérum Urine DTG + TDF/FTC (n = 717) DTG + 3TC (n = 716) Protéine/ créatinine (g/mol) Rétinol-binding protéine/ créatinine (µg/mmol) Bêta-2 microglobuline/ créatinine (mg/mmol) 10 -10 -20 20 % -13,1 -7,4 -7,7 31,2 11,4 2,9 30 40 DFG/créatinine, CKD-EPI (ml/min/1,73 m2) Créatinine (µmol/l) -5 -10 -15 -20 5 10 15 DFG/cystatine C, CKD-EPI (ml/min/1,73 m2) 6,3 4,1 10,4 13,5 -12,1 -15,5 p < 0,001 pour toutes les comparaisons DTG + 3TC vs DTG + TDF/FTC Biomarqueurs du remodelage osseux : modification moyenne ajustée à S48 Augmentation significativement plus importante dans le bras DTG + TDF/FTC (phosphatase alcaline spécifique, ostéocalcine, procollagène 1-N terminal propeptide et type 1 collagène C-telopeptide) GEMINI Cahn P. Lancet. 2019; 393(10167):143-155

Modification moyenne ajustée des lipides à jeun à S48, mmol/l (ITT-E) Etudes GEMINI 1 & 2 : DTG + 3TC vs DTG + TDF/FTC en 1ère ligne Modification moyenne ajustée des lipides à jeun à S48, mmol/l (ITT-E) 5 4 3 2 1 Cholestérol total ** ↑0,32 ↓0,15 * DTG + TDF/FTC (n = 717) DTG + 3TC (n = 716) ↑0,15 ↑0,02 ↓0,14 ↓0,08 ↑0,17 ↑0,03 ↓0,24 ↑0,12 HDL cholestérol LDL cholestérol Triglycérides Rapport cholestérol total/ HDL cholestérol ** p < 0,001 * p < 0,05 Les valeurs à J0 sont représentées par les couleurs foncées, les modifications à S48 par les couleurs claires GEMINI Cahn P. Lancet. 2019; 393(10167):143-155

Etudes GEMINI 1 & 2 : DTG + 3TC vs DTG + TDF/FTC en 1ère ligne Conclusion La combinaison dolutegravir plus lamivudine a une forte puissance antivirale avec une barrière génétique élevée à la résistance et un profil de tolérance favorable L’efficacité non-inférieure et la tolérance similaires à S48 de dolutegravir plus lamivudine à celles d’une trithérapie recommandée chez les adultes naïfs d’ARV permettent de proposer l’utilisation de cette bithérapie pour le traitement de 1ère ligne de l’infection VIH GEMINI Cahn P. Lancet. 2019; 393(10167):143-155