Simplifier Alléger Interrompre Pr Christine KATLAMA Hôpital Pitié Salpêtrière Université Pierre et Marie Curie – Paris VI Unité INSERM 204 SFLS Tours Octobre 2004

Les Années 2000s : une nouvelle ère pour la thérapeutique antirétrovirale Puissance des traitements non seulement sur le virus mais aussi sur les métabolismes cellulaires de l’organisme Espérance de vie décuplée Pas d’éradication virale Peu d’espoir d’une solution vaccinale à court terme Nécessité de s’organiser dans la durée pour maximiser l’efficacité et minimiser la toxicité

Les points clés du choix d’un traitement ARV Efficacité > 3 log sur virus sauvage Simplicité Résistance Barrière génétique élevée Régime " indulgent " Tolérance

Modifier un traitement chez les patients en succès immunovirologique 3 situations intolérance/toxicité simplification Traitement /prévention des complications métaboliques

Modifier /Simplifier Objectifs Améliorer qualité de vie / adhérence Améliorer la tolérance Prévenir / traiter les complications métaboliques

Modifications du traitement chez les patients en succès immunovirologique Gestion et prévention des principaux effets indésirables:  Il est recommandé de changer de traitement chaque fois que l’effet indésirable est considéré comme sévère ou pouvant à terme entraîner une gêne significative pour le patient ou une mauvaise observance  Mais certains effets indésirables ne nécessitent pas obligatoirement l’arrêt du produit présumé responsable ( on peut proposer par exemple une réduction de posologie, un traitement symptomatique ou une prise en charge spécifique devant une lipo-atrophie, une lipohypertrophie, un diabète, ou une dyslipidémie) Rapport experts JFD 2004

Modifications du traitement chez les patients en succès immunovirologique Simplification thérapeutique:  Cette simplification thérapeutique consiste à substituer tout ou partie du régime antirétroviral du patient. Plusieurs simplifications thérapeutiques ont été proposées: Prise unique quotidienne Traitement compact associant 2 ou 3 molécules dans un seul comprimé Diminution du nombre total de comprimés quotidiens pour certains IP, lorsqu’ils sont associés au ritonavir à faible dose  les objectifs de cette simplification sont : d ’améliorer la vie du patient au quotidien, de favoriser l’observance, d ’épargner la classe thérapeutique substituée, de maintenir une efficacité immunovirologique Rapport experts JFD 2004

Mais il est tout d ’abord recommandé: Modifications du traitement chez les patients en succès immunovirologique Prévention des complications:  Un des autres objectifs de modifications de traitement est de réduire les complications à long terme, notamment cardiovasculaires, dont le risque est probablement en partie lié à la survenue d ’anomalies glucido-lipidiques Quand le traitement initial comprend 2 IN + 1 IP ou 2 IN + 1 INN, si celui-ci est bien toléré et virologiquement efficace, il doit être maintenu pendant au moins 1 an avant d ’envisager un changement. Il est alors possible de modifier le traitement dans une logique de simplification et/ou de limitation des effets secondaires à moyen terme Mais il est tout d ’abord recommandé: de ne pas modifier le traitement antirétroviral des patients en succès immunovirologique, sans raison dûment validée et après avoir pris en compte tout le passé thérapeutique du patient Rapport experts JFD 2004

Etudes de Switch - Switch de 2NRTIs + PI(s) à: 2 NRTIs + NNRTI 3 NRTIs - Switch de 2 NRTIs + NNRTI à 3 NRTIs Switch d’un NRTI à un autre NRTI Switch d’un IP lourd à un IP light

Proportion d’echecs dans les études de switch comparatives 2NRTI/PI 2NRTI/PI 2NRTI/PI Ruiz L et al. JAIDS 2001; 27: 229-236 Barriero P et al. AIDS 2000; 14: 807-812. Negredo E et al. CID 2002;34:504-10 Becker et al. 8th CROI. 2000. K Katlama et al. ECCMID, 2001 Martinez et al. IX IAC. Opravil M et al. J Infect Dis 2002;185:1251-60. Clumeck N et al. AIDS 2001; 15: 1517-1526. Katlama C et al. 8th CROI 2001

