Hôpital central de l’armée. Service de gastroentérologie DEPISTAGE DE LA MALADIE COELIAQUE CHEZ L’ADULTE Depistage de la maladie coeliaque chez l’adulte f.yahiaoui, f.belghanem, a. bousseloub 1ére Journée Nationale De Formation Continue en Hépatogastroentérologie F.YAHIAOUI, F. BELGHANEM, A. BOUSSELOUB

La revue de médecine interne 25(2004) 22-34 INTRODUCTION: « Entéropathie chronique avec AV associée à une réponse immunitaire muqueuse inappropriée à une séquence de certaines prolamines dont la gliadine de blé, survenant chez un sujet génétiquement prédisposé et régressive sous régime sans gluten » - Blé, orge, seigle concernés Avoine: * Autrefois considéré comme toxique * Peut être autorisé * Condition: contamination/ autres céréales La revue de médecine interne 25(2004) 22-34

INTERÊT DE LA QUESTION(1): Maladie cœliaque (MC): Connue depuis des siècles Individualisée depuis des années Susceptibilité changement pratiques Révolution

INTERÊT DE LA QUESTION(2): - Formes typiques bien connues et diagnostiquées - Données obtenues 15 dernières années Etudes dépistage sujets à risque population générale Démontrent: plupart sujets atteints formes atypiques ou latentes Passage prévalence classique: 1/2500 1/100 ou + Boulversement vision épidémiologique maladie

INTERÊT DE LA QUESTION(3): Corps médical Gastroentérologues++ Perplexes - Quand ? Dépistage + TRT Pathologie si fréquente si peu symptomatique - Envisager dépistage de masse? diagnostic ciblé / populations à risque? Maladie protéiforme ou asymptomatique DEPISTAGE?

HISTOLOGIE DUODENALE (1): « Etalon or » = Biopsie intestinale Indispensable/établissement diagnostic certitude Aspect endoscopique non spécifique MC Impossibilité de se passer de biopsie pour Dc Avenir? Remplacée/endomicroscopie confocale  Gastroenterol Clin Biol 2009, 33, 508-517

HISTOLOGIE DUODENALE (2): 4 anomalies caractéristiques de MC: - Hyperlymphocytose intra épithéliale - Hypertrophie des cryptes - Atrophie villositaire (AV)* - Infiltrat inflammatoire du chorion *AV: partielle, subtotale ou totale Important comptage lymphocytes intra épithéliaux - < 25/ 100 cellules épithéliales - Réalisation plus facile / immunomarquage CD3 Scand J Gastroenterol 2004; 39: 138-44

HISTOLOGIE DUODENALE (3): Forme classique précédente type 3 « atrophique hyperplasique » Classification de Marsh formes « latentes » formes très sévères * Sans lésions histo caractéristiques 4 autres types muqueuse grêle * Sujets à risque dans classification de Marsh Eventail histopathologique

Classification de Marsh: - Stade 1: « infiltratif »: hyperlymphocytose intra épithéliale - Stade 2: « infiltratif - hyperplasique » précédent * Hypertrophie cryptique * Activité mitotique * Infiltration lymphoïde du chorion - Stade 3: « atrophique - hyperplasique » MC classique - Stade 4: « atrophique - hypoplasique »: AVT + hypoplasie cryptique = MC très évolutive réfractaire au RSG - Au stade 0: « préinfiltratif » muqueuse normale Exposition charge gluten apparition hyperlymphocytose inta épithéliale Gastroenterology 1992, 102, 330-354

Dépistage Qui dépister? Pourquoi dépister? comment dépister? Dépistage de masse? Dépistage dans des populations ciblées? Dépistage Qui dépister? 1 - Pourquoi dépister? 2 - comment dépister? 3 -

QUI DEPISTER ?

DÉPISTAGE DE MASSE

- Etudes dépistage prévalence MC >1% Europe Majorité des cas non diagnostiquée - Marqueurs sérologiques actuellement validés: Grande sensibilité et spécificité Option dépistage de masse Best Practice and Research Clinical Gastroenterology Vol 19, N° 3, pp 441-452, 2005

- Recommandations OMS: Dépistage des maladies Peuvent être appliquées à la MC Publique - MC problème santé Echelle individuelle * Prévalence élevée * Comorbidités spécifiques et non spécifiques * Risque de complications à long terme Malignité, ostéoporose +++ Best Practice and Research Clinical Gastroenterology Vol 19, N° 3, pp 441-452, 2005

Cependant Etudes récentes - Prévalence complications moins importantes que précédemment supposée - Encore inconnue chez sujets asymptomatiques - Bénéfice prévention cpcs Dc précoce Dépistage * Bas? * Ne peut constituer à lui seul / Base dépistage de masse MC Etudes suivie très long terme Evaluation du bénéfice en terme médicoéconomique

