Prévention du cancer du col de l’utérus: cytologie, VACCIN A.M.H.E. Montebello, juillet 2010

Objectifs d’apprentissage Au terme du programme, vous serez en mesure : De nommer les principaux types oncogènes de VPH; De décrire le fardeau du cancer du col de l’utérus et des lésions précancéreuses; De comprendre en quoi une infection par le VPH est particulière et comment elle peut échapper à la vigilance du système immunitaire; De discuter de différentes stratégies pour prévenir le cancer du col D’expliquer les différences entre les deux vaccins anti-VPH offerts sur le marché.

Divulgation de conflit d’intérêts Nom du présentateur : F. Beaudoin, M.D. Obstétricien-gynécologue C.H.U. Ste-Justine U. de Montréal Divulgation de renseignements financiers Subventions/soutien à la recherche : nil Bureau des conférenciers/honoraires : nil Rémunération en tant qu’expert-conseil : nil Autres : honoraires pour déplacement G.S.K. Directives Inscrivez le nom du médecin de famille qui anime l’activité. Les présentateurs du cas doivent divulguer aux participants tout conflit d’intérêts réel ou apparent qui pourrait avoir un lien direct avec le sujet du programme de FMC en question (conformément aux lignes directrices ci-après). Inscrivez l’information dans l’espace prévu à cet effet. Les présentateurs devront lire cet avis de divulgation à voix haute aux participants.   Notes à l’intention du présentateur Divulgations Le présentateur lit l’avis de divulgation au complet, à voix haute. -------------------------------------------------------------------------------------------------------- Lignes directrices sur la divulgation des conflits d’intérêts par les auteurs et les présentateurs Pour veiller à l’équilibre, à l’impartialité, à l’objectivité et à la rigueur scientifique du programme, veuillez divulguer aux participants tout conflit d’intérêts réel ou apparent qui pourrait avoir un lien direct avec le sujet du programme de FMC en question. Les conflits d’intérêts ont trait aux relations entretenues avec des compagnies pharmaceutiques, des fabricants d’appareils biomédicaux ou d’autres compagnies dont les produits ou les services ont un lien avec le sujet du programme de formation. La divulgation des conflits d’intérêts ne vise pas à empêcher un présentateur pouvant éventuellement se trouver en conflit d’intérêts de faire son exposé. Elle vise simplement à faire en sorte que tout éventuel conflit d’intérêts soit déclaré ouvertement, de manière à ce que les participants puissent se forger leur propre opinion sur le programme en étant informés de tous les faits pertinents. Il revient à l’auditoire de déterminer si les autres domaines d’intérêts des présentateurs peuvent biaiser ou non leur manière d’exposer les faits ou de tirer des conclusions.  Exemples : •Subventions/soutien à la recherche : Cie Pharma ABC Inc. •Bureau des conférenciers/honoraires : BioPharmaceutiques XYZ ltée •Rémunération en tant qu’expert-conseil : Groupe MedX Inc. •Autres : employé du groupe hospitalier XXY

Épidémiologie du cancer du col de l’utérus

Virus du papillome humain Plus de 100 types de VPH Une quarantaine infecte le tractus anogénital Types oncogènes de VPH 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 68 Types de VPH à faible RISQUE/non oncogènes 6, 11, 42, 43, 44 Le revêtement épithélial du tractus anogénital constitue une cible de choix pour un groupe de virus à tropisme muqueux, les virus du papillome humain (VPH). Les verrues génitales infracliniques et cliniques, également appelées condylomes acuminés, et presque tous les cancers épidermoïdes (squameux ou malpighiens) du tractus anogénital sont causés par des types de VPH spécifiques. Les VPH sont des virus à ADN comprenant environ 8 000 paires de bases. On distingue plus de 100 types de VPH définis selon l’homologie de séquence d’ADN, dont une quarantaine infecte le tractus anogénital. Les types de VPH à tropisme génital sont divisés en groupes selon leur potentiel oncogène présumé. Les types de VPH 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59 et 68 sont dits à haut risque ou oncogènes. Les autres types à tropisme génital — les types 6, 11, 42, 43 et 44 — sont dits à faible risque ou non oncogènes. Référence Franco EL, Duarte-Franco E, Ferenczy A. Cervical cancer: epidemiology, prevention and the role of human papillomavirus infection. CMAJ. 2001;164(7):1017-1025. Les types de VPH les plus fréquents sont en caractères gras Franco EL et al. CMAJ 2001;164(7):1017-1025.

Arbre phylogénétique des papillomavirus 40 7 32 42 39 59 55 44 PCV1 13 11 6 73 34 61 27 2a 57 3 28 10 29 51 26 30 53 56 66 RhPV1 70 18 45 58 33 52 16 35 31 La classification des papillomavirus repose sur les différences de séquence du gène L1 de la capside; les types de VPH qui présentent une homologie de 71 à 89 % de leurs séquences L1 sont regroupés1. Le diagramme ci-dessus représente l’arbre phylogénétique des papillomavirus humains, établi sur la base des similitudes génétiques. Les types 16 et 18 sont les types oncogènes les plus fréquents et ensemble, sont responsables d’environ 70 % des cancers du col de l’utérus à l’échelle mondiale2. Le VPH-31 est un proche parent du VPH-161. Les VPH-45 et 51 sont de proches parents du VPH-181. Références 1. de Villiers EM, Fauquet C, Broker TR, Bernard HU, zur Hausen H. Classification of papillomaviruses. Virology. 2004;324(1):17-27. 2. Muñoz N, Bosch FX, Castellsagué X, Díaz M, de Sanjose S, Hammouda D, Shah KV, Meijer CJ. Against which human papillomavirus types shall we vaccinate and screen? The international perspective. Int J Cancer. 2004;111(2):278-285. Le genre alpha de l’arbre phylogénétique des papillomavirus est illustré ici*. Les types oncogènes étroitement apparentés au VPH-16 et au VPH-18 sont en surbrillance. Le VPH-16 est un proche parent du VPH-31 et du VPH-33. Le VPH-18 est un proche parent du VPH-45. * Seulement quelques types et espèces de VPH sont représentés. D’après de Villiers E et al. Virology 2004; 324:17–27.

80 % des femmes seront infectées par le VPH au cours de leur vie L’incidence cumulative des infections par le VPH diminue avec l’âge, mais demeure importante même dans les tranches d’âge supérieures Risque cumulatif à 5 ans de toute infection par le VPH, selon l’âge 50 15–19 40 20–24 Âge au départ 30 25–29 Risque cumulatif à 5 ans d’infection par le VPH (%) 30–44 20 Le graphique montre que l’incidence cumulative de l’infection par tout type de VPH sur 5 ans était particulièrement élevée chez les jeunes femmes de 15 à 19 ans (42,5 %), pour diminuer ensuite régulièrement atteignant 36,9 %, 30 %, 21,9 %, et 12,4 % chez les 20 à 24 ans, les 25 à 29 ans, les 30 à 44 ans et les plus de 44 ans, respectivement. Le risque d’infections demeure néanmoins élevé même dans les tranches d’âge supérieures. Des résultats similaires ont été obtenus par Sellors et son équipe dans une étude canadienne menée auprès de femmes âgées de 15 à 49 ans. Ils ont signalé une incidence de l’infection de 25 % chez les jeunes femmes de 15 à 19 ans et de 7,7 % chez les femmes de 45 à 49 ans après un suivi médian de 14 mois1. Références 1. Muñoz N, Méndez F, Posso H et al. Incidence, duration, and determinants of cervical human papillomavirus infection in a cohort of Colombian women with normal cytological results. J Infect Dis. 2004;190(12):2077-2087. 2. Sellors JW, Karwalajtys TL, Kaczorowski J et al. Incidence, clearance and predictors of human papillomavirus infection in women. CMAJ. 2003;168(4):421-425. 45+ 10 1 2 3 4 5 Durée du suivi (ans) Dans environ 75 % des cas, l’infection sera causée par un VPH oncogène. Muňoz N et al. J Infect Dis 2004; 190:2077–2087.

Presque tous les cancers du col de l’utérus sont causés par le VPH Nombre total de cancers chez la femme attribuables au VPH à l’échelle mondiale, 2002 Attribuables au VPH % de tous les cancers dus au VPH chez la femme Attribuables au VPH-16/18 Localisation Nbre total de cancers % Cas % Cas Col de l’utérus 492 800 ~100 492 800 93,5 70+ 344 900 Vulve, vagin 40 000 40 16 000 3 80 12 800 Anus 15 900 90 14 300 2,7 92 13 100 Presque tous les cancers du col de l’utérus sont causés par le VPH. Dans 99,7 % des cas, le cancer du col de l’utérus est attribuable au VPH. Le cancer du col de l’utérus représente 93,5 % de tous les cancers liés au VPH dans le monde, et plus de 70 % des cancers du col de l’utérus sont causés par le VPH-16 et le VPH-18. Ensemble, les cancers de la vulve, du vagin, de l’anus, de l’oropharynx et de la bouche constituent 6,5 % de tous les cancers à VPH. Signalons que pour les cancers de la vulve, du vagin, de l’anus, de l’oropharynx et de la bouche, un pourcentage plus élevé de cas attribuables au VPH a été signalé ailleurs dans le monde. Muňoz et ses collègues (2006) affirment que le VPH a été détecté dans environ 60 à 90 % des cancers de la vulve et du vagin, dans 88 à 94 % des cancers de l’anus, dans 36 % des cancers de l’oropharynx (extrêmes : 11 – 100 %) et dans 24 % des cancers de la bouche (extrêmes : 4 – 80 %). Références 1. Parkin DM, Bray F. Chapter 2: The burden of HPV-related cancers. Vaccine. 2006 Aug 31;24 Suppl 3:S3/11-25. 2. Muñoz N, Castellsagué X, de González AB, Gissmann L. Chapter 1: HPV in the etiology of human cancer. Vaccine. 2006;24 Suppl 3:S3/1-10. 3. Walboomers JM, Jacobs MV, Manos MM, Bosch FX, Kummer JA, Shah KV, Snijders PJ, Peto J, Meijer CJ, Muñoz N. Human papillomavirus is a necessary cause of invasive cervical cancer worldwide. J Pathol. 1999;189(1):12-19. Oropharynx 9 600 12 1 100 0,2 91 1 000 Bouche 98 400 3 2 900 0,5 97 2 800 Total 527 100 374 600 D’après Parkin DM. Vaccine 2006; 24(suppl. 3):S11–S25. Walboomers JM et al. J Pathol 1999; 189:12–19.

Malgré le succès du dépistage, les Canadiennes demeurent à risque Au Canada, le cancer du col de l’utérus est le 2e cancer le plus répandu chez les femmes de 20 à 44 ans1. Dans ??? % des cas, le cancer du col de l’utérus touche des femmes qui passent régulièrement un test de dépistage2. 1 450 femmes recevront un diagnostic de cancer du col de l’utérus3. 420 mourront du cancer du col de l’utérus3 – soit 1 femme toutes les 20 heures. Malgré le dépistage qui a permis de réduire le nombre de cas de cancer du col de l’utérus, les Canadiennes risquent encore d’avoir un résultat anormal au test Pap ou de développer à la longue un cancer du col de l’utérus. Les anomalies au test Pap peuvent représenter un poids énorme pour les médecins qui effectuent les tests de suivi et pour les patientes en attente des résultats. Les Canadiennes doivent continuer d’être vigilantes, car c’est grâce au programme de dépistage si l’incidence et les taux de mortalité du cancer du col de l’utérus sont plus faibles que dans les pays en développement. Le test Pap ne représente qu’un moyen d’endiguer le cancer du col de l’utérus. Références 1. Société canadienne du cancer/Institut national du cancer du Canada : Statistiques canadiennes sur le cancer 2006, Toronto, Canada, 2006. 2. Comité de consensus sur la directive clinique sur le VPH. Directive clinique canadienne de consensus sur le virus du papillome humain. JOGC 2007;29(8) Suppl. 3:S3/S1-S56. 3. Santé Canada, http://www.hc-sc.gc.ca/hl-vs/iyh-vsv/diseases-maladies/cervical-uterus-fra.php 1. Société canadienne du cancer/Institut national du cancer du Canada : Statistiques canadiennes sur le cancer 2006, Toronto, Canada, 2006. 2. Comité de consensus sur la directive clinique sur le VPH. JOGC 2007;29(8):S1-56. 3. Santé Canada, http://www.hc-sc.gc.ca/hl-vs/iyh-vsv/diseases-maladies/cervical-uterus-fra.php 9

Malgré le succès du dépistage, les Canadiennes demeurent à risque Au Canada, le cancer du col de l’utérus est le 2e cancer le plus répandu chez les femmes de 20 à 44 ans1. Dans 40 % des cas, le cancer du col de l’utérus touche des femmes qui passent régulièrement un test de dépistage2. 1 450 femmes recevront un diagnostic de cancer du col de l’utérus3. 420 mourront du cancer du col de l’utérus3 – soit 1 femme toutes les 20 heures. Malgré le dépistage qui a permis de réduire le nombre de cas de cancer du col de l’utérus, les Canadiennes risquent encore d’avoir un résultat anormal au test Pap ou de développer à la longue un cancer du col de l’utérus. Les anomalies au test Pap peuvent représenter un poids énorme pour les médecins qui effectuent les tests de suivi et pour les patientes en attente des résultats. Les Canadiennes doivent continuer d’être vigilantes, car c’est grâce au programme de dépistage si l’incidence et les taux de mortalité du cancer du col de l’utérus sont plus faibles que dans les pays en développement. Le test Pap ne représente qu’un moyen d’endiguer le cancer du col de l’utérus. Références 1. Société canadienne du cancer/Institut national du cancer du Canada : Statistiques canadiennes sur le cancer 2006, Toronto, Canada, 2006. 2. Comité de consensus sur la directive clinique sur le VPH. Directive clinique canadienne de consensus sur le virus du papillome humain. JOGC 2007;29(8) Suppl. 3:S3/S1-S56. 3. Santé Canada, http://www.hc-sc.gc.ca/hl-vs/iyh-vsv/diseases-maladies/cervical-uterus-fra.php 1. Société canadienne du cancer/Institut national du cancer du Canada : Statistiques canadiennes sur le cancer 2006, Toronto, Canada, 2006. 2. Comité de consensus sur la directive clinique sur le VPH. JOGC 2007;29(8):S1-56. 3. Santé Canada, http://www.hc-sc.gc.ca/hl-vs/iyh-vsv/diseases-maladies/cervical-uterus-fra.php 10