The NEFA (NVP/EFV/ABC) Study Prior mono or dual therapy : NVP :50 % EFV : 58 % ABC 46 % 12 month study ABC + 2 NRTIs (n=149) PI + 2NRTIs (n= 460) Plasma HIV-1 RNA <200 c/mL  6 months No prior treatment with NNRTIs or ABC Randomise EFV + 2 NRTIs (n=156) NVP + 2 NRTIs (n=155) Randomized, multicentre, (15 sites) 3-arm, parallel, open-label study Martinez E et al. 9th CROI, 2002. Abstr. LB-17 Martinez E et al. NEJM 2003;349:1036-46

NEFA Study Results Proportion of non-failing patients (intention-to-treat) P = Not Significant at Any Timepoint Martinez E et al. NEJM 2003;349:1036-46

NEFA Study Results Virological failure (VF) by previous therapy (n) 14/16 (88%) of those with virological failure on 2 NRTIs + ABC had received prior sub-optimal NRTI therapy Martinez E et al. NEJM 2003;349:1036-46

Swiss Simplified Maintenance Study Study Design Initial mono/dual NRTI (46%) Continue HIV-1 RNA undetectable  6 months induced by PI-containing HAART PI-containing HAART Randomise At screening: negative for 215 ZDV resistance mutation (PBMC DNA) <50 HIV-1 RNA copies/ml Switch to ABC + COM (Trizivir >Mar 2000) Opravil, M. J. Infect Dis. 2002; 185: 1251-60

Swiss Simplified Maintenance Study à 84 sem 15 % 20 % 6 % 7 % P = 0,081 p = 0,21 JID 2002

Pre-treatment with non-HAART (Prior ZDV mono/dual therapy) predicts virologic failure Failure rate Continued Simplified Prior ZDV mono/dual 4/38 (10.5% ) 9/31(29.0%) No prior ZDV mono/dual 1/41 (2.4%) 4/53 (7.5%) Exposure to ZDV without HAART as predictor of failure Simplified arm: OR 5.01 (CI 1.21 - 24; P = 0.013*) Continuation arm: OR 5.00 (CI 0.46 - 252; P = 0.18*) All patients: OR 4.13 (CI 1.28 - 15.5; P = 0.01*) Previous mono- or dual zidovudine therapy was a predictor for virologic failure in the SMT group: 9/31 patients with, vs 4/53 without prior ZDV use (P=0.013) Opravil, M. J. Infect Dis. 2002; 185: 1251-60 * Fischer's exact test

Simplifier … mais dans des associations validées

Modifier une Thérapeutique : Prudence.. Mr P…. HIV + Traitement ARV depuis 1995 Sous : AZT+3TC+  CBV/EFV mini-lipodystrophie, troubles sommeil  changement de traitement : - AZT  Ténofovir - EFV  DDI Evolution de la charge virale : - Depuis 5 ans : < 200 cp/ml - M1 : < 200 cp/ml - M3 :33 000 cp/ml  Mutations K65R, 41, 184, 215, 103, concentrations OK - M4 :36 000 cp/ml

Toutes les trinukes ne sont pas efficaces ESS30009 Open-label, randomized, multicenter trial Entry criteria  18 years old ART-naïve (14 days ART) VL  5,000 copies/mL No CD4+ restrictions 48 weeks EFV 600mg QD + ABC/3TC FDC QD n=180 planned Randomize* Screening TDF 300mg QD + ABC/3TC FDC QD n=180 planned Target enrollment 360 to achieve 90% power to detect 0.17 difference between regimens (0.67 EFV vs. 0.50 TDF, ITT, M=F). Primary endpoint Proportion with HIV-1 RNA <50 c/mL at week 48 *Randomization (1:1) stratified by HIV-1 RNA <100K or 100K c/mL modified Gallant et al, ICAAC 2003, LB

ESS-30009: Proportion of subjects <50 c/mL For subjects with at least 8 weeks HIV-1 RNA data (observed analysis) 95% 29% 2 N = EFV arm 92 87 89 91 62 20 TDF arm 102 99 100 101 62 17 modified Gallant et al, ICAAC 2003, LB