DÉPISTAGE Dans populations ciblées

Forme classique: syndrome malabsorption du grêle: reste tableau classique évocateur MC < 20% des cas Dc âge adulte actuellement - Diagnostic MC: ++ adulte évoqué: * Symptômes minimes * Manifestations extra digestives * Groupes à risque Mécanisme responsable sévérité tableau clinique demeure inconnu } } Dépistage Lancet 2009, Vol 373, April 25

Dc clinique MC pas toujours aussi aisé Catassi et al Proposition: terme et concept « Iceberg de la maladie cœliaque » Evaluation incidence chez enfants Italiens à 1/200 10 X plus / estimations antérieures Important +++: Connaissances par Gastroentérologues des nombreuses présentations cliniques de la MC Dépistage +++ Lancet 1994; 343: 200-3

< 20 % MALADIE COELIAQUE = ICEBERG maladie classique symptomatique typique (AVT/ stade 3 de Marsh) symptomatique atypique (AVT / stade 3) formes asymptomatiques silencieuses histologiquement patentes pas d’AV (Stade 1 et 2 de Marsh) potentielles latentes histologiquement normales, révélées par une charge en gluten (stade 0)

Symptômes mineurs ou extra-intestinaux Gastroenterology & hepatology Vol 7, April 2010

Dc MC évoqué: Symptômes mineurs: - inexpliquée transaminases voire hépatopathie sévère inexpliquée - Anémie isolée par carence: fer, folates, vitamine B12 Aphtose buccale récidivante Troubles fonctionnels intestinaux

Manifestations extra-intestinales: Révélatrices de la maladie - Troubles neurologiques: * Epilepsie * Neuropathie périphérique d’origine carentielle * Migraine * Ataxie - Cardiomyopathie dilatée idiopathique - Troubles de la reproduction * Aménorrhée * Infertilité * Hypotrophie fœtale * Fausses couches à répétition

Am J Gastroenterology 2000; 95: 183 - 189 - MC asymptomatique présente chez 1 à 5 % des malades souffrant d’une ostéoporose idiopathique peut être la seule manifestation de la MA intestinale du calcium et de la vitamine D - Risque accru de fractures + petite taille à l’âge adulte chez enfants cœliaques non traités. N. England J Med 2002 Jun 17, 346: 180-188 Am J Gastroenterology 2000; 95: 183 - 189

Revue de rhumatisme 76 (2009) 251-255 - Par contre: Etude récente menée par Legoux - Pas d’ prévalence MC asymptomatique dans une cohorte de patients ostéoporotiques (N = 140) - Remise en cause intérêt dépistage systématique dans cette population Sujet de controverse Revue de rhumatisme 76 (2009) 251-255

Groupes à risque de maladie cœliaque +++

MC = maladie autoimmune déterminisme génétique important 95% malades expriment HLA de classe II type DQ2 (+ rarement DQ8) Risque accru MC: * Apparentés 1er degré malades cœliaques (10%) * Diabétiques type 1 (5%) * Patients atteints d’autres maladies autoimmunes (thyroïdite autoimmune, CBP, dermatite herpétiforme, alopécie, urticaire, psoriasis, vitiligo, ataxie) Risque MC d’autant + grand chez sujets atteints maladies autoimmunes multiples (5à 30%)

Tableau 2: Principales affections associées à la maladie cœliaque. Contexte auto-immun Autres affections Dermatite herpétiforme Diabète type 1 Thyroïdite auto-immune, syndrome de Sjögren Polyarthrite, polymyosite, lupus systémique MICI, colite microscopique Cirrhose biliaire primitive Cholangite sclérosante primitive, Hépatite auto-immune Maladie d’addison Maladie de Biermer Anémie hémolytique, purpura thrombopénique Myasthénie Glomérulopathie mésangiale à IgA Déficit en IgA Trisomie Syndrome de Turner Cardiopathie congénitale Péricardite Mucoviscidose Sarcoïdose Hémosidérose pulmonaire Asthme Epilepsie schizophrénie Gastroenterol Clin Biol, 2009, 33, 508- 517

Apparentés au 1er degré de malades cœliaques Diabétiques type 1 Patients atteints d’autres maladies autoimmunes

Biagi et al évaluation incidence annuelle MC chez parents 1er degré Conclusions: - Prévalence maladie + chez parents 1er degré - Mais: incidence nouveaux cas séropositifs conséquence: incidence MC < 0,5% / an Question? Dépistage unique dans la vie est-il suffisant chez les parents du 1er degré des cas index? Digestive and Liver Disease 40 (2008) 40: 97-100

