Elodie BLANCHARD Service des Maladies Respiratoires CHU BORDEAUX Atteintes bronchiques et pulmonaires du Déficit Immunitaire Commun Variable de l’Adulte: Apport du NO exhalé et de l’Imagerie thoracique Elodie BLANCHARD Service des Maladies Respiratoires CHU BORDEAUX Mesdames et messieurs les membres du jury, je vais vous présenter mon travail de thèse portant sur l’apport du NO exhalé et de l’Imagerie thoracique dans les atteintes bronchiques et pulmonaires du déficit immunitaire commun variable de l’adulte.

Le Déficit Immunitaire Commun Variable (DICV) Déficit de l’immunité humorale de l’adulte jeune Prévalence 1/25 000 habitants1 Familial dans 25% des cas Diagnostic sur les critères de la société européenne des déficits immunitaires (ESID)2 Hypogammaglobulinémie portant sur 2 isotypes d’Ig Réponse humorale anormale Exclusion des diagnostics différentiels Cohorte DEFI Okshendler, formes familiales avec gènes mis en évidence TACI, ICOS, BAFF R, CD19, 75% cas sporadiques, 2 déviations standarts par rapport à la moy d’un individu de même âge, confirmé à 2 reprises à 12 semaines d’intervalle. Dg diff : Bruton, Sd hyperIg M, Purtilo Oksenhendler et al. Clin Infect Dis. 2008. Conley et al. Clin Immunol. 1999

Classification EUROCLASS 2008 Physiopathologie Déficit en lymphocytes B mémoires dits switchés responsable de l’hypogammaglobulinémie Anomalies de l’immunité innée et de la réponse immunitaire médiée par les lymphocytes T 1 Classification EUROCLASS 2008 Sous-groupes selon les marqueurs de différenciation B exprimés à la surface des lymphocytes B 2 Switchés: càd ayant subi les maturations nécessaires Park et al. Lancet 2008 Wehr et al. Blood 2008

Atteintes du DICV Atteinte bronchique et pulmonaire Atteinte ORL Atteinte gastro-intestinale Splénomégalie et adénopathies Maladie granulomateuse Auto-immunité Néoplasie Présentation clinique hétérogène, cert malades ont ttes les atteintes, d’autres aucune D’après Mayo Foundation for Medical Education and Research.

Atteintes Respiratoires du DICV Prévalence 75 à 100% 1,2 Principale cause de morbimortalité 3 Etiologie infectieuse Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae Bronchite, pneumonie Sévérité et récidives Bronchectasies secondaires Martinez Garcia et al. Respir Med. 2001 Dukes et al. Thorax 1978 Cunningham-Rundles et al. Clin Immunol. 1999

Etiologie non infectieuse Physiopathologie non élucidée Bronchectasies isolées Maladies interstitielles pulmonaires granulomateuses et lymphocytiques (GLILD) Troubles ventilatoires obstructifs ou restrictifs Hypothèse d’un mécanisme inflammatoire inhérent au DICV impliquant la réponse immunitaire T Utilisation du monoxyde d’azote (NO) exhalé comme témoin d’une inflammation bronchique persistante Mécanisme inflammatoire responsable de ces atteintes est suspecté mais non prouvé, nous avons donc étudier un biomarqueur de l’inflammation bronchique

NO exhalé Biomarqueur de l’inflammation bronchique Mesure non invasive et reproductible utilisée et validée dans l’asthme 1,2 Méthode online (en direct) à débits multiples constants Mesure en temps réel, inspiration pdt 2 à 3 sec, expiration pdt 6 sec contre R exprimée en ppb (nl/l), modèle à 2 compartiments permettant de diff NO alvéolaire et bronchique Lim et al. Chest 2008 Expert Panel Report 3 (EPR-3) J Allergy Clin Immunol. 2007

Interprétation du NO exhalé Valeurs normales de définition difficile Nombreux facteurs influençant la mesure Abaques proposés selon l’âge et la taille, non validés 1 Valeur seuil d’inflammation bronchique Valeur de 20 ppb utilisée dans l’asthme 2 Olin et al. Chest 2007 Szefler et al. Lancet 2008

Objectif principal de notre étude Existe-t-il une inflammation bronchique persistante chez les patients atteints de DICV ? Le NO exhalé est-il augmenté chez les patients atteints de DICV ? Existe-t-il des lésions radiologiques particulières à l’état stable ?

Objectifs secondaires : Recherche d’associations cliniquement pertinentes NO exhalé EFR Activation lymphocytaire T TDM thoracique Classification EUROCLASS Hypogammaglobulinémie NO alvéolaire et micronodules/NO bronchique et patho bronchiques

Notre étude 25 patients atteints de DICV Inclus rétrospectivement de janvier 2008 à juillet 2009 Critères d’inclusion Diagnostic de DICV selon critères ESID Age > 18 ans Mesure du NO exhalé EFR TDM thoracique Réalisés à l’état stable Etat stable défini par absence d’infection dans les 3 mois

Résultats: Description de notre population Femmes : 68%, Hommes : 32% (n=25) Age médian 44 ans Mode de révélation du DICV Infections respiratoires 32% Auto-immunité 24% Infections ORL 12% Syndrome tumoral 12% Maladie gastro-intestinale 8% Autres 12% Age min 19, max 71 ans, autres: 2 thymome/1 inf cutanée, même mode de révélation que ds litt,

Caractéristiques cliniques Maladie gastro intestinale comprend les infections digestives, par rapport à la litt, très hétérogène car atteintes diverses Syndrome tumoral: 8 patients; Granulomatose: 3 patients