ESS30009: Week 12 NRTI Genotypic Mutations For subjects with virologic non-response to TDF + ABC/3TC (n=36*) NRTI resistance-associated mutations Other treatment emergent NRTI mutations present: V118I (n=3), Y115F (n=3). *Genotype unavailable for 14 subjects (11 without week 12 sample, 3 1000 c/mL) modified Gallant et al, ICAAC 2003, LB

Toutes les “trinukes” ne sont pas efficaces DDI + 3TC + TDF QD Pilot study ARV-naïve, VL >10K c/mL no K65R, M184V, L74V, or >3 TAMs at entry Study terminated early due to poor outcome High rate of genotypic resistance: 20/24 pts with M184V/I (2 seen at Wk 4) 10/24 pts with K65R; 7/10 with K65K/R mixture suggestive of evolving resistance Week VL (log10 c/mL) 4 – 0.75 12 – 0.61 24 or EOT –0.49 Population Baseline Objectives Jemsek J, et al. 11th CROI, San Francisco, February 2004, #51

Increased selection of K65R and M184V Abacavir ddI Tenofovir

Simplifier la prise quotidienne du traitement : une fois par jour Demi vie longue nécessaire PK solide+++ : attention à ne pas prendre de risque si concentration à 24 H limite Si IP : privilégier IP boostée Attention si souches mutées préexistantes Barrière elevée de sélection de résistance Risque de toxicité immédiate plus élevée( lopi)

Simplifier la prise quotidienne du traitement : une fois par jour Nucleoside Analogues NNRTI‘s Protease Inhibitors Fusion inhibitors 3TC ABC ddI TDF FTC Lamivudine Abacavir Didanosine Tenofovir Emtricitabine EFV NVP Efavirenz Nevirapine INV LPV/r AZV 908 Invirase Lopinavir/r Atazanavir Fosamprenavir

Options thérapeutiques pour une prise uni-quotidienne EFV ATV ATV/RTV FPV/RTV TDF ddI ABC 3TC FTC + +

Améliorer la qualité de vie / adhérence Réduire le nombre de gélules Simplifier la prise - évolution du DDI - Fosamprénavir  Telzir - boosting IDV par ritonavir  plus de contraintes diétetiques Redécouvrir les IPs: Atazanavir,Fos APV

Modifier le traitement pour complications

Origine multifactorielle de la lipoatrophie, de l’hypertrophie viscérale et des troubles métaboliques Age

Etude MITOX A. Carr et col. JAMA 2002; 288 : 207-215 Evaluation de l’impact de l’arrêt des analogues de la thymidine (AZT/D4T) sur le tissu adipeux périphérique. Etude randomisée, ouverte sur 24 semaines. N=111 patients lipoatrophiques (D4T/AZT n=57pts, abacavir n=54 pts) Evaluation du tissu adipeux sur Dexa scan A S 24, Augmentation significative de la masse grasse périphérique dans le groupe Abacavir comparé au groupe D4T/AZT (0,39 vs 0,08 kg) (p < 0,01) 1.29 kg (36%) 0.55 kg (15%) 0.16 kg (4%) 33 13 19 35 15 22 42 25 (mean change; kg)

Modification du traitement antirétroviral M. John et col Modification du traitement antirétroviral M.John et col. Abstract 700 T, Seattle CROI 2002 Etude randomisée sur 48 semaines (n=39 patients) AZT/3TC ou DDI + PI AZT/3TC/ABACAVIR D4T/3TC ou DDI+ IP AZT/3TC/ABACAVIR Critère de jugement : évolution de la masse adipeuse évaluée sur un Dexa scan à 24 et 48 semaines Dans le groupe AZT/3TC/ Abacavir (n=22), gain significatif de la graisse sous cutanée périphérique (p< 0,03) entre J0 et S48 etcomparé au groupe contrôle. Cette différence était plus marquée aux bras qu’aux jambes. Dans le groupe contrôle (n=17), une diminution de 0,011 kg/mois de la graisse sous cutanée périphérique des membres inférieurs était observée. N=17 N=22