Les faux positifs au test Pap coûtent plus de 244 M $ par année2. Les anomalies au test Pap ont une forte incidence sur le fardeau de la maladie Chaque année, plus de 325 000 femmes ont un résultat anormal au test Pap1. L’obtention de résultats anormaux au test Pap ou le renvoi en colposcopie peut susciter des inquiétudes de longue durée à propos du cancer2. Les faux positifs au test Pap coûtent plus de 244 M $ par année2. Le VPH est une source considérable d’angoisse chez les femmes qui obtiennent des résultats anormaux à la suite d’un test Pap ou qui reçoivent un diagnostic de lésions précancéreuses, de cancer invasif ou de verrues génitales. L’obtention de résultats positifs au test Pap ou le renvoi en colposcopie peut susciter des inquiétudes de longue durée à propos du cancer, affecter l’humeur, nuire aux activités quotidiennes, troubler le sommeil et miner la vie sexuelle. Le dépistage, le diagnostic et le traitement des maladies cervicales et des verrues génitales associées au VPH chez les Canadiennes imposent un fardeau substantiel au système de santé. En effet, chaque année, on recense environ 38 000 diagnostics de CIN 1, 12 000 diagnostics de CNI 2/3 et 85 000 consultations motivées par la présence de verrues génitales. Le fardeau économique annuel qui en résulte est estimé à près de 300 millions de dollars. Il est en grande partie (244,5 millions de dollars) attribuable au financement des 3,9 millions de tests Pap qui génèrent des résultats négatifs ou faux positifs; le reste (53,7 millions de dollars) est attribuable au traitement des cas de maladie génitale ou cervicale. Référence Comité de consensus sur la directive clinique sur le VPH. Directive clinique canadienne de consensus sur le virus du papillome humain. JOGC 2007;29(8) Suppl. 3:S3/S1-S56. 1. Le Réseau canadien pour la santé des femmes. http://www.cwhn.ca/fr/node/40865 2. Comité de consensus sur la directive clinique sur le VPH. JOGC 2007;29(8):S1-56.

Types de cancer du col de l’utérus Emplacement histologique de l’adénocarcinome et du carcinome épidermoïde dans le col de l’utérus On distingue deux principaux types de cancer du col de l’utérus. Carcinome épidermoïde (ou squameux) Prend naissance dans les cellules de l’épithélium malpighien habituellement présentes sur la surface externe du col de l’utérus1,2. - Environ 64 % des cancers du col de l’utérus Adénocarcinome* Prend naissance dans les cellules glandulaires adénomateuses généralement situées dans la partie supérieure du col de l’utérus à l’intérieur du canal endocervical1,2. - Environ 29 % des cancers du col de l’utérus Endomètre Corps utérin Myomètre Cavité utérine Col Adénocarcinome Voici une illustration de l’emplacement et des caractéristiques cytologiques des deux principaux types de cancer du col de l’utérus : le carcinome épidermoïde et l’adénocarcinome cervicaux. Le carcinome épidermoïde est de loin la forme la plus commune de ces deux cancers. Environ 64 % des cancers du col de l’utérus sont des carcinomes épidermoïdes. Environ 29 % sont des adénocarcinomes. Environ 10 % sont de type indéterminé ou une morphologie rare. Références 1. Burd EM. Human papillomavirus and cervical cancer. Clin Microbiol Rev. 2003;16(1):1-17. 2. Kjaer SK, Brinton LA. Adenocarcinomas of the uterine cervix: the epidemiology of an increasing problem. Epidemiol Rev. 1993;15(2):486-498. 3. Action Cancer Ontario (Registre d’inscription des cas de cancer de l’Ontario, 2005) Canal endocervical Carcinome épidermoïde * Remarque : Peut comprendre les carcinomes adénosquameux formés à la fois de cellules glandulaires et de cellules de l’épithélium malpighien. 1. Burd EM. Clin Microbiol Rev 2003; 16:1–17. 2. Kjaer SK et al. Epidemiol Rev 1993; 15:486–498. 12

Carcinome épidermoïde cervical : incidence et mortalité au Canada (1977-2005) Incidence pour 100 000 5 1 2 9 7 8 Année Incidence Mortalité Baisse constante de l’incidence du carcinome épidermoïde, mais on remarque un essoufflement depuis 1995 De nouvelles stratégies de prévention s’imposent. Nous pouvons observer ici l’incidence et les taux de mortalité associés au carcinome épidermoïde au cours des 30 dernières années, au Canada. L’incidence du carcinome épidermoïde a chuté de 51 % en 30 ans, en grande partie grâce à l’introduction des programmes de dépistage régulier. Le test Pap est particulièrement efficace pour détecter le carcinome épidermoïde. Depuis 1995, cependant, la tendance à la baisse s’essouffle, et de nouvelles stratégies de prévention s’imposent si l’on veut réduire encore le fardeau de la maladie. Référence Benedet JL, Bertrand MA, Matisic JM et al. Costs of colposcopy services and their impact on the incidence and mortality rate of cervical cancer in Canada. J Low Genit Tract Dis. 2005;9(3):160-166. Le test Pap a permis de réduire l’incidence du carcinome épidermoïde, mais cette tendance à la baisse s’essouffle depuis les 15 dernières années. Benedet JL et al. J Lower Genital Tract Disease. 2005;9:160-166.

Variations de l’incidence de l’adénocarcinome à l’échelle mondiale AGE 50-74 AGE 25-49 USA, White USA, Black USA, Hispanic Canada Amérique du Nord Taux cumulatif pour 1 000 Année de naissance AGE 25-49 AGE 50-74 UK, England UK, Scotland Royaume-Uni Le frottis cervical serait relativement inefficace pour détecter les précurseurs de l’adénocarcinome : voilà l’un des principaux constats que l’on peut dégager de ces résultats. Cela dit, l’intensité et la qualité du dépistage sont des facteurs confusionnels importants. S’il est vrai que le diagnostic s’est amélioré au fil du temps, le meilleur taux de diagnostics histologiques ne saurait expliquer une hausse aussi marquée de l’incidence de l’adénocarcinome, particulièrement chez les femmes plus jeunes. Référence Vizcaino AP, Moreno V, Bosch FX, Muñoz N, Barros-Dios XM, Parkin DM. International trends in the incidence of cervical cancer: I. Adenocarcinoma and adenosquamous cell carcinomas. Int J Cancer. 1998 Feb 9;75(4):536-45. Taux cumulatif pour 1 000 Vizcaino AP et al., Int J Cancer 1998;75:536-545 Année de naissance

L’adénocarcinome est associé à un pronostic défavorable Jusqu’à 29 % de tous les cancers invasifs sont causés par un adénocarcinome. L’adénocarcinome : Est une tumeur plus agressive; A un pronostic plus défavorable par rapport au carcinome épidermoïde; Est plus susceptible d’évoluer rapidement et de se disséminer à un stade précoce; Est associé à un risque plus élevé de récidive; Est diagnostiqué chez des femmes de moins de 35 ans dans 30 % des cas. Les adénocarcinomes sont le plus souvent associés aux VPH-16, 18 et 45. Les VPH-18 et 45 jouent un rôle plus important dans l’adénocarcinome que dans le carcinome épidermoïde. L’adénocarcinome est plus agressif que le carcinome épidermoïde et est associé à un pronostic plus défavorable. Références 1. Hildesheim A, Hadjimichael O, Schwartz PE, Wheeler CM, Barnes W, Lowell DM, Willett J, Schiffman M. Risk factors for rapid-onset cervical cancer. Am J Obstet Gynecol. 1999;180(3 Pt 1):571-577. 2. Hadjimichael O, Janerich D, Lowell DM, Meigs JW, Merino MJ, Schwartz PE. Histologic and clinical characteristics associated with rapidly progressive invasive cervical cancer: a preliminary report from the Yale Cancer Control Research Unit. Yale J Biol Med. 1989;62(4):345-350. 1. Hildesheim A et al. Am J Obstet Gynecol 1999; 180:571–577; 2. Krüger KS et al. Epidemiol Rev 1993; 15:486–498.

L’adénocarcinome est difficile à détecter Adénocarcinome : peut être difficile à atteindre avec un balai endocervical. L’adénocarcinome est difficile à détecter avec les méthodes de dépistage habituelles1. Le canal endocervical n’est pas aussi accessible que la surface externe du col de l’utérus même si l’on utilise un balai endocervical1. Balai endocervical Col de l’utérus L’adénocarcinome pourrait ne pas être détecté aussi souvent que le carcinome épidermoïde dans un test Pap en raison notamment des méthodes actuelles de prélèvement. Même un balai endocervical pourrait ne pas couvrir toute la surface du canal endocervical pour permettre la détection de tous les cas d’adénocarcinome. Référence Hayes MM, Matisic JP, Chen CJ, Mohamed A, Anderson GH, LeRiche JC, Amy R. Cytological aspects of uterine cervical adenocarcinoma, adenosquamous carcinoma and combined adenocarcinoma-squamous carcinoma: appraisal of diagnostic criteria for in situ versus invasive lesions. Cytopathology. 1997 Dec;8(6):397-408. Carcinome épidermoïde : habituellement accessible avec un balai endocervical Hayes MM et al. Cytopathology 1997; 8:397–408. 16

Virologie et pathogenèse de l’infection par le VPH

Pourcentage cumulatif Types de VPH responsables du cancer du col de l’utérus à l’échelle mondiale Pourcentage cumulatif 54 71 77 80 83 85 87 53,5 16 17,2 18 6,7 45 2,9 31 Génotype du VPH 2,6 33 2,3 Parmi les nombreux types oncogènes de VPH, sept types (VPH-16, 18, 45, 31, 33, 52 et 58) sont incriminés dans 87 % des cas de cancer du col de l’utérus. Sur les sept, les VPH-16 et 18 sont de loin les plus répandus et CAUSENT PLUS DE 70 % DES CAS DE CANCER DU COL DE L’UTÉRUS. Le VPH-16 est responsable d’un peu plus de la moitié des cas, et le VPH-18 d’environ 17 % des cas. Viennent ensuite le VPH-45 (près de 7 %) et le VPH-31 (environ 3 %). Référence Muñoz N, Bosch FX, Castellsagué X, Díaz M, de Sanjose S, Hammouda D, Shah KV, Meijer CJ. Against which human papillomavirus types shall we vaccinate and screen? The international perspective. Int J Cancer. 2004;111(2):278-285. 52 2,2 58 1 2 3 4 5 6 7 8 9 1 Pourcentage de cas du cancer du col de l’utérus attribuables au génotype Muňoz N et al. Int J Cancer 2004;111:278–85.

Pourcentage cumulatif Possibilité d’une protection additionnelle contre le cancer du col de l’utérus par la protection croisée Pourcentage cumulatif 54 71 77 80 83 85 87 53,5 16 17,2 18 6,7 45 2,9 31 Génotype du VPH 2,6 33 2,3 Les vaccins actuels protègent contre les types 16 et 18 du VPH, ce qui confère une protection contre 71 % de tous les cancers du col de l’utérus. La capacité d’un vaccin à conférer une protection croisée contre les types oncogènes 45 et 31 du VPH est un atout important et permet de faire passer le taux de protection à plus de 80 %. Avec une protection croisée contre les types 33, 52 et 58 du VPH, le taux de protection pourrait s’élever à 87 %1. Comme nous l’avons vu précédemment avec l’arbre phylogénétique des papillomavirus, le VPH-16 est très proche du VPH-31 et du VPH-33, et est aussi apparenté au VPH-52 et au VPH-58. Le VPH-18, quant à lui, est très proche du VPH-452. Références 1. Muñoz N, Bosch FX, Castellsagué X, Díaz M, de Sanjose S, Hammouda D, Shah KV, Meijer CJ. Against which human papillomavirus types shall we vaccinate and screen? The international perspective. Int J Cancer. 2004;111(2):278-285. 2. de Villiers EM, Fauquet C, Broker TR, Bernard HU, zur Hausen H. Classification of papillomaviruses. Virology. 2004;324(1):17-27. 52 2,2 58 1 2 3 4 5 6 7 8 9 1 Pourcentage de cas du cancer du col de l’utérus attribuables au génotype Muňoz N et al. Int J Cancer 2004;111:278–85.