Tentative de réponse à la question Résultats qq études développement MC durant follow up des patients du 1er degré de malades cœliaques Table 1: Studies on the development of coeliac disease during the follow-up Reference Number of cases in follow-up Year of the first study Year of the last study Study design Screening method New cases Incidence during the study period(%) Author’s view for repetitive screening Niveloni et al Pittschieler et al Högberg et al Goldberg et al Biagi et al 44 92 100 171 114 1989 1990 1981 1996 1994 1997 2001 1991 2005 2006 Relatives with initially negative biopsy Antibodies were tested once a year Follow-up study Database for repetitive antibody testing EmA, AGA HLA EmA, HLA, total IgA EMA AGA HLA EMA 2 (0) 5(0) 2(0) 6(ND) 2(1) 4.5 5,4 2.0 3.5 1.7 Positive when there are initially features of gluten positive Positive when there is initially mucosal inflammation positive negative EmA, endomysium antibodies; AGA, gliadin antibodies Digestive and Liver Disease 40 (2008) 40: 97-100

- Point commun aux études nombre patients suivis - Après follow-up de 7 à 12 ans: * 2 à 5 % de séronégatifs ont développé maladie * Second dépistage sérologique pourrait être justifié après 5 à 10 ans. Par contre: aucune donnée disponible concernant dépistage ultérieur après cette date Digestive and Liver Disease 40 (2008) 40: 10-103

Apparentés au 1er degré de malades cœliaques Diabétiques type 1 Patients atteints d’autres maladies autoimmunes

La revue de médecine interne25 ( 2004) 22-34 - Prévalence DID significativement + au cours de la MC 5 Vs 1,5% dans la population générale - Inversement plusieurs études ont estimé prévalence MC au cours DID Entre 3 et 4 % La revue de médecine interne25 ( 2004) 22-34

Apparentés au 1er degré de malades cœliaques Diabétiques type 1 Patients atteints d’autres maladies autoimmunes

- Pourrait favoriser développement cette autoimmunité - 15 à 20 % cœliaques 5 à 10 X plus que population générale ont ou développeront une autre maladie autoimmune - Exposition au gluten chez cœliaques non diagnostiqués + génétiquement prédisposés - Pourrait favoriser développement cette autoimmunité Gastroenterology 1999; 117: 297-303

Clin Gastroenterol Hepatol 2008; 6: 753-8 Dépistage + TRT (RSG) précoce de MC possibilité prévention émergence maladies autoimmunes associées risque X 2 chez patients ne suivant pas le RSG. En revanche RSG ne semble pas avoir d’effets sur l’évolution de la maladie autoimmune constituée hormis pour: * Dermatite herpétiforme * Urticaire * Psoriasis * Alopécie * Ataxie Clin Gastroenterol Hepatol 2008; 6: 753-8

POURQUOI DEPISTER ? Quel serait le bénéfice du dépistage des cœliaques peu symptomatiques ou asymptomatiques?

Si Dc formes symptomatiques MC logique Dépistage formes silencieuses ou avec symptômes mineures plus discutée: - Disparition symptômes mineurs mais récidivants + - Prévention des complications à long terme / * Lymphomes * Maladies autoimmunes * Déminéralisation osseuse Arguments pour justifier le dépistage Possibilité

- isolée des transaminases se normalise dans 90 % des cas après 1 an d’éviction du gluten - qq cas d’hépatopathies sévères associées à une MC + indication TH amélioration spectaculaire par RSG. - Troubles neurologiques associés à intolérance gluten * Centraux Ataxie Migraine * Périphériques neuropathie Semblent bénéficier dans certains cas du RSG

- Ostéoporose chez l’adulte RSG * Amélioration anomalies de DMO * Patients suivants RSG moins de fractures / ceux qui ne le suivent pas - RSG femme adulte Diminution Taux fausses couches spontanées Fréquence des naissances d’enfants de petit poids European Journal Of Obstetrics & Gynecology and reproductive 2006; 129: 41-45

Clin Gastroenterol Hepatol 2005; 3: 574-80 Effet RSG sur prévalence accidents cardiovasculaire Mal connue RSG Amélioration fonction cardiaque en cas de cardiomyopathie dilatée Clin Gastroenterol Hepatol 2005; 3: 574-80

} Qu’en est-il du dépistage des cœliaques asymptomatiques? Le dépistage des sujets asymptomatiques ne se justifie que s’il existe un bénéfice en terme de prévention des complications dues à la MC: - Les cancers, lymphomes ++ - Maladies autoimmunes - ostéopénie } +++