Nonuke ANRS 108 Etude randomisée, prospective, sans insu Lipoatrophie Traitement antirétroviral comportant au moins deux INRT CV < 400 copies/ml Poursuite du même traitement antirétroviral 2 INRT + IP 2 INRT + INNRT 3 INRT 2 INRT Arrêt des analogues nucléosidiques INNRT + IP Evaluation scannographique à J0, S24, S48 et S96 100 patients inclus Inclusions : février 2002 – avril 2003

Interrompre les traitements Les objectifs initiaux En situation de succès Améliorer qualité de vie Réduire toxicité Stimuler la réponse immunitaire anti VIH (CD4/CD8) En situation d’échec Diminuer le poids de la résistance virale en diminuant la pression de sélection médicamenteuse

Interrompre : Améliorer la qualité de vie Réduire la toxicité Certes+++ Risque anxiété générée par absence de traitement Augmentation de la charge virale niveau préthérapeutique   CD4 parallèlement à  CV Risque de contamination sexuelle accrue (rupture préservatif…)

Interrompre pour améliorer la toxicité métabolique et la lipodystrophie ?

Interrompre : Améliorer la toxicité métabolique et la lipodystrophie ? Retour des paramètres lipido-glucidiques aux valeurs préthérapeutiques Pas de démontration d’une amélioration franche d’un syndrome lipodystrophique Essai LIPOSTOP (ANRS) : - évaluation des modifications tissulaires du tissu adipeux chez les patients en IT - en cours

Interrompre le traitement à visée autovaccinale ? SSIT : ceux qui " répondent " au traitement intermittent sont ceux qui ont les réponses immunitaire anti VIH les moins élevées (B. Hirschel) STIVAC : IT  réponse immunitaire qui s’effondre à la montée de la charge virale (G. Carcelain) Retrogen : mêmes conclusions ( L.Ruiz ) Pas de bénéfice de l’IT pour stimuler la réponse immunitaire spécifique

The Autovaccination Hypothesis R.I.P. Here Lies The Autovaccination Hypothesis "Berlin" 1998- Geneva 2001 R.I.P. D’apres B.Hirschel 2001

Interruption thérapeutique …… en 2004 chez des patients virologiquement contrôlés L’interruption thérapeutique conduit toujours à un rebond de la charge virale (steady state préthérapeutique ? ) Le bénéfice en terme d’immunité spécifique anti VIH est modéré et transitoire Si tendance à une diminution des rebonds biologiques au cours du temps… chez une minorité Diminution des CD4 proportionnelle au nadir de CD4 et à l’intensité de la charge virale Au total : Les bénéficiaires de l’interruption thérapeutique LD sont essentiellement les pts traités très précocément (CD4 > 350/mm3)  Mieux vivre ; amélioration de la lipodystrophie ?  Risque de transmission élevé Risque de diminuer un bénéfice immunologique

En pratique, l’interruption d’un traitement antirétroviral Est possible de façon " non dangereuse " chez les patients qui ont débuté un traitement antirétroviral avec des CD4 > 300/mm3 Durée : plusieurs mois Est toujours possible chez un patient en situation de " rupture " avec son traitement mieux vaut pas de traitement qu’un traitement mal pris Suspension possible chez un patient présentant des symptômes potentiellement liés à une intolérance ++++ à ne pas recommander en situation d’échec thérapeutique : la résistance virale conduit à un virus dont le fitness est altéré  moins délétère cliniquement

Plusieurs essais d’interruption ou d’intermittence en cours en France Intervac Window

Alléger un traitement antirétroviral

Alléger un traitement antirétroviral Réinventer le concept de HAART ≠ trithérapie - bithérapie : NNRTI + IP / 2 IP - monothérapie : IP Objectifs : - garder une puissance ARV - limiter exposition de classes : - options ultérieures - minimiser la toxicité Conditions indispensables : - si monothérapie : barrière génétique à la résistance élevée DONC IP boostée seulement Plusieurs options possibles : - traitement " light " : - d’emblée - ou après phase classique HAART Risque : développement de sous-espèces virales à bas bruit non contrôlées par les IP

Nouvelles stratégies à evaluer Type de traitement Sans nucléosides Mono-bithérapie IP Administration du traitement Stratégie induction-maintenance Traitement intermittent-intervalle fixe Traitement discontinu basé sur un nombre de CD4