Le cycle de vie du VPH : un mécanisme d’évasion immunitaire sophistiqué1-4 Faible exposition aux cellules présentatrices de l’antigène Pas d’inflammation, pas de mobilisation des cellules immunitaires Libération de nouveaux virus par l’utilisation du cycle de vie naturel des cellules épithéliales1-4 Ne cause pas la mort cellulaire1-4 Introduction dans les cellules épithéliales basales; intégration de l’ADN dans la cellule hôte1-4 Se réplique à l’intérieur des cellules; demeure intraépithélial1-4 Immunosuppression locale1-4 Nous décrivons ici le processus infectieux en mettant l’accent sur les subterfuges utilisés par le VPH pour échapper au système immunitaire. Le siège de l’infection du VPH dans l’épithélium malpighien n’est pas facilement accessible au système immunitaire1. L’infection par le VPH n’est pas transmissible par le sang, et il n’y a pas de cytolyse ou de mort des cellules infectées1. Le VPH use de subterfuges pour échapper à la vigilance du système immunitaire. En raison de la nature élusive du VPH, la réponse immunitaire est sous-optimale1,3. Puisqu’il s’agit d’une infection « silencieuse », on se doit de la stopper avant qu’elle ne se produise – une fois que le VPH a envahi la cellule, les anticorps protecteurs ne peuvent plus rien. Les anticorps doivent être présents avant l’infection. Références 1. Stanley M. Immune responses to human papillomavirus. Vaccine. 2006;24(Suppl 1):S16-22. 2. Tindle RW. Immune evasion in human papillomavirus-associated cervical cancer. Nat Rev Cancer. 2002;2(1):59-65. 3. Stanley M, Lowy DR, Frazer I. Chapter 12: Prophylactic HPV vaccines: Underlying mechanisms. Vaccine. 2006;24(Suppl 3):S106-113. 4. Stanley M. HPV, a master at evading host defences. HPV Today. 2007;11:1-16. Absence de virémie Infection locale1-4 Infecte l’épithélium à la faveur de microdéchirures1-4 Contrairement au virus de l’hépatite B, l’infection par le VPH ne protège pas à coup sûr contre une infection future. 1. Stanley M. Vaccine. 2006;24(Suppl 1):S16-22. 2. Tindle RW. Nat Rev Cancer. 2002;2:59-65. 3. Stanley M et al. Vaccine. 2006;24(Suppl 3):S106-113. 4. Stanley M. HPV Today. 2007;11:1-16. 20

L’infection naturelle n’est pas un gage de protection Seulement la moitié des femmes environ présentent des anticorps sériques détectables après une infection par le VPH1,2. Chez les femmes qui ont des anticorps détectables après une infection naturelle, la concentration d’anticorps est faible*1. Des taux faibles d’anticorps ne protègent pas à coup sûr contre une réinfection ou une réactivation du virus1. Les lymphocytes B, situés dans le tissu lymphoïde du tractus génital, sont activés par la liaison des antigènes viraux à leurs anticorps de surface1. Les anticorps neutralisants dirigés contre le VPH reconnaissent les protéines L1 de la capside et réagissent à leur contact, empêchant d’emblée l’introduction du virus dans les cellules1. Chez les femmes infectées par des types oncogènes du virus, seulement 50 % environ développeront des anticorps contre le VPH, et les taux d’anticorps détectables sont faibles après une infection naturelle2,3. Il a été démontré que la séroconversion pouvait survenir jusqu’à 18 mois après l’infection naturelle, et pouvait être carrément absente chez certaines femmes atteintes d’une infection persistante3. Références 1. Stanley M. Immune responses to human papillomavirus. Vaccine. 2006;24(Suppl 1):S16-22. 2. Viscidi RP, Schiffman M, Hildesheim A, Herrero R, Castle PE, Bratti MC, Rodriguez AC, Sherman ME, Wang S, Clayman B, Burk RD. Seroreactivity to human papillomavirus (HPV) types 16, 18, or 31 and risk of subsequent HPV infection: results from a population-based study in Costa Rica. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2004;13(2):324-327. 3. Carter JJ, Koutsky LA, Hughes JP, Lee SK, Kuypers J, Kiviat N, Galloway DA. Comparison of human papillomavirus types 16, 18, and 6 capsid antibody responses following incident infection. J Infect Dis. 2000;181(6):1911-1919. 1. Viscidi R et al. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2004; 13:324–327; 2. Carter J et al. J Infect Dis 2000; 181:1911–1919.

Taux d’infection par un type de VPH spécifique (%) Mesure par observation : l’exposition antérieure n’apporte aucune protection contre l’exposition future Les femmes séropositives pour le VPH sont autant sujettes aux infections par le VPH que les femmes séronégatives pour le VPH1 10 049 femmes du Guanacaste, Costa Rica, étude du NCI Séronégatives Séropositives Taux d’infection par un type de VPH spécifique (%) Viscidi et ses collègues n’ont pas réussi à démontrer que les anticorps sériques anti-VPH-16, 18 ou 31, générés à la suite d’une infection naturelle, protègent contre la réinfection par le type homologue de VPH ou par les deux autres types hétérologues du VPH. Les chercheurs n’ont pu mettre en évidence une protection immunitaire spécifique de groupe ou une protection contre la réinfection par les types de VPH dans leur ensemble qui infectent la muqueuse génitale. Référence Viscidi RP, Schiffman M, Hildesheim A, Herrero R, Castle PE, Bratti MC, Rodriguez AC, Sherman ME, Wang S, Clayman B, Burk RD. Seroreactivity to human papillomavirus (HPV) types 16, 18, or 31 and risk of subsequent HPV infection: results from a population-based study in Costa Rica. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2004;13(2):324-327. 92/ 5 360 19/ 1 492 37/ 5 584 43/ 5 459 11/ 1 490 19/ 1492 16/ 1 565 11/ 1490 1. Viscidi R et al. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2004; 13:324–327; 2. Carter J et al. J Infect Dis 2000; 181:1911–1919. 19/ 1492

Pourquoi faut-il des taux d’anticorps élevés? Forte corrélation entre les taux d’anticorps dans le sérum et les sécrétions cervicovaginales1 La vaccination génère des anticorps sériques. Les anticorps générés par le vaccin dans le sérum parviennent au siège de l’infection, c.-à-d. dans les sécrétions cervicovaginales (SCV), par transsudation2-5. Des taux plus élevés d’anticorps sériques se traduisent par des taux plus élevés d’anticorps au siège de l’infection6,7. Les anticorps neutralisent le virus et l’empêchent de pénétrer dans les cellules8,9. Les taux d’anticorps représentent la seule mesure dont nous disposons, et pourraient ne pas être une mesure absolue de protection. * Titre (log) d’IgG SCV/totales † Titre (log) d’IgG sériques/totales Taux sériques d’anticorps† Anti-VPH-16 R = 0,9031 R = 0,7280 R = 0,8753 -1,0 - 0,5 1,0 1,5 2,0 2,5 15–25 ans 26–45 ans 46–55 ans R = 0,9114 R = 0,8235 R = 0,9328 Anti-VPH-18 Taux d’anticorps dans les sécrétions cervicovaginales* Le graphique montre qu’il y a une corrélation entre les taux sériques d’anticorps induits par le vaccin bivalent anti-VPH et les taux d’anticorps présents dans les sécrétions cervicovaginales. Les titres d’anticorps (IgG) anti-VPH-16 et anti-VPH-18 ont été mesurés dans le sérum et les sécrétions cervicovaginales (SCV) chez 250 femmes âgées de 15 à 55 ans, 24 mois après l’administration du vaccin bivalent anti-VPH. Les résultats sont exprimés sous forme d’un rapport entre le titre d’anticorps anti-VPH (log) dans les sécrétions vaginales ou le titre d’anticorps sériques et les IgG totales dans l’échantillon (titre en log dans les SCV ou le sérum/IgG totales). Il existe une corrélation très nette entre les taux d’anticorps dans le sérum et les taux d’anticorps dans les SCV chez les femmes de 15 à 55 ans après l’administration du vaccin bivalent anti-VPH. Le vaccin bivalent anti-VPH a été associé à un taux élevé d’anticorps anti-VPH-16 et 18 dans le col de l’utérus – le siège de l’infection. La vaccination anti-VPH déclenche une réponse immunitaire bien différente de celle consécutive à une infection naturelle. Un vaccin parvient à amplifier la réponse immunitaire naturelle en provoquant une réponse anticorps neutralisante, puissante et soutenue supérieure à celle associée à une infection naturelle par le VPH. La production d’anticorps neutralisants explique probablement le mécanisme de protection associé au vaccin. Les données expérimentales révèlent que des titres élevés d’anticorps sériques neutralisants spécifiques du VPH sont importants pour obtenir une protection fiable contre l’infection par le VPH. La mesure du taux d’anticorps est utilisée faute de corrélats cliniques connus de protection. La mesure du taux d’anticorps est la seule mesure dont nous disposons, mais elle ne peut être interprétée comme une mesure absolue de protection. Les anticorps neutralisants spécifiques du type compris dans le vaccin peuvent passer du sérum vers la muqueuse cervicale par transsudation, où ils pourront prévenir toute nouvelle infection par le VPH, empêcher une infection active de se propager à d’autres sites et/ou réduire la charge virale après excrétion des particules virales9. Références : Schwarz TF, Spaczynski M, Schneider A, Wysocki J, Galaj A, Perona P et al. Immunogenicity and tolerability of an HPV-16/18 AS04-adjuvanted prophylactic cervical cancer vaccine in women aged 15-55 years. Vaccine. 2009;27(4):581-587. Parr EL, Parr MB. Immunoglobulin G is the main protective antibody in mouse vaginal secretions after vaginal immunization with attenuated herpes simplex virus type 2. J Virol. 1997;71(11):8109-8115. 3. Nardelli-Haefliger D, Wirthner D, Schiller JT et al. Specific antibody levels at the cervix during the menstrual cycle of women vaccinated with human papillomavirus 16 virus-like particles. J Natl Cancer Inst. 2003;95(15):1128-1137. 4. Schiller JT, Davies P. Delivering on the promise: HPV vaccines and cervical cancer. Nat Rev Microbiol. 2004;2(4):343-347. 5. Kemp TJ, Hildesheim A, Falk RT et al. Evaluation of two types of sponges used to collect cervical secretions and assessment of antibody extraction protocols for recovery of neutralizing anti-human papillomavirus type 16 antibodies. Clin Vaccine Immunol. 2008;15(1):60-64. 6. Stanley M, Lowy DR, Frzer I. Chapter 12: Prophylactic HPV vaccines: Underlying mechanisms. Vaccine. 2006;24(Suppl 3):S106-113. 7. Poncelet S et al. 25th Annual Meeting of ESPID. Porto, Portugal 2007; Abstract 37. 8. Stanley M. HPV, a master at evading host defences. HPV Today. 2007;11:1-16. 9. Einstein M. Acquired immune response to oncogenic human papillomavirus associated with prophylactic cervical cancer vaccines. Cancer Immunol Immunother. 2008;57(4):443-451. 10. Schwarz TF. AS04-adjuvanted human papillomavirus-16/18 vaccination: recent advances in cervical cancer prevention. Expert Rev Vaccines. 2008;7(10):1465-1473. 1. Schwarz TF et al. Vaccine 2009; 27:581–587. 2. Parr EL et al. J Virol. 1997. 3. Nardelli-Haefliger D et al. J Natl Cancer Inst. 2003. 4. Schiller JT et al. Nat Rev Microbiol. 2004. 5. Kemp TJ et al. Clin Vaccine Immunol. 2008. 6. Stanley M et al. Vaccine. 2006. 7. Poncelet S et al. ESPID, 2007. 8. Stanley M. HPV Today. 2007. 9. Einstein M. Cancer Immunol Immunother. 2008. 23

Les anticorps neutralisants migrent dans l’épithélium cervical par transsudation Les données cliniques démontrent un lien entre la présence d’anticorps neutralisants au siège de l’infection et la protection contre l’infection par le VPH. Les papillomavirus sont parfaitement adaptés au tissu naturel de l’hôte et, au moment de la différenciation des cellules épithéliales de la peau ou des muqueuses, ils détournent la machinerie cellulaire à leurs propres fins1. Le cycle est amorcé lorsque des particules infectieuses atteignent la couche basale de l’épithélium, se fixant aux cellules et s’y introduisant par l’intermédiaire de microdéchirures épithéliales1. Bien entendu, une immunisation efficace contre le VPH exige la présence d’anticorps anti-VPH au siège même de l’infection, c.-à-d. dans le tractus génital. Récemment, à la suite de la vaccination parentérale avec différentes VLP L1 du VPH, des titres relativement élevés d’anticorps spécifiques du vaccin ont été détectés dans les sécrétions vaginales tant chez des singes que chez des sujets humains2. Étant donné que la majorité des IgG dans le tractus génital proviendrait de la transsudation d’anticorps sériques, on peut présumer qu’une plus grande concentration d’anticorps sériques serait corrélée à des titres plus élevés d’anticorps dans les sécrétions cervicales2. Les études concluantes menées sur des animaux révèlent qu’il faut au minimum une réponse anticorps robuste contre la protéine L1 du VPH pour qu’un vaccin soit efficace, et que la présence soutenue d’anticorps détectables au siège de l’infection est nécessaire pour une protection continue3. Références 1. Muñoz N, Castellsagué X, de González AB, Gissmann L. Chapter 1: HPV in the etiology of human cancer. Vaccine. 2006;24 Suppl 3:S3/1-10. 2. Giannini SL et al. Enhanced humoral and memory B cellular immunity using HPV16/18 L1 VLP vaccine formulated with the MPL/aluminium salt combination (AS04) compared to aluminium salt only. Vaccine. 2006;24(33-34):5937-5949. 3.Stephen I et al. Chapter 11: HPV vaccines: Commercial. Vaccine. 2006;24 Suppl 3:S3/99-105. Couche basale Derme Vaisseau sanguin Des titres élevés d’anticorps sont associés à un taux d’efficacité d’environ 100 % contre les lésions CIN 2+ causées par les VPH-16/18 sur une période de 6,4 ans1. Muňoz et al. Vaccine 2006. S3/1-S3/10.