- MC associée à sur-risque de Kc ++ bouche, œsophage Cancers: - MC associée à sur-risque de Kc ++ bouche, œsophage RSG: protecteur - Existence sur-risque chez cœliaques asymptomatiques? - Réponse? Auteurs Finlandais examen devenir cohorte 8000 sujets Recherche Ac MC Cœliaques asymptomatiques sans RSG pas d’ du risque de Kc du moins pendant 20 ans suivant dosage Ac 1- Dans un but de prévention des cancers reliés à MC inutile de dépister MC 2 - Prévention du cancer ne justifie pas de conseiller le RSG au cours d’une MC découverte par hasard Gut 2009 on line

Cas particulier des lymphomes: - Série comportant suivi longitudinal>1000 malades sur 30 ans Cas de lymphomes invasifs (1 %) observés: * Uniquement chez sujets symptomatiques au moment du Dc * Jamais chez malades asymptomatiques diagnostiquée / dépistage Cependant majorité séries décrivant des lymphomes associés aux entéropathies Seule la moitié des cas surviennent sur une MC préalablement diagnostiquée Lancet 2001; 358: 356 - 61

Quel est le risque de ne pas traiter une maladie cœliaque asymptomatique?

Seule possibilité de réponse formelle à cette question Évaluation prospective sur durée très prolongée du devenir de 2 groupes de MC asymptomatique diagnostiquée / dépistage: * RSG * Régime normal Étude difficile, voire impossible à mettre en place

Début de réponse obtenu dans 2 études: Cellier et col: Étude devenir à l’âge adulte de sujets: * Dc MC dans l’enfance * Reprise régime normal sans réapparition des symptômes * > 14 ans ~ de régime normal: * Aucun cas de lymphome ou de maladies autoimmunes * Cependant: parmi les 45 patients - > 80 %: AV + carences biologiques - 50 %: déminéralisation osseuse Gastroenterol Clin Biol 2002 ( hors série ): A 120

} Cosnes et al: même objectif: Patients cœliaques symptômes dans l’enfance mais Dc âge adulte * Petite taille * Risque accru d’infertilité qu’une population contrôle appariée } Gastroenterol Clin Biol 2002; 26: 616-623

COMMENT DEPISTER ? Outils du dépistage

Echelon individuel Recherche MC: 2 situations distinctes: 1ère situation: Endoscopie haute réalisée: - Troubles digestifs apparemment fonctionnels - Anémie - Amaigrissement Biopsies duodénales ( au moins 4, D3) Recherche AV même en présence aspect endoscopique normal muqueuse duodénale Gastrointestinal Endoscopy Vol 69, N°2, 2009, 389

2ème situation: symptômes ne justifient pas réalisation endoscopie digestive haute: - Inexpliquée transaminases - Sujets asymptomatiques appartenant à un groupe à risque / apparentés malade cœliaque Sérologie en 1ère intention - Dosage pondéral IgA: recherche déficit sélectif IgA (2à3%) + - Recherche Ac sériques: * Ac antigliadine de classe IgA + IgG * Ac antiendomysium de classe IgA + IgG * Ac anti transglutaminase de classe IgA + IgG

- Ac antigliadine: * Spécificité médiocre * Utilisation non recommandée % faux + - Ac antitransglutaminase (ATG): * Excellente sensibilité * Spécificité < Ac antiendomysium (AEM) Critère immunologique de référence Valeur prédictive positive des 2 tests combinés = 90 %

Lequel ? AAR AAG AAE AATg

En pratique - 1ère intention: Recherche Ac ATG de type IgA, éventuellement complétée par Ac AEM de type IgA en cas de doute - Si déficit IgA ATG IgG ou AEM IgG - Biopsies duodénale proposée si positivité Ac

* Actuellement disponible - Test de dépistage rapide sur sang capillaire par ponction au bout de doigt Détection Ac ATG IgA ( test cœliaque Biocard) * Actuellement disponible * Utilisé en ambulatoire avec résultats rapides en 5 à 10 m. - Ac anti actines: * Corrélés à l’intensité des lésions intestinales * Aucun rôle dans le dépistage de MC Gut 2008; 57 (suppl.II); A4 Lancet Vol 373 April 25, 2009

Conclusion (1): Emergence nombre très important cas MC asymptomatique ou peu symptomatique Pose question du dépistage + bénéfice attendu * D’une part hypothétique: large s/s groupe ne développerait pas de complications à long terme Pas de TRT, pas de follow-up * D’autre part groupe risque apparition complications à long terme?

Conclusion (2): - Question dépistage sujet encore débattu - Idem pour décision mise en route RSG - Actuellement Dépistage ciblé * Symptômes mineurs * Manifestations extra intestinales * Sujets asymptomatiques à haut risque (++ parents 1er degré MC)