NO exhalé: Distribution En ordonnée, en abscisse, Minimum de 5,6, Maximum de 76 ppb, médiane de 18 ppb, Q1 Q3 = 12,7-33, moyenne de 24,7, écart type de 17

Fonction respiratoire Trouble ventilatoire : Obstructif et irréversible pour 6 patients Restrictif pour 1 patient Diminution de TLCO pour 5 patients EFR proche de la normale pour 9 patients EFR strictement normales pour 4 patients Statut tabagique Proche de normale: DEM 25 75 ou VR Quantification en PA pour sujets connus, Actif : 5 patients Ancien : 8 patients  3PA 6  18 PA 10,13,15,17  NR 7  10 PA 14  6 PA 21  10 9,11,12,18 NR EFR normales pour patients 5,16,20,24

Anomalie radiologique Imagerie thoracique: Existe-t-il des lésions particulières à l’état stable ? Anomalie radiologique Effectif (%) Epaississement des parois bronchiques 13 (52%) Bronchectasies 9 (36%) Micronodules Dont aspect d’arbres en bourgeons 7 (53,8%) Adénomégalies 4 (16%) Lignes septales 1 (4,2%) Distension 6 (25%)

Epaississement des parois bronchiques

Bronchectasies

Micronodules

Anomalie radiologique Principales anomalies radiologiques rencontrées Anomalie radiologique Effectif (%) Epaississement des parois bronchiques 13 (52%) Bronchectasies 9 (36%) Micronodules Dont aspect d’arbres en bourgeons 7 (53,8%) Adénomégalies 4 (16%) Lignes septales 1 (4,2%) Distension 6 (25%)

Le NO exhalé n’est pas augmenté chez nos patients atteints de DICV Valeur de 20 ppb p = 0,21 Valeurs théoriques selon Olin et al p = 0,49

Objectifs secondaires Résultat proche de la significativité pour l’association entre NO exhalé et micronodules Recherche d’association entre NO exhalé et anomalies radiologiques Association NO exhalé Degré de signification Epaississement des parois bronchiques Bronchectasies p = 0,17 p = 0,36 Micronodules p = 0,07 Adénomégalies p = 0,50 Lignes septales p = 0,58 Distension p = 0,39 Association proche de la significativité statistique

Associations statistiquement significatives VEMS et CV : Associations connues Adénomégalies médiastinales VEMS CV Epaississement des parois bronchiques 0,03 0,01 Bronchectasies 0,02 p Hypogammaglobulinémie 0,02 Activation lymphocytaire CD3 DR CD4 DR 0,04 Fonction respiratoire VEMS CV TLCO 0,03 Assoc VEMS/CV et patho bronchiques déjà connue, gg et hypogamma peu cliniquement significatif

Discussion

Population très hétérogène, sous-groupes nécessaires Nous n’avons pas mis en évidence d’augmentation du NO exhalé chez nos patients Les patients ayant un NO exhalé élevé ont un « pattern » d’infections respiratoires et ORL récurrentes et de micronodules diffus centrolobulaires en arbre en bourgeons Population très hétérogène, sous-groupes nécessaires TVO irréversible, VEMS + bas si bronchectasies ou ép parois bronchiques Mucoviscidose: Bronchectasies cylindriques, diffuses, sévères, de diamètre croissant avec impactions mucoïdes Sarcoïdose: Micronodules péribronchovasc, périlymphatiques, sous pleuraux, pred LS, gg med, bronchectasies de traction + rayon de miel

Données de l’imagerie thoracique Pattern d’anomalies radiologiques chez ces patients Epaississement des parois bronchiques Micronodules diffus centrolobulaires en arbre en bourgeons Bronchectasies Deux tableaux radiologiques caricaturaux Mucoviscidose Granulomatose sarcoidosis-like Micronodules et NO exhalé augmenté p = 0,07 : infections à bas bruit ?

Valeur(s) seuil(s) de NO exhalé Variations inter-individuelles majeures Variations intra-individuelles plus intéressantes Extrapolation des valeurs utilisées dans l’asthme pertinente ? Facteur prédictif de réponse aux corticoïdes dans l’asthme, applicable au DICV ? Difficulté d’un groupe contrôle Problème de définition de valeurs normales ou seuil, nbreuses études avec valeurs différentes

Hypothèses physiopathologiques Infectieuse Épaississement des parois bronchiques et bronchectasies secondaires Mais pas de réversibilité sous Ig Et progression en l’absence d’infections Inflammatoire Activation lymphocytaire CD8 démontrée dans le DICV 1 Anomalies radiologiques évolutives en l’absence d’infections 2 Viallard et al. Clin Immunol. 2006 Kainulainen et al. J Allergy Clin Immunol. 1999

Conclusion 1ère cause de morbimortalité Les données de l’imagerie thoracique montrent une prévalence importante d’épaississement des parois bronchiques, de micronodules et de bronchectasies Mesure de NO exhalé ne nous a pas permis de conclure à une inflammation bronchique persistante Nombreux arguments pour un mécanisme inflammatoire sous-jacent Hypothèse d’un mécanisme inflammatoire impliquant la réponse T, mesure de inflammation br+ invasives: cr induit, LBA ?

Merci de votre attention…

EUROCLASS DICV Cellules B ≤ 1% B- Cellules B > 1% B+ smB- smB+ Cellules B mémoires ≤ 2% smB- Cellules B mémoires > 2% smB+ Cellules B transitionnelles < 9% smB-Trnorm Cellules B transitionnelles ≥ 9% smB-Trhi

Cellules B mémoires > 2% smB+ Cellules B mémoires ≤ 2% smB- Cellules B CD21low < 10% smB+CD21norm Cellules B CD21low ≥ 10% smB+CD21lo smB-CD21norm smB-CD21lo