Immunologie du VPH Le VPH échappe au système immunitaire1,2,3. L’infection naturelle par le VPH ne protège pas à coup sûr contre une infection future4. Les anticorps jouent un rôle prépondérant dans la protection induite par le vaccin5. Les anticorps produits à la suite de la vaccination anti-VPH neutralisent le virus et l’empêchent de pénétrer dans les cellules2. Le VPH a la particularité de pouvoir échapper à la vigilance du système immunitaire. L’infection ne protège donc pas à coup sûr contre une infection future. Le vaccin anti-VPH amène le système immunitaire à produire des titres d’anticorps plus élevés que ceux généralement observés après une infection naturelle. L’organisme est ainsi en mesure de se constituer une défense contre les nouvelles infections en neutralisant le virus avant qu’il ne s’introduise dans les cellules. Références Muñoz N, Castellsagué X, de González AB, Gissmann L. Chapter 1: HPV in the etiology of human cancer. Vaccine. 2006;24 Suppl 3:S3/1-10. Stanley M. Immune responses to human papillomavirus. Vaccine. 2006;24(Suppl 1):S16-22. Stanley M. HPV, a master at evading host defences. HPV Today. 2007;11:1-16. Viscidi RP, Schiffman M, Hildesheim A, Herrero R, Castle PE, Bratti MC, Rodriguez AC, Sherman ME, Wang S, Clayman B, Burk RD. Seroreactivity to human papillomavirus (HPV) types 16, 18, or 31 and risk of subsequent HPV infection: results from a population-based study in Costa Rica. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2004;13(2):324-327. WHO meeting on the standardisation of HPV assays and the role of WHO HPV labnet in supporting vaccine introduction 2008 1. Muňoz X et al. Vaccine 24S3, S1 (2006), 2. Stanley M. Vaccine 2006; 24: S16-22, 3. Stanley M. HPV Today 2007; 11: 1-16. 4.Viscidi R et al. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2004; 13: 324-27. 5. WHO meeting on the standardisation of HPV assays and the role of WHO HPV labnet in supporting vaccine introduction 2008. 25

Histoire naturelle de l’infection par le VPH

La plupart des infections par le VPH régressent en l’espace de 2 ans Carcinome invasif Infection ~ 90 % en 2 ans1 CIN 1 CIN 2 CIN 3 De 5 à 7 % évoluent vers une lésion CIN 2/3 dans un délai de 2 ans2,3 Épithélium normal CIN 1 : 57 % CIN 2 : 43 % CIN 3 : 32 % Estimation de la probabilité de régression4 Le risque de survenue d’un cancer du col de l’utérus est lié aux infections persistantes par le VPH. La plupart des infections régressent en 1 ou 2 ans, mais une faible proportion peut évoluer vers des lésions CIN. Le pourcentage de femmes qui présentent une lésion CIN 2/3 dans les 2 ans suivant une nouvelle infection par le VPH serait : D’environ 5 % selon une étude de Moscicki et al. regroupant 618 participantes âgées de 13 à 22 ans1; D’environ 7 % selon une étude de Winer et al. regroupant 603 étudiantes universitaires âgées de 18 à 20 ans2. Chez les 18 à 20 ans, une nouvelle infection par le VPH peut évoluer en CIN 2/3 dans un délai relativement court – en 14,1 mois en moyenne selon Winer et son équipe2. Après une infection par le VPH, la majorité des femmes ne produisent pas d’anticorps et lorsque des anticorps sont détectables, leur concentration est faible. Références 1. Moscicki AB, Shiboski S, Broering J, Powell K, Clayton L, Jay N, Darragh TM, Brescia R, Kanowitz S, Miller SB, Stone J, Hanson E, Palefsky J. The natural history of human papillomavirus infection as measured by repeated DNA testing in adolescent and young women. J Pediatr. 1998;132(2):277-284. 2. Winer RL, Kiviat NB, Hughes JP, Adam DE, Lee SK, Kuypers JM, Koutsky LA. Development and duration of human papillomavirus lesions, after initial infection. J Infect Dis. 2005;191(5):731-738. Une infection persistante par le VPH est nécessaire au développement du cancer du col de l’utérus. 1. Ho GY et al. N Engl J Med 1998; 338:423–428; 2. Moscicki AB et al. J Pediatr 1998; 132:277–284; 3. Winer RL et al. J Infect Dis 2005; 191:731–738; 4. Östor AG et al. Int J Gyn Pathol 1993; 12:186–192; 5. Viscidi R et al. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2004; 13:324–327; 6. Carter J et al. J Infect Dis 2000; 181:1911–1919; 7. WHO. Weekly Epidemiological Record 2009; 84:117–132. 8. Huh W et al. Obstet Gynecol 2009; 114:439-43 CIN : Lésion intraépithéliale cervicale

Évolution vers des lésions précancéreuses et vers le cancer En 2 à 24 heures à peine, l’ADN d’un VPH à haut risque (par ex., le VPH-16 et le VPH-18) peut intégrer la cellule hôte. La majorité des infections à haut risque disparaissent spontanément en 2 ans. L’infection persistante est une cause nécessaire du cancer du col de l’utérus. D’autres cofacteurs viraux peuvent favoriser la persistance, comme l’infection concomitante par de multiples types de VPH et une charge virale élevée. L’infection persistante par des types de VPH à haut risque est essentielle à la formation de lésions précancéreuses et au cancer. Dans une étude, il a été démontré que les femmes ayant obtenu au moins trois résultats positifs au dépistage de VPH à haut risque couraient 14 fois plus de risque de développer des lésions précurseurs du cancer du col de l’utérus que les femmes non infectées par des VPH à haut risque. Contrairement à ce que l’on observe avec les types de VPH à faible risque, l’ADN des types de VPH à haut risque (comme le VPH-16 et le VPH-18) peut s’intégrer à l’ADN de la cellule hôte, perturbant le cycle cellulaire et entraînant l’immortalisation de la cellule. Outre le rôle des VPH à haut risque dans la persistance de l’infection, des cofacteurs viraux peuvent aussi favoriser la persistance et la progression de l’infection; mentionnons, entre autres : l’infection concomitante par de multiples types de VPH (par ex., le VPH-16 et un autre type de VPH), une charge virale élevée, et certains variants particuliers de VPH (par ex., des variants non européens du VPH-16). La majorité des infections par des types de VPH à haut risque disparaissent spontanément dans un délai de 2 ans et ne deviennent pas des infections persistantes ni n’évoluent vers un cancer du col de l’utérus. C’est donc dire que l’infection par le VPH seule n’est pas suffisante pour entraîner un cancer du col utérin. Une interaction entre les types de VPH à haut risque et des cofacteurs endogènes ou environnementaux (par exemple, le tabagisme, l’usage de contraceptifs oraux) jouerait un rôle dans la carcinogenèse. Référence HPV Disease. Merck Medicus. Juillet 2006. Consulté en déc. 2009. www.merckmedicus.com HPV Disease. Merck Medicus. Juillet 2006.

Données cliniques

MÉTHODOLOGIE DE L’ESSAI Comparaison de la composition des vaccins et des études sur les vaccins Bivalent1-4,8 Quadrivalent5-7,9 Antigènes 20 μg VLP du VPH-16 20 μg VLP du VPH-18 40 μg VLP du VPH-16 20 μg VLP du VPH-18 20 μg VLP du VPH-6 40 μg VLP du VPH-11 Système d’expression Vecteur d’expression baculovirus dans le substrat cellulaire Rix4446 dérivé de Trichoplusia ni Levure Saccharomyces cerevisiae Adjuvant AS04 [50 μg MPL et 500 μg Al(OH)3] 225 μg de sulfate d’hydroxyphosphate d’aluminium amorphe [SHAA] MÉTHODOLOGIE DE L’ESSAI N 18 644 17 622 Calendrier vaccinal (mois) 0 - 1 - 6 0 - 2 - 6 Âge (ans) 15 - 25 16 - 26 Suivi Phase 3 Étude à long terme de phase 2 39,4 mois Suivi prolongé jusqu’à 6,4 ans 10 – en cours 43,2 mois Les vaccins bivalent et quadrivalent ont plusieurs attributs différents. L’une des principales différences réside dans leurs antigènes. Le vaccin bivalent renferme deux types oncogènes : le VPH-16 et le VPH-18, chacun dans une concentration de 20 µg. Le vaccin quadrivalent contient les types oncogènes, VPH-16 et VPH-18, dans une concentration de 40 et de 20 µg, respectivement, ainsi que les types à faible risque, VPH-6 et VPH-11, dans une concentration de 20 et 40 µg, respectivement. Les types à faible risque, les VPH-6 et 11, sont à l’origine des verrues génitales. Les adjuvants utilisés représentent une autre différence notable. Nous examinerons à la diapositive suivante les différences entre les adjuvants ainsi que leur effet possible sur la réponse immunitaire. La différence d’adjuvant pourrait être importante pour accroître la protection croisée et prolonger la durée de protection du vaccin anti-VPH-16/18 avec AS04 (bivalent). Les essais réalisés sur les vaccins bivalent et quadrivalent étaient similaires mais n’étaient pas identiques. Le calendrier vaccinal était légèrement différent; les groupes d’âge se ressemblaient mais n’étaient pas exactement les mêmes, et la durée du suivi était similaire. Références Harper DM, Franco EL, Wheeler C, Ferris DG, Jenkins D et al. Efficacy of a bivalent L1 virus-like particle vaccine in prevention of infection with human papillomavirus types 16 and 18 in young women: a randomised controlled trial. Lancet. 2004;364(9447):1757-1765. Harper DM, Franco EL, Wheeler CM, Moscicki AB, Romanowski B et al. Sustained efficacy up to 4.5 years of a bivalent L1 virus-like particle vaccine against human papillomavirus types 16 and 18: follow-up from a randomised control trial. Lancet. 2006;367(9518):1247-1255. Paavonen J, Jenkins D, Bosch FX, Naud P, Salmerón J et al. Efficacy of a prophylactic adjuvanted bivalent L1 virus-like-particle vaccine against infection with human papillomavirus types 16 and 18 in young women: an interim analysis of a phase III double-blind, randomised controlled trial. Lancet. 2007;369(9580):2161-2170. Harper DM et al. Late-breaking abstracts presented for the Thirty-Ninth Annual Meeting of the Society of Gynecologic Oncologists. Gynecol Oncol 2008;109:158-159. Villa LL, Costa RL, Petta CA, Andrade RP, Ault KA et al. Prophylactic quadrivalent human papillomavirus (types 6, 11, 16, and 18) L1 virus-like particle vaccine in young women: a randomised double-blind placebo-controlled multicentre phase II efficacy trial. Lancet Oncol. 2005;6(5):271-278. Villa LL, Costa RL, Petta CA, Andrade RP, Paavonen J et al. High sustained efficacy of a prophylactic quadrivalent human papillomavirus types 6/11/16/18 L1 virus-like particle vaccine through 5 years of follow-up. Br J Cancer. 2006;95(11):1459-1466. FUTURE II Study Group. Quadrivalent vaccine against human papillomavirus to prevent high-grade cervical lesions. N Engl J Med. 2007;356(19):1915-1927. Paavonen J, Naud P, Salmerón J, Wheeler CM, Chow SN et al. Efficacy of human papillomavirus (HPV)-16/18 AS04-adjuvanted vaccine against cervical infection and precancer caused by oncogenic HPV types (PATRICIA): final analysis of a double-blind, randomised study in young women. Lancet. 2009;374(9686):301-314. Brown DR, Kjaer SK, Sigurdsson K, Iversen OE, Hernandez-Avila M et al. The impact of quadrivalent human papillomavirus (HPV; types 6, 11, 16, and 18) L1 virus-like particle vaccine on infection and disease due to oncogenic nonvaccine HPV types in generally HPV-naive women aged 16-26 years. J Infect Dis. 2009;199(7):926-935. Romanowski B, de Borba PC, Naud PS, Roteli-Martins CM, De Carvalho NS et al. Sustained efficacy and immunogenicity of the human papillomavirus (HPV)-16/18 AS04-adjuvanted vaccine: analysis of a randomised placebo-controlled trial up to 6.4 years. Lancet. 2009;374(9706):1975-1985. 1. Harper DM et al. Lancet 2004; 364:1757-1765. 2. Harper DM et al. Lancet 2006; 367:1247-1255. 3. Paavonen J et al. Lancet 2007;369:2161-2170. 4. Harper DM et al. Gynecol Oncol 2008;109:158-9. 5. Villa LL et al. Lancet Oncol 2005;6:271-278. 6. Villa LL et al. Br J Cancer 2006;95:1459-1466. 7. FUTURE II Study Group. N Engl J Med 2007;356:1915-1927. 8. Paavonen et al. Lancet 2009;374:301-314. 9. Brown et al. JID 2009;199:926-935. 10. Romanowski B et al. Lancet 2009. 374:1975-1985.