Stratégies thérapeutiques sans NRTI  Toxicité mitocondriale Nb gélules, altérations métaboliques ITT CV<400 CV<50 BIKS:LPV/r + EFV 93% 76% (Ferre, IAS 2003) (40% gde 3/4 AE) PIN: LPV/SQVsgc 85% 80% (Hellinger, IAS 2003) EASIER: IDV/r + EFV 72% 53% (Stek, IAS 2003)

Treatment interruptions vs. Continuous therapy. The staccato study > 8 weeks follow-up (n=112) Failures* Continuous therapy 2 of 37 (5%) 433 patients (current) HIV RNA <50 c/mL CD4-guided therapy 0 of 39 (0%) Week on/week off therapy 19 of 36 (53%) *Failure defined as HIV RNA >500 c/mL (confirmed) during week on/week off and continuous (virologic failure for the CD4-guided arm was not defined) Regimen failures included triple nucleosides, unboosted PIs, SQV/RTV and EFV (no data on LPV/r or NVP)1 Other studies have shown different results2 1. Ananworanich J, et al. 2nd IAS, Paris 2003, #LB4; 2. Dybul M, et al. PNAS 2001;98:15161

Treatment interruption in chronic infection CD4/VL-guided interruption 122 patients with CD4 >500 cells/mm3 and VL <80 c/mL Randomized to continuous HAART or CD4/VL-guided interruptions Re-initiation of HAART for: CD4 <350 cells/mm3 VL >100,000 c/mL 43% remained off therapy in STI arm at Week 48 without OIs 6 (10%) had acute retroviral syndrome with interruption Ruiz L, et al.10th CROI, Boston 2003, #65

Indinavir/r Mono-Trial 48 week pilot study 12 patients with HIV-RNA < 50 (>3Mths) 1 patient died of primary CNS Lymphoma (CD4 > 600, RNA<50) 11 Patients reached week 48 3 patients with kidney stones (Tx cont.)

IDV/r Mono: 48 week results Level of HIV-RNA Suppression 0% 20% 40% 60% 80% 100% 12 11 4 8 16 20 24 28 32 36 40 44 48 Study week Proportion of Patients (%) RNA 200 - 400 cop/ml RNA 100 - 200 cop/ml RNA 50 - 100 cop/ml RNA 25 - 50 cop/ml RNA < 25 cop/ml N= Kahlert et al, AIDS, 2004

IMANI: Kaletra-Mono study Open-label pilot study (n=30) Kaletra Dose adjusted (4 bid > 70kg) Baseline: HIV-RNA 57% > 105 c/mL) CD4: 70% <200 cells/mm3 (mean 170/l) 8 subjects discontinued, 2 intensified Gathe J et al., XV AIDS Conference, Bangkok, 2004, #B1057

Gathe J et al., XV AIDS Conference, Bangkok, 2004, #B1057 IMANI: HIV-RNA at week 48 % of patients VL <limit n=20 n=30 Gathe J et al., XV AIDS Conference, Bangkok, 2004, #B1057

OK-study: LPV/r Maintenance Open, randomized design, 24 weeks LPV/r-mono vs. continuation therapy Inclusion LPV/r + 2 NRTIs HIV-RNA < 50, >6 months No hx of virologic failure 21 patients in each group Definition of maintenance failure per protocol analysis (ITT-MD = F) 2 viral loads >500 c/mL 2 weeks apart or Change of randomized therapy or Treatment discontinuation or Lost to follow up Arribas J et al., XV AIDS Conference, Bangkok, 2004, B4486

HIV-RNA <50 cp/mL (ITT, MD = F) 100% 81% 1 lost to follow-up 3 maintenance failures Arribas J et al., XV AIDS Conference, Bangkok, 2004, B4486

OK-Study: HIV-RNA blips 1 (94 c/mL) 24 16 12 1 (61 c/mL) 8 4 1 (202 c/mL) 2 1 Triple OK Week

Conclusions Modifier un traitement antirétroviral maximalement efficace ? Avoir une excellente raison de le faire ++ - toxicité réelle - prévention toxicité démontrée - simplification justifiée Ne pas céder aux modes;schémas validés Developper de nouvelles stratégies thérapeutiques pour appréhender plusieurs décades d’antirétroviraux