Pourquoi avoir choisi l’adjuvant AS04? Induction d’anticorps neutralisants Anti-V5 VPH-16 Anti-J4 VPH-18 * * Al(OH)3 AS04 Al(OH)3 AS04 * * * Différences statistiquement significatives pendant la période de suivi de 4 ans * * * * * * * Alun = un véhicule; AS04 = un véhicule (Alun) + MPL (un immunostimulant) Système adjuvant de GSK : AS04 [Al(OH)3+ MPL it®] Vaccin quadrivalent anti-VPH (Gardasil®) : Alun Le vaccin anti-VPH CervarixMC contient un système adjuvant novateur appelé AS04. Lorsque le vaccin anti-VPH avec AS04 comme adjuvant (CervarixMC) a été comparé à un vaccin constitué des mêmes antigènes mais combiné à un adjuvant classique à base d’aluminium (c.-à-d., le type d’adjuvant utilisé dans le vaccin quadrivalent anti-VPH [Gardasil®]), le vaccin avec AS04 a entraîné une réponse immunitaire plus puissante et plus soutenue1. L’adjuvant AS04 augmente les titres d’anticorps tout en maintenant la qualité de la réponse par rapport à l’adjuvant classique à base d’aluminium. Des titres d’anticorps (MGT) plus élevés et la persistance de la réponse humorale sont essentiels si l’on veut obtenir une protection à plus long terme, à plus forte raison pour le VPH, un virus auquel les femmes sont exposées tout au long de leur vie. Justification de l’AS04 – données chez les humains L’AS04 déclenche une réponse plus puissante et soutenue aux antigènes contenus dans le vaccin anti-VPH (CervarixMC) qu’un adjuvant classique à base d’aluminium. Dans deux études distinctes, les sujets humains ont reçu un vaccin contenant les VLP du VPH-16 et du VPH-18 (20 µg par type de VLP) adjuvanté soit avec 500 µg d’Al(OH)3 uniquement, soit avec 500 µg d’Al(OH)3 additionné de 50 µg de MPL® (AS04). Les sujets vaccinés ont reçu trois injections intramusculaires à 0, 1 et 6 mois. La réponse anticorps spécifique contre les VLP L1 du VPH-16 ou du VPH-18 a été mesurée (ELISA) sur une période de suivi de 48 mois (3,5 ans après la vaccination), avec des évaluations aux moments suivants : avant la vaccination, et aux mois 2, 7, 12, 24, 36 et 48. Les données des deux études ont été regroupées, et les titres d’anticorps (MGT) ont été calculés1. La cinétique de la réponse anticorps montre que le groupe vacciné avec la préparation contenant l’AS04 présentait une réponse anticorps supérieure contre les VLP des VPH-16 et 18 lors de toutes les évaluations comparativement au groupe ayant reçu la préparation contenant uniquement l’Al(OH)3. On a largement utilisé dans des études cliniques des vaccins combinés à l’AS04, notamment FENDrix® avec AS04 comme adjuvant, approuvé par la CHMP (CHMP = Centrale Humanitaire Médico-Pharmaceutique ou le comité des médicaments à usage humain en Europe). Dans plusieurs études cliniques, FENDrix®, le vaccin de GSK contre l’hépatite B adjuvanté à l’aluminium et au MPL®, a induit des titres d’anticorps plus élevés et plus persistants que le vaccin adjuvanté à l’aluminium seul chez des patients présentant une insuffisance rénale2. Références 1. Giannini SL et al. Enhanced humoral and memory B cellular immunity using HPV16/18 L1 VLP vaccine formulated with the MPL/aluminium salt combination (AS04) compared to aluminium salt only. Vaccine. 2006;24(33-34):5937-5949. 2. Chiew Tong N et al. Immunogenicity and safety of an adjuvanted hepatitis B vaccine in pre-hemodialysis and hemodialysis patients. Kidney International. 2005;68:2298-2303. Temps (mois) Le vaccin adjuvanté à l’AS04 induit une réponse anticorps plus puissante et plus soutenue que celle induite par un vaccin adjuvanté à l’alun. Giannini S et al. Vaccine. 2006;24:5937-5949.

Cohortes évaluables pour l’efficacité BIVALENT QUADRIVALENT Ensemble de la cohorte vaccinée (sujets ayant reçu ≥ 1 dose du vaccin) Population générale de l’étude (sujets ayant reçu ≥ 1 dose du vaccin) ≈ Population jeune sexuellement active Conforme au protocole – Efficacité (3 doses du vaccin et suivi) Population évaluable selon le protocole – Efficacité (3 doses du vaccin et suivi) Moins de 1 % des femmes participant à l’étude sur le vaccin bivalent étaient infectées par les deux types de VPH (16 et 18), ce qui signifie que plus de 99 % d’entre elles auraient pu bénéficier immédiatement de la vaccination anti-VPH. On observera une protection complète contre les deux types de VPH chez les sujets dont les tests d’ADN sont négatifs, ce qui représente entre 90 et 95 % de la population âgée entre 15 et 25 ans. On estime qu’entre 2 et 5 % de la population sont infectés soit par le VPH-16 ou le VPH-18. Ces derniers pourraient alors bénéficier de la protection offerte par l’autre type de vaccin. Finalement, les sujets infectés par les deux types de VPH (moins de 1 % de la population) peuvent recevoir le vaccin contre le VPH immédiatement, mais les effets risquent de n’apparaître que lors d’une future infection. BIVALENT : L’ensemble de la cohorte vaccinée comprenait toutes les participantes ayant reçu au moins une dose du vaccin et qui étaient évaluables pour l’efficacité (c.-à-d. avaient eu un PCR au départ ou un prélèvement cytologique et disposaient d’un autre échantillon) sans égard à d’autres critères. Cette cohorte devait représenter la population générale de jeunes femmes, y compris les femmes sexuellement actives. L’ensemble de la cohorte vaccinée pour l’efficacité comprenait toutes les participantes ayant reçu au moins une dose du vaccin, ayant eu une cytologie normale ou de bas grade au départ (c.-à-d. négative, ASCUS [atypie des cellules malpighiennes de signification indéterminée] ou lésion intraépithéliale malpighienne de bas grade) et qui étaient évaluables pour l’efficacité. La cohorte conforme au protocole pour l’efficacité comprenait toutes les participantes évaluables (c.-à-d. qui répondaient à tous les critères d’admissibilité, qui ont observé le protocole de l’étude sans jamais l’enfreindre) ayant reçu les trois doses du vaccin, ayant eu une cytologie normale ou de bas grade au départ, et évaluables pour l’efficacité. L’ensemble de la cohorte vaccinée non exposée comprenait les sujets ayant reçu au moins une dose du vaccin, évaluables pour l’efficacité, ayant eu une cytologie normale au départ, ADN-négatives pour les 14 types oncogènes de VPH évalués, et séronégatives pour le VPH-16 et le VPH-18. Cette cohorte était représentative des jeunes filles avant le début de l’activité sexuelle. QUADRIVALENT : Les analyses principales d’efficacité ont été effectuées auprès de la « population évaluable selon le protocole pour le paramètre efficacité », laquelle regroupait les sujets qui avaient reçu les 3 doses du calendrier de vaccination dans l’année qui a suivi leur admission à l’étude, qui n’avaient pas dérogé de façon majeure au protocole d’étude et qui n’avaient jamais été infectés par les VPH des types concernés avant de recevoir la première dose du vaccin et jusqu’à un mois après la troisième dose (mois 7). La « population n’ayant jamais été infectée par le VPH » regroupait les sujets qui avaient reçu au moins une dose du vaccin ou du placebo, qui s’étaient présentés à au moins une visite de suivi après le jour 30, dont les résultats étaient négatifs à l’égard des 14 types courants de VPH et dont le test Pap ne présentait pas de SIL (lésions malpighiennes intra-épithéliales) au jour 1. Cette population se rapproche de la population d’adolescentes et de jeunes femmes adultes n’ayant jamais eu de relations sexuelles et de jeunes femmes adultes ayant eu depuis peu leur première relation sexuelle. La consignation des cas a commencé après le jour 30. La « population générale de l’étude » regroupait les jeunes femmes adultes qui avaient reçu au moins une dose du vaccin ou du placebo et qui s’étaient présentées à au moins une visite de suivi après le jour 30, indépendamment des résultats des tests relatifs au VPH au départ. Certains sujets de cette population (12,5 % présentaient des résultats positifs au test Pap, 15,0 % des résultats positifs à la méthode PCR et 19,8 % des résultats positifs au test sérologique) étaient atteints d’une maladie reliée au VPH avant le début de la vaccination. La consignation des cas a commencé après le jour 30. Référence Paavonen J, Naud P, Salmerón J, Wheeler CM, Chow SN et al. Efficacy of human papillomavirus (HPV)-16/18 AS04-adjuvanted vaccine against cervical infection and precancer caused by oncogenic HPV types (PATRICIA): final analysis of a double-blind, randomised study in young women. Lancet. 2009;374(9686):301-314. ≈ Jeunes filles avant le début de l’activité sexuelle Ensemble de la cohorte vaccinée – Non exposée Population jamais infectée par le VPH On estime que 99 % des femmes âgées entre 15 et 25 ans pourraient bénéficier de la vaccination anti-VPH Moins de 1 % des femmes infectées par les types de VPH 16 et 18 Paavonen J. Lancet. 2009. 374:301-314.

Principal critère d’évaluation : prévention des CIN 2+ liées au VPH-16/18 Cohorte conforme au protocole pour l’efficacité Vaccin bivalent Vaccin Témoin Efficacité du vaccin N = 7 344 N = 7 312 % IC à 96,1 % CIN 2+ dues au VPH-16/18* 1 53 98 80 – 98 * Analyse pour la causalité Paavonen J. Lancet. 2009. 374:301-314. Cohorte évaluable selon le protocole pour l’efficacité Vaccin quadrivalent Vaccin Témoin Efficacité du vaccin N = 8 493 N = 8 464 % IC à 95 % CIN 2+ dues au VPH-16/18 2 112 98 94 – 100 Dans la cohorte conforme au protocole pour l’efficacité dans le cas du vaccin bivalent, et dans la cohorte évaluable selon le protocole pour le paramètre efficacité, dans le cas du vaccin quadrivalent, les deux vaccins ont affiché un taux d’efficacité de 98 %. Ces études n’étant pas des essais comparatifs, elles ne sont pas directement comparables. Références 1. Paavonen J, Naud P, Salmerón J, Wheeler CM, Chow SN et al. Efficacy of human papillomavirus (HPV)-16/18 AS04-adjuvanted vaccine against cervical infection and precancer caused by oncogenic HPV types (PATRICIA): final analysis of a double-blind, randomised study in young women. Lancet. 2009;374(9686):301-314. 2. Monographie canadienne de Gardasil. Données provenant d’études distinctes (et non d’un essai comparatif) Monographie canadienne de Gardasil

Protection croisée contre d’autres types oncogènes de VPH : prévention des CIN 2+ Ensemble de la cohorte vaccinée – non exposée CIN 2+ associées aux : Vaccin bivalent Efficacité du vaccin Vaccin Témoin % IC à 96,1 % VPH-31/45 24 100 82 – 100 VPH-31/33/45/52/58 15 47 68 41 – 84 Généralement non infectée Paavonen J. Lancet. 2009. 374:301-314. CIN 2+ associées aux : Vaccin quadrivalent Efficacité du vaccin Vaccin Témoin % IC à 95 % VPH-31/45 11 59 14 – 82 VPH-31/33/45/52/58 44 66 32* 0 – 51* Dans l’ensemble de la cohorte vaccinée – non exposée, pour l’étude sur le vaccin bivalent, l’efficacité contre les types 31 et 45 du VPH était de 100 %. Le vaccin bivalent a également conféré une protection croisée contre d’autres types oncogènes (31, 33, 45, 52, 58) avec une efficacité de 68 %. Dans la population généralement non infectée évaluée dans l’étude sur le vaccin quadrivalent, le vaccin s’est avéré efficace à 59 %. L’efficacité contre d’autres types oncogènes n’était pas statistiquement significative. Ces études n’étant pas des essais comparatifs, elles ne sont pas directement comparables. Références 1. Paavonen J, Naud P, Salmerón J, Wheeler CM, Chow SN et al. Efficacy of human papillomavirus (HPV)-16/18 AS04-adjuvanted vaccine against cervical infection and precancer caused by oncogenic HPV types (PATRICIA): final analysis of a double-blind, randomised study in young women. Lancet. 2009;374(9686):301-314. 2. Brown DR, Kjaer SK, Sigurdsson K, Iversen OE, Hernandez-Avila M et al. The impact of quadrivalent human papillomavirus (HPV; types 6, 11, 16, and 18) L1 virus-like particle vaccine on infection and disease due to oncogenic nonvaccine HPV types in generally HPV-naive women aged 16-26 years. J Infect Dis. 2009;199(7):926-935. * Non statistiquement significatif Données provenant d’études distinctes (et non d’un essai comparatif) Brown et al. JID 2009; 199:926-935.

Prévention des CIN 2+ dues à tout type de VPH Ensemble de la cohorte vaccinée – non exposée Vaccin bivalent Efficacité Efficacité (%) IC à 96,1 % CIN 2+ causées par tout type 70 55 – 81 Paavonen J. Lancet. 2009. 374:301-314. Cohorte généralement non infectée Vaccin quadrivalent Efficacité Efficacité (%) IC à 95 % CIN 2+ causées par tout type 43 24 – 57 Dans l’ensemble de la cohorte vaccinée – non exposée de l’étude sur le vaccin bivalent, le vaccin a été associé à un taux d’efficacité de 70 % contre les lésions CIN 2+ causées par tout type de VPH. Le vaccin quadrivalent a été efficace à 43 % dans la cohorte généralement non infectée de l’étude sur ce vaccin. Ces études n’étant pas des essais comparatifs, elles ne sont pas directement comparables. Références 1. Paavonen J, Naud P, Salmerón J, Wheeler CM, Chow SN et al. Efficacy of human papillomavirus (HPV)-16/18 AS04-adjuvanted vaccine against cervical infection and precancer caused by oncogenic HPV types (PATRICIA): final analysis of a double-blind, randomised study in young women. Lancet. 2009;374(9686):301-314. 2. Renseignements sur le produit EMEA, 2009 Renseignements sur le produit EMEA, 2009 Données provenant d’études distinctes (et non d’un essai comparatif)

Ensemble de la cohorte vaccinée – non exposée Réduction du nombre de renvois en colposcopie et d’excisions cervicales Ensemble de la cohorte vaccinée – non exposée Vaccin bivalent Témoin Réduction N = 5 449 N = 5 436 % IC à 96,1 % Renvois en colposcopie 354 476 26 15 – 36 Excisions cervicales 83 69 50 – 81 Paavonen J. Lancet. 2009. 374:301-314. Cohorte non infectée Quadrivalent Témoin Réduction N = 4 696 N = 4 759 % IC à 95 % Colposcopie avec biopsie 741 950 22 14 – 29 Traitement définitif du col de l’utérus 132 230 42 28 – 54 Les deux vaccins ont permis de réduire le nombre de colposcopies. Dans l’ensemble de la cohorte vaccinée – non exposée de l’étude sur le vaccin bivalent, les renvois en colposcopie ont diminué de 26 %, et les excisions cervicales ont quant à elles diminué de 69 %. Dans la cohorte non infectée de l’étude sur le vaccin quadrivalent, il y a eu une baisse de 22 % des colposcopies avec biopsie et une baisse de 42 % du traitement définitif du col de l’utérus. Ces études n’étant pas des essais comparatifs, elles ne sont pas directement comparables. Références 1. Paavonen J, Naud P, Salmerón J, Wheeler CM, Chow SN et al. Efficacy of human papillomavirus (HPV)-16/18 AS04-adjuvanted vaccine against cervical infection and precancer caused by oncogenic HPV types (PATRICIA): final analysis of a double-blind, randomised study in young women. Lancet. 2009;374(9686):301-314. 2. Monographie canadienne de Gardasil. Monographie canadienne de Gardasil Données provenant d’études distinctes (et non d’un essai comparatif)

Durée de la réponse immunitaire

VPH-16/18 Critères d’évaluation Vaccin anti-VPH-16/18 avec AS04 Vaccin bivalent : protection soutenue pendant une période atteignant 6,4 ans Analyse combinée de l’étude initiale d’efficacité et du suivi prolongé VPH-16/18 Critères d’évaluation Vaccin anti-VPH-16/18 avec AS04 Témoin Efficacité du vaccin n % IC à 95 % Nouvelle infection 4 70 95 87,4 – 98,7 Infection persistant pendant 6 mois 34 100 90,0 – 100 Infection persistant pendant 12 mois 20 81,8 – 100 Méthodologie de l’étude : Jeunes femmes de 15 à 25 ans Séronégatives pour les VPH-16 et 18 Cytologie négative pour l’ADN de 14 virus oncogènes à haut risque Répartition aléatoire dans 2 groupes : vaccin anti-VPH-16/18 ou placebo Vaccin ou placebo à une dose de 0,5 mL par voie i.m. à 0, 1 et 6 mois Cytologie cervicale pour la recherche de l’ADN du VPH-16/18 par PCR à 0, 6, 12 et 18 mois Le vaccin est demeuré très efficace contre les nouvelles infections à VPH-16 et/ou à VPH-18 pendant une période atteignant 6,4 ans. L’efficacité du vaccin à long terme contre l’infection persistante par le VPH-16 et/ou le VPH-18 était de 100 % selon la définition de l’infection persistante à 6 mois et à 12 mois. Le vaccin a été associé à un taux élevé d’efficacité contre les anomalies cytologiques dues au VPH-16 et/ou au VPH-18. Le vaccin s’est avéré efficace à 100 % contre les CIN 1+ et les CIN 2+ causées par le VPH-16 et/ou le VPH-18, aucun sujet vacciné n’ayant présenté une lésion CIN pendant 6,4 ans. Treize femmes appartenant au groupe ayant reçu le vaccin ont développé une nouvelle infection par le VPH-31, comparativement à 30 femmes du groupe témoin; l’efficacité du vaccin s’est avérée de 59,8 % sur une période de 6,4 ans. Aussi, 5 femmes ayant reçu le vaccin ont développé une nouvelle infection par le VPH-45, comparativement à 21 femmes qui, elles, avaient reçu le placebo, ce qui correspond à une efficacité de 77,7 %. Quelques femmes ont présenté une infection par le VPH-31 (5 dans le groupe recevant le vaccin et 7 dans le groupe témoin) ou par le VPH-45 (2 dans le groupe recevant le vaccin et 3 dans le groupe témoin) persistant pendant 6 mois. Référence Romanowski B, de Borba PC, Naud PS, Roteli-Martins CM, De Carvalho NS et al. Sustained efficacy and immunogenicity of the human papillomavirus (HPV)-16/18 AS04-adjuvanted vaccine: analysis of a randomised placebo-controlled trial up to 6.4 years. Lancet. 2009;374(9706):1975-1985. CIN 1+ 15 100 73,4 – 100 CIN 2+ 9 51,3 – 100 Romanowski B et al. Lancet 2009. 374:1975-1985.

Titres d’anticorps pour le vaccin bivalent : 7,3 ans Séropositivité ≥ 98 % à toutes les évaluations Titres d’anticorps ≥ 13 fois plus élevés que les titres induits par une infection naturelle VPH-16 U.E./mL Séropositivité ≥ 98 % à toutes les évaluations Toutes les femmes qui ont reçu le vaccin anti-VPH-16/18 avec AS04 comme adjuvant sont demeurées séropositives pour les anticorps anti-VPH-16 et 18 pendant une période atteignant 7,3 ans. La moyenne géométrique des titres (MGT) pour le total des anticorps IgG anti-VPH-16 et anti-VPH-18 est demeurée stable après avoir atteint un plateau entre les mois 18 et 24. Ces titres d’anticorps sont au moins 13 fois plus élevés et 11 fois plus élevés que les titres d’anticorps anti-VPH-16 et anti-VPH-18, respectivement, mesurés après l’élimination d’une infection naturelle. Référence de Carvalho N et al. 2009. 25th International Papillomavirus Conference (résumé P-29.15). Titres d’anticorps ≥ 11 fois plus élevés que les titres induits par une infection naturelle VPH-18 U.E./mL Mois D’après de Carvalho N et al. 2009. 25th International Papillomavirus Conference (résumé P-29.15).

Vaccin bivalent : titres d’anticorps chez les femmes âgées entre 15 et 55 ans VPH-16 VPH-18 15–25 ans (étude d’efficacité) 26–35 ans 36–45 ans 46–55 ans 15–25 ans (étude d’efficacité) 26–35 ans 36–45 ans 46–55 ans 100 000 Séropositivité à 100 %* Au moins 8 fois plus élevé que lors d’une infection naturelle Séropositivité à 100 %* Au moins 8 fois plus élevé que lors d’une infection naturelle 10 000 10 000 1 000 1 000 U.E./mL U.E./mL 100 100 Infection naturelle Infection naturelle 10 L’immunogénicité du vaccin bivalent a été évaluée pendant une période atteignant 24 mois après la vaccination chez 521 participantes des groupes d’âges suivants  : 15 à 25 ans, 26 à 35 ans, 36 à 45 ans et 46 à 55 ans. Les données (lignes brisées) sont superposées sur les données d’immunogénicité (graphique à barres) provenant de la population des 15 à 25 ans de l’étude originale d’efficacité et d’immunogénicité. Même si les titres totaux d’anticorps IgG diminuent avec l’âge, ils demeurent au moins 8 fois plus élevés que les titres obtenus après une infection naturelle pour le VPH-16 et le VPH-18 à chacune des évaluations jusqu’à 24 mois après la vaccination. Références 1. Harper DM, Franco EL, Wheeler CM, Moscicki AB, Romanowski B et al. Sustained efficacy up to 4.5 years of a bivalent L1 virus-like particle vaccine against human papillomavirus types 16 and 18: follow-up from a randomised control trial. Lancet. 2006;367(9518):1247-1255. 2. Wheeler CM, Teixeira J, Romanowski B, De Carvalho N, Dubin G, Schuind A. High and sustained HPV-16 and HPV-18 antibody levels through 6.4 years in women vaccinated with Cervarix™(GSK HPV-16/18 AS04 vaccine). Poster ESPID 2008. 3. Schwarz TF et al. J Clin Oncol 2006. 4. Schwarz TF et al. J Clin Oncol 2007. 5. Schwarz TF. Immune response in women up to 55 years of age vaccinated with CervarixTM, the HPV-16/18 VLP AS04 vaccine candidate. Scientific session EUROGIN 2007. 6. Gall S, Teixeira J, Wheeler CM, Naud P, Harper DM et al. Substantial impact on precancerous lesions and HPV infections through 5.5 years in women vaccinated with the HPV-16/18 L1 VLP AS04 candidate vaccine. Minisymposium AACR 2007. 10 1 7 12 18 25– 32 33– 38 39– 44 45– 50 51– 56 57– 62 63– 68 69– 74 75– 76 1 7 12 18 25– 32 33– 38 39– 44 45– 50 51– 56 57– 62 63– 68 69– 74 75– 76 Mois de suivi Mois de suivi * Ne comprend pas les données de l’étude d’efficacité Harper DM et al. Lancet 2006;367:1247-1255; Wheeler CM et al. ESPID 2008; Schwarz TF et al. J Clin Oncol 2006; Schwarz TF et al. J Clin Oncol 2007; Schwarz TF et al. EUROGIN 2007; Gall S et al. AACR 2007.

Vaccin quadrivalent : titres d’anticorps anti-VPH-16/18 sur une période atteignant 5 ans * Les titres d’anticorps présentés pour le vaccin bivalent et le vaccin quadrivalent ont été mesurés par des méthodes différentes et proviennent d’études distinctes. Par conséquent, les titres absolus ne peuvent être comparés directement. 10 000 1000 100 10 MGT sérique, méthode cLIA (mMU/mL) (échelle log10 ) 60 54 36 30 24 18 12 7 6 3 2 1 * vaccination Vaccin quadrivalent Infection naturelle Titre d’anticorps plusieurs fois supérieur à celui induit par une infection naturelle VPH-16 Vaccin quadrivalent  – Étude de phase II sur 5 ans 10,000 1,000 100 10 60 54 36 30 24 18 12 7 6 3 2 1 Mois * vaccination Titre d’anticorps comparable à celui induit par une infection naturelle Taux de séropositivité de 65 % après 5 ans VPH-18 Infection naturelle Les titres d’anticorps générés par le vaccin quadrivalent culminent au mois 7 (soit un mois après la dernière dose du vaccin). Les titres d’anticorps déclinent ensuite pour atteindre un plateau 18 à 24 mois plus tard. Des études révèlent que les titres d’anticorps se stabilisent alors pendant cinq ans. Pour le vaccin quadrivalent, les titres d’anticorps spécifiques du VPH-16, lorsqu’ils parviennent à un plateau, sont supérieurs aux titres obtenus à la suite d’une infection naturelle. Par contre, après 18 mois, le plateau observé pour les titres d’anticorps anti-VPH-18 est comparable aux titres observés après une infection naturelle. Pour le VPH-16, plus de 98,8 % des sujets sont demeurés séropositifs après 60 mois. Pour le VPH-18, 64,7 % des sujets sont demeurés séropositifs au mois 60. Références 1. Olsson SE, Villa LL, Costa RL, Petta CA, Andrade RP et al. Induction of immune memory following administration of a prophylactic quadrivalent human papillomavirus (HPV) types 6/11/16/18 L1 virus-like particle (VLP) vaccine. Vaccine. 2007;25(26):4931-4939. 2. Villa LL, Ault KA, Giuliano AR, Costa RL, Petta CA, Andrade RP, Brown DR, Ferenczy A, Harper DM, Koutsky LA, Kurman RJ, Lehtinen M, Malm C, Olsson SE, Ronnett BM, Skjeldestad FE, Steinwall M, Stoler MH, Wheeler CM, Taddeo FJ, Yu J, Lupinacci L, Railkar R, Marchese R, Esser MT, Bryan J, Jansen KU, Sings HL, Tamms GM, Saah AJ, Barr E. Immunologic responses following administration of a vaccine targeting human papillomavirus Types 6, 11, 16, and 18. Vaccine. 2006;24(27-28):5571-5583. Vaccin quadrivalent MGT sérique, méthode cLIA (mMU/mL) (échelle log10 ) D’après Olsson SE et al. Vaccine 2007; 25:4931–4939; Villa LL et al. Vaccine 2006; 24:5571–5583.

Vaccin quadrivalent : titres d’anticorps dirigés contre des types non oncogènes du VPH (6 et 11) Anti-VPH-6 Anti-VPH-11 Pour le vaccin quadrivalent, les anticorps anti-VPH-6 atteignent un plateau après 24 mois, qui équivaut aux titres observés à la suite d’une infection naturelle, tandis que les anticorps anti-VPH-11 atteignent un plateau comparable aux titres observés après une infection naturelle après 12 mois seulement. Signalons que les titres d’anticorps augmentent au mois 60 en raison de l’administration d’une quatrième dose (injection de rappel). Référence  Olsson SE, Villa LL, Costa RL, Petta CA, Andrade RP et al. Induction of immune memory following administration of a prophylactic quadrivalent human papillomavirus (HPV) types 6/11/16/18 L1 virus-like particle (VLP) vaccine. Vaccine. 2007;25(26):4931-4939. D’après Olsson SE et al., Vaccine 2007; 25:4931-4939.

Analyse de variance Valeur p** Essai comparatif (quadrivalent vs bivalent) – données sur 7 mois : évaluation de la supériorité pour les anticorps anti-VPH-16 et 18 Anticorps neutralisants, ensemble de la cohorte vaccinée* Âge (ans) Type de VPH Bivalent N MGT 18–26 16 18 167 167 31 715 13 732 Quadrivalent N MGT 168 168 8 682 1 886 Ratio MGT 3,7 7,3 Analyse de variance Valeur p** IC à 97,6 % 2,6, 5,1 5,2, 10,2 < 0,0001 < 0,0001 27–35 16 18 146 146 25 134 9 390 148 148 7 322 1 178 3,4 8,0 2,4, 4,9 5,6, 11,4 < 0,0001 < 0,0001 36–45 16 18 143 143 21 874 9 759 9 828 1 709 2,2 5,7 1,6, 3,2 4,0, 8,2 < 0,0001 < 0,0001 REMARQUE : Le tableau apparaît progressivement pour révéler les résultats : d’abord les sujets plus jeunes avec le vaccin bivalent, ensuite le vaccin quadrivalent, puis le ratio MGT, l’IC et la valeur de p. Les deux groupes d’âge suivants sont présentés intégralement. Enfin, les encadrés rouges font ressortir la différence de réponse immunitaire entre la cohorte plus jeune ayant reçu le vaccin quadrivalent et la cohorte plus âgée ayant reçu le vaccin bivalent. On constate que le groupe plus âgé a une réponse immunitaire plus forte au vaccin bivalent que celle des plus jeunes avec le vaccin quadrivalent. Le test de supériorité réalisé sur l’ensemble de la cohorte vaccinée (sans égard à la séropositivité/séronégativité pour le VPH ou à la présence/absence d’ADN du VPH avant la vaccination) a confirmé que les titres d’anticorps neutralisants induits par le vaccin bivalent étaient significativement plus élevés que ceux induits par le vaccin quadrivalent pour chaque antigène dans tous les groupes d’âge (p < 0,0001). Le lien entre les taux d’anticorps et l’efficacité clinique des vaccins n’est pas clair. Méthodologie de l’étude : Phase : IIIb, menée à l’insu de l’observateur, à répartition aléatoire, multicentrique Durée de l’étude : 7 mois par sujet Suivi prolongé jusqu’à 24 mois 1 106 femmes recrutées (États-Unis) Stratification selon l’âge : 18 à 26 ans, 27 à 35 ans, 36 à 45 ans Calendrier vaccinal : Vaccin Mois 0 Mois 1 Mois 2 Mois 6 Vaccin bivalent anti-VPH Vaccin bivalent Vaccin bivalent Placebo(Al(OH)3) Vaccin bivalent Vaccin quadrivalent anti-VPH Vaccin quadrivalent Placebo(Al(OH)3) Vaccin quadrivalent Vaccin quadrivalent Référence Einstein MH, Baron M, Levin MJ, Chatterjee A, Edwards RP et al. Comparison of the immunogenicity and safety of Cervarix™ and Gardasil™ human papillomavirus (HPV) cervical cancer vaccines in healthy women aged 18-45 years. Hum Vaccin. 2009;5(10):705-719. * A reçu au moins une dose; sans égard à la sérologie ou à la présence d’ADN du VPH avant la vaccination ** La valeur de p fait référence au test de supériorité; la supériorité du vaccin bivalent est démontrée si p ≤ 0,024 Einstein MH. Human Vaccin 2009.5:705-719.

Innocuité

Tolérabilité et innocuité Vaccin bivalent Témoin Vaccin quadrivalent Adjuvant N = 15 020 N = 8 747 N = 5 086 N = 3 470 Point d’injection Douleur 83 % 59 % 84 % 75 % Grade 3 8 % 2 % S.O. Fièvre 5 % 10 % 9 % N = 9 319 N = 9 325 N = 11 813 N = 9 701 Effet indésirable grave dû au vaccin 0,1 % Décès liés au vaccin Les deux vaccins sont généralement sûrs et bien tolérés. Les effets indésirables le plus souvent signalés étaient la douleur et la fièvre, le vaccin bivalent ayant été associé à un taux légèrement plus élevé de symptômes de grade 3. Pour les deux vaccins, les effets indésirables graves sont comparables à ceux notés avec le vaccin témoin, et aucun décès n’a été signalé. Références 1. Descamps D, Hardt K, Spiessens B, Izurieta P, Verstraeten T, Breuer T, Dubin G. Safety of human papillomavirus (HPV)-16/18 AS04-adjuvanted vaccine for cervical cancer prevention: a pooled analysis of 11 clinical trials. Hum Vaccin. 2009;5(5):332-340. 2. Monographie canadienne de Gardasil 3. Paavonen J, Naud P, Salmerón J, Wheeler CM, Chow SN et al. Efficacy of human papillomavirus (HPV)-16/18 AS04-adjuvanted vaccine against cervical infection and precancer caused by oncogenic HPV types (PATRICIA): final analysis of a double-blind, randomised study in young women. Lancet. 2009;374(9686):301-314. L’observance était comparable pour les 2 vaccins;  84 % des sujets ont reçu les 3 doses Descamps D et al. Human Vaccines 2009; 5:332-340. Monographie canadienne de Gardasil Paavonen J et al. Lancet 2009; 374:301-314. Données provenant d’études distinctes (et non d’un essai comparatif)

Effets sur la reproduction Issue de la grossesse Vaccin bivalent Vaccin quadrivalent Vaccin N = 1 600 Témoin N = 1 590 N = 1 315 N = 1 337 Naissance normale 70 % 71 % 61 % 59 % Avortement spontané/IVG 9 % / 10 % 9 % / 11 % 22 % / 11 % 23 % /13 % Anomalies à la naissance 2 % 0 % 1 % Les deux vaccins se sont avérés sûrs pour le fœtus, l’issue des grossesses étant comparable entre les groupes vaccinés et les groupes témoins. Références 1. FUTURE II Study Group. Quadrivalent vaccine against human papillomavirus to prevent high-grade cervical lesions. N Engl J Med. 2007;356(19):1915-1927. 2. Paavonen J, Naud P, Salmerón J, Wheeler CM, Chow SN et al. Efficacy of human papillomavirus (HPV)-16/18 AS04-adjuvanted vaccine against cervical infection and precancer caused by oncogenic HPV types (PATRICIA): final analysis of a double-blind, randomised study in young women. Lancet. 2009;374(9686):301-314. Données provenant d’études distinctes (et non d’un essai comparatif) Future II, NEJM 2007; 356:1915-1927. Paavonen J et al. Lancet 2009; 374:301-314.

Effets observés vs effets prévus Taux d’incidence observés et prévus (pour 100 000 personnes-années) des événements neuro-inflammatoires chez les participantes ayant reçu un vaccin adjuvanté à l’AS04 Taux observé dans le groupe MPL (IC + 95 %) Taux de référence Guillain-Barré 1,3 (0,0, 7,4) 0,4 – 3,5 Sclérose en plaques 5,3 (1,4, 13,6) 3,1 – 15,9 Myasthénie 0,1 – 2,0 Névrite optique 4,0 (0,8, 11,7) 5,7 – 8,2 Myélite transverse 0,0 (0,0, 6,4) 0,1 – 3,2 Le but de cette analyse intégrée était d’évaluer l’innocuité des vaccins adjuvantés à l’AS04 sous l’angle des effets indésirables d’origine potentiellement auto-immune, notamment chez les adolescents et les jeunes adultes. Tous les essais contrôlés, à répartition aléatoire, portant sur les vaccins contre le VPH-16/18, contre le HSV et contre le virus de l’hépatite B, ont fait l’objet d’une analyse intégrée des données individuelles (N = 68 512). Une analyse distincte des essais sur le vaccin anti-VPH-16/18 uniquement a également été réalisée (N = 39 160). Le risque relatif (AS04/témoin) de présenter une manifestation auto-immune était de 0,98 (intervalle de confiance à 95 % : 0,80, 1,21) dans l’analyse intégrée et de 0,92 (0,70, 1,22) dans l’analyse sur le vaccin anti-VPH-16/18. Les risques relatifs calculés globalement, pour la catégorie de maladie ou pour les événements individuels, étaient proches de 1, et tous les intervalles de confiance du risque relatif incluaient le chiffre 1 : il n’y avait donc pas de différence statistiquement significative entre les taux d’événements survenus dans les groupes AS04 et dans les groupes témoins. Cette analyse intégrée, qui regroupait plus de 68 000 participants ayant reçu un vaccin adjuvanté à l’AS04 ou un produit témoin, a révélé un faible taux de maladies auto-immunes. Aucune augmentation du risque relatif associé aux vaccins adjuvantés à l’AS04 n’a pu être démontrée. Référence Verstraeten T, Descamps D, David MP, Zahaf T, Hardt K, Izurieta P, Dubin G, Breuer T. Analysis of adverse events of potential autoimmune aetiology in a large integrated safety database of AS04 adjuvanted vaccines. Vaccine. 2008 Dec 2;26(51):6630-8. IC à 95 % = intervalle de confiance exact à 95 %; taux d’incidence pour 100 000 personnes-années Verstraeten et al., Vaccine 2008; 26: 6630–6638

Conclusions (…) Tant le vaccin bivalent que le vaccin quadrivalent préviennent l’acquisition et la persistance des infections par le VPH. Ainsi : Les deux vaccins préviennent la maladie cervico-épithéliale CIN 2+. Le vaccin anti-VPH quadrivalent prévient les verrues génitales. Les deux vaccins semblent prévenir les CIN 2+ causées par le VPH-16/18 à des degrés comparables (taux d’efficacité de 98 %) chez les femmes prédisposées. Le vaccin bivalent s’appuie sur des données couvrant une période atteignant 7,3 ans. Le vaccin quadrivalent s’appuie sur des données couvrant une période maximale de 5 ans.

(…) Conclusions Le vaccin bivalent semble plus efficace pour prévenir les lésions CIN 2+ causées par des types oncogènes du VPH non compris dans le vaccin. Les données préliminaires démontrent des taux sériques d’Ac. Anti-V.P.H. persistant à des niveaux sériques plus élevés avec le temps 49

Dernières avancées dans la prévention du cancer du col de l’utérus Deux exemples typiques

Cas 1 Renée, mère de Chloé, 15 ans

Objectifs d’apprentissage Dans cette étude de cas, vous allez : Examiner le rôle de la vaccination et du test Pap dans la prévention du cancer du col de l’utérus; Vous pencher sur la réponse immunitaire induite par les deux vaccins anti-VPH en fonction de l’âge.

Présentation du cas Renée est la mère de Chloé, 15 ans, et d’Ariane, 13 ans. Renée vous amène sa fille aînée qui souffre d’un rhume. La cadette a reçu cette année les trois doses du vaccin anti-VPH à l’école. Chloé n’a pas été vaccinée. Renée se demande si le vaccin pourrait être indiqué pour Chloé.

Antécédents de la patiente Chloé a 15 ans. Elle a un nouveau copain. Elle dit ne pas être sexuellement active.

Possibilité d’une protection additionnelle contre le cancer du col de l’utérus par la protection croisée Pourcentage cumulatif 54 71 77 80 83 85 87 53,5 16 17,2 18 6,7 45 Génotype du VPH 2,9 31 2,6 33 2,3 Les vaccins actuels protègent contre les types 16 et 18 du VPH, ce qui confère une protection contre 71 % de tous les cancers du col de l’utérus. La capacité d’un vaccin à conférer une protection croisée contre les types oncogènes 45 et 31 du VPH est un atout important et permet de faire passer le taux de protection à plus de 80 %. Avec une protection croisée contre les types 33, 52 et 58 du VPH, le taux de protection pourrait s’élever à 87 %1. Comme nous l’avons vu précédemment avec l’arbre phylogénétique des papillomavirus, le VPH-16 est très proche du VPH-31 et du VPH-33, et est aussi apparenté au VPH-52 et au VPH-58. Le VPH-18, quant à lui, est très proche du VPH-452. Références 1. Muñoz N, Bosch FX, Castellsagué X, Díaz M, de Sanjose S, Hammouda D, Shah KV, Meijer CJ. Against which human papillomavirus types shall we vaccinate and screen? The international perspective. Int J Cancer. 2004;111(2):278-285. 2. de Villiers EM, Fauquet C, Broker TR, Bernard HU, zur Hausen H. Classification of papillomaviruses. Virology. 2004;324(1):17-27. 52 2,2 58 1 2 3 4 5 6 7 8 9 1 Pourcentage de cas du cancer du col de l’utérus attribuables au génotype Muňoz N et al. Int J Cancer 2004;111:278–285.

Question 1 Pour conseiller Renée et Chloé, quelle est la meilleure approche à adopter? Des tests Pap réguliers protégeront adéquatement Chloé contre le cancer du col de l’utérus. La vaccination et des tests Pap réguliers représentent la meilleure défense de Chloé contre le cancer du col de l’utérus. Il est peu probable que Chloé soit exposée aux types de VPH qui causent le cancer du col de l’utérus.

Réponse : B La vaccination et des tests Pap réguliers représentent la meilleure défense de Chloé contre le cancer du col de l’utérus. Beaucoup de femmes négligent de passer le test Pap et pourraient tirer profit du vaccin. 40 % des cancers surviennent chez des femmes qui passent régulièrement le test Pap. L’incidence de l’adénocarcinome est en hausse. L’adénocarcinome est plus difficile à détecter avec le test Pap. Malgré les programmes de dépistage cervical, chaque année : quelque 325 000 anomalies sont mises en évidence; 1 450 nouveaux cas de cancer du col de l’utérus sont diagnostiqués; 320 femmes succombent à la maladie.

80 % des femmes seront infectées au cours de leur vie par des types oncogènes de VPH. L’incidence cumulative de l’infection par le VPH diminue avec l’âge mais demeure importante dans les tranches d’âge supérieures. Risque cumulatif à 5 ans de toute infection par le VPH, selon l’âge 50 15–19 40 20–24 Âge au départ 30 25–29 Risque cumulatif à 5 ans d’une infection par le VPH (%) 30–44 20 Le graphique montre que l’incidence cumulative de l’infection par tout type de VPH sur 5 ans était particulièrement élevée chez les jeunes femmes de 15 à 19 ans (42,5 %), pour diminuer ensuite régulièrement atteignant 36,9 %, 30 %, 21,9 %, et 12,4 % chez les 20 à 24 ans, les 25 à 29 ans, les 30 à 44 ans et les plus de 44 ans, respectivement. Le risque d’infections demeure néanmoins élevé même dans les tranches d’âge supérieures1. Des résultats similaires ont été obtenus par Sellors et son équipe dans une étude canadienne menée auprès de femmes âgées de 15 à 49 ans. Ils ont signalé une incidence de l’infection de 25 % chez les jeunes femmes de 15 à 19 ans et de 7,7 % chez les femmes de 45 à 49 ans après un suivi médian de 14 mois2. Références 1. Muñoz N, Méndez F, Posso H et al. Incidence, duration, and determinants of cervical human papillomavirus infection in a cohort of Colombian women with normal cytological results. J Infect Dis. 2004;190(12):2077-2287. 2. Sellors JW, Karwalajtys TL, Kaczorowski J et al. Incidence, clearance and predictors of human papillomavirus infection in women. CMAJ. 2003;168(4):421-425. 45+ 10 1 2 3 4 5 Durée du suivi (années) Environ 75 % de ces infections seront causées par un VPH oncogène. L’infection par un VPH oncogène reste très fréquente chez les jeunes femmes de 15 à 19 ans (38 %) et chez les femmes de 20 à 24 ans (34,4 %). Muňoz N et al. J Infect Dis 2004; 190:2077–2087.

Carcinome épidermoïde cervical : incidence et mortalité au Canada (1977-2005) Baisse constante de l’incidence du carcinome épidermoïde, mais on remarque un essoufflement depuis 1995. De nouvelles stratégies de prévention s’imposent. Incidence Mortalité 1 5 Incidence pour 100 000 1 Nous pouvons observer ici l’incidence et les taux de mortalité associés au carcinome épidermoïde au cours des 30 dernières années, au Canada. L’incidence du carcinome épidermoïde a chuté de 51 % en 30 ans. Le test Pap est particulièrement efficace pour détecter le carcinome épidermoïde. Depuis 1995, cependant, la tendance à la baisse s’essouffle, et de nouvelles stratégies de prévention s’imposent si l’on veut réduire encore le fardeau de la maladie. Référence Benedet JL, Bertrand MA, Matisic JM et al. Costs of colposcopy services and their impact on the incidence and mortality rate of cervical cancer in Canada. J Low Genit Tract Dis. 2005;9(3):160-166. 5 1 9 7 7 1 9 8 2 1 9 8 7 1 9 9 2 1 9 9 7 2 2 Année Benedet et al. J Lower Genital Tract Disease. 2005.9:160-166

Retour sur le cas Renée reconnaît qu’il est important de protéger sa fille contre le cancer du col de l’utérus. Cependant, elle croit que le vaccin est surtout efficace chez les plus jeunes.

Question 2 Quelle est la meilleure réponse à donner à Renée? Chloé ne devrait se faire vacciner que si elle n’est pas encore sexuellement active. Chloé aurait probablement une solide réponse anticorps au vaccin, quel que soit son âge au moment des premières relations sexuelles. La réponse anticorps de Chloé serait à peu près équivalente à celle qu’elle aurait à la suite d’une infection naturelle. Chloé devrait attendre d’être sexuellement active avant de se faire vacciner.

Réponse : B Chloé aurait probablement une solide réponse anticorps au vaccin, quel que soit son âge au moment des premières relations sexuelles. La réponse immunitaire dans la cohorte des 10 à 15 ans est à peu près deux fois plus importante que la réponse observée chez les 15 à 26 ans. De toute façon, dans les deux groupes, la réponse immunitaire est de beaucoup supérieure à celle induite par une infection naturelle.

Réponse anticorps induite par les vaccins anti-VPH, selon l’âge Réponse anticorps induite par le vaccin bivalent, selon l’âge1 Réponse anticorps induite par le vaccin quadrivalent, selon l’âge2 Les études ont démontré l’immunogénicité des différents vaccins dans divers groupes d’âge. Le vaccin anti-VPH bivalent a été associé à des réponses anticorps robustes chez les jeunes filles et les femmes de 10 à 14 ans, de 15 à 25 ans et de 26 à 55 ans. Les réponses anticorps anti-VPH-16 et anti-VPH-18 étaient environ deux fois plus importantes chez les plus jeunes que chez les 15 à 25 ans1. Dans les études sur le vaccin quadrivalent, les titres d’anticorps spécifiques du VPH-16 et du VPH-18 étaient également à peu près deux fois plus élevés dans la cohorte des 9 à 15 ans que dans la population des 16 à 26 ans2. Les deux vaccins ont entraîné des taux de séroconversion supérieurs à 99 % dans la population des jeunes adultes (1 mois après la dernière dose de vaccin). Qui plus est, les études d’efficacité réalisées chez les jeunes adultes révèlent une protection substantielle contre le cancer du col de l’utérus après la vaccination. Références 1. Pedersen C, Petaja T, Strauss G, Rumke HC, Poder A et al. Immunization of early adolescent females with human papillomavirus type 16 and 18 L1 virus-like particle vaccine containing AS04 adjuvant. J Adolesc Health. 2007;40(6):564-571. 2. Reisinger KS, Block SL, Lazcano-Ponce E, Samakoses R, Esser MT et al. Safety and persistent immunogenicity of a quadrivalent human papillomavirus types 6, 11, 16, 18 L1 virus-like particle vaccine in preadolescents and adolescents: a randomized controlled trial. Pediatr Infect Dis J. 2007;26(3):201-209. 1. Pedersen C et al. J Adolesc Health 2007. 40(6):564-571. 2. Reisinger KS et al. Pediatr Infects Dis J 2007. 26(3):201-209.

Cas 2 Joannie, 24 ans

Objectifs d’apprentissage Dans cette étude de cas, vous allez : Étudier l’efficacité des vaccins dans la prévention du cancer du col de l’utérus dans une population sexuellement active; Avoir un aperçu de la durée de l’efficacité des vaccins contre le cancer du col de l’utérus; Examiner l’innocuité des vaccins anti-VPH.

Présentation du cas Joannie vous consulte pour un test Pap. Elle a déjà eu un résultat anormal au test Pap par le passé. Elle s’interroge sur le vaccin anti-VPH.

Antécédents de la patiente 24 ans A eu quatre partenaires sexuels par le passé N’a pas de partenaire actuellement Résultat anormal au test Pap il y a trois ans Les deux derniers tests Pap étaient normaux

Question 3 Le vaccin anti-VPH serait-il avantageux pour Joannie? Non, les patientes devraient recevoir le vaccin avant le début de l’activité sexuelle. Oui, mais seulement si elle n’a eu aucun résultat anormal au test Pap. Oui, mais elle ne sera pas protégée aussi longtemps que si elle avait été vaccinée plus jeune. Oui, parce que l’infection naturelle ne confère pas nécessairement une protection.

Réponse : D Oui, parce que l’infection naturelle ne confère pas nécessairement une protection. Il a été démontré qu’une infection antérieure par l’un des deux types ou par les deux types oncogènes du VPH ne confère PAS une protection fiable contre une réinfection ou contre une réactivation du virus. Le vaccin bivalent et le vaccin quadrivalent sont tous deux des vaccins prophylactiques. Ils sont donc particulièrement efficaces pour les femmes n’ayant pas d’infection active par les types de VPH compris dans le vaccin. Des études révèlent que 99 % des femmes peuvent bénéficier de la vaccination puisque moins de 1 % des femmes présentent une infection active à la fois par le VPH-16 et par le VPH-181. 1. Paavonen J et al. Lancet. 2009. 374:301-314.

Le cycle de vie du VPH : un mécanisme d’évasion immunitaire sophistiqué1-4 Faible exposition aux cellules présentatrices de l’antigène Pas d’inflammation, pas de mobilisation des cellules immunitaires Libération de nouveaux virus par l’utilisation du cycle de vie naturel des cellules épithéliales1-4 Ne cause pas la mort cellulaire1-4 Introduction dans les cellules épithéliales basales; intégration de l’ADN dans la cellule hôte1-4 Se réplique à l’intérieur des cellules; demeure intraépithélial1-4 Immunosuppression locale1-4 Nous décrivons ici le processus infectieux en mettant l’accent sur les subterfuges utilisés par le VPH pour échapper au système immunitaire. Le siège de l’infection du VPH dans l’épithélium malpighien n’est pas facilement accessible au système immunitaire1. L’infection par le VPH n’est pas transmissible par le sang, et il n’y a pas de cytolyse ou de mort des cellules infectées1. Le VPH use de subterfuges pour échapper à la vigilance du système immunitaire. En raison de la nature élusive du VPH, la réponse immunitaire est sous-optimale1,3. Puisqu’il s’agit d’une infection « silencieuse », on se doit de la stopper avant qu’elle ne se produise – une fois que le VPH a envahi la cellule, les anticorps protecteurs ne peuvent plus rien. Les anticorps doivent être présents avant l’infection. Références 1. Stanley M. Immune responses to human papillomavirus. Vaccine. 2006;24(Suppl 1):S16-22. 2. Tindle RW. Immune evasion in human papillomavirus-associated cervical cancer. Nat Rev Cancer. 2002;2(1):59-65. 3. Stanley M, Lowy DR, Frazer I. Chapter 12: Prophylactic HPV vaccines: Underlying mechanisms. Vaccine. 2006;24(Suppl 3):S106-113. 4. Stanley M. HPV, a master at evading host defences. HPV Today. 2007;11:1-16. Absence de virémie Infection locale1-4 Infecte l’épithélium à la faveur de microdéchirures1-4 Contrairement au virus de l’hépatite B, l’infection par le VPH ne protège pas à coup sûr contre une infection future. 1. Stanley M. Vaccine. 2006;24(Suppl 1):S16-22. 2. Tindle RW. Nat Rev Cancer. 2002;2:59-65. 3. Stanley M et al. Vaccine. 2006;24(Suppl 3):S106-113. 4. Stanley M. HPV Today. 2007;11:1-16. 70

Taux d’infection par un type de VPH spécifique (%) Mesure par observation : l’exposition antérieure n’apporte aucune protection contre l’exposition future Les femmes séropositives pour le VPH sont autant sujettes aux infections par le VPH que les femmes séronégatives pour le VPH1 10 049 femmes du Guanacaste, Costa Rica, étude du NCI Séronégatives Séropositives Taux d’infection par un type de VPH spécifique (%) Viscidi et ses collègues n’ont pas réussi à démontrer que les anticorps sériques anti-VPH-16, 18 ou 31, générés à la suite d’une infection naturelle, protègent contre la réinfection par le type homologue de VPH ou par les deux autres types hétérologues du VPH. Les chercheurs n’ont pu mettre en évidence une protection immunitaire spécifique de groupe ou une protection contre la réinfection par les types de VPH dans leur ensemble qui infectent la muqueuse génitale. Référence 1. Viscidi RP, Schiffman M, Hildesheim A, Herrero R, Castle PE et al. Seroreactivity to human papillomavirus (HPV) types 16, 18, or 31 and risk of subsequent HPV infection: results from a population-based study in Costa Rica. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2004;13(2):324-327. 92/ 5 360 19/ 1 492 37/ 5 584 16/ 1 565 43/ 5 459 11/ 1 490 19/ 1492 11/ 1490 1. Viscidi R et al. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2004; 13:324–327; 2. Carter J et al. J Infect Dis 2000; 181:1911–1919. 19/ 1492

Retour sur le cas Joannie demande pourquoi elle ne peut pas tout simplement se fier au test Pap, car après tout, ses derniers résultats anormaux ont été décelés grâce à ce type de test.

Question 4 Quelle serait la meilleure réponse à donner à Joannie? On peut se fier exclusivement au test Pap pour détecter le cancer du col de l’utérus. Si Joannie recevait le vaccin anti-VPH, la fréquence des test Pap pourrait être réduite. Étant donné que le test PAP ne permet pas de détecter tous les types de cancer, elle ne devrait pas se fier uniquement à ce test. Elle devrait également recevoir le vaccin. Comme Joannie est trop âgée pour avoir une réponse immunitaire adéquate au vaccin anti-VPH, un test Pap régulier demeure sa seule défense contre le cancer du col de l’utérus.

Réponse : C Étant donné que le test Pap ne permet pas de détecter tous les types de cancer, elle ne devrait pas se fier uniquement à ce test. Elle devrait également recevoir le vaccin. 40 % des cas de cancer du col de l’utérus sont détectés chez des femmes qui se soumettent régulièrement au dépistage. L’adénocarcinome provient généralement de cellules de glandes adénomateuses le plus souvent situées dans le canal endocervical, dans la partie supérieure du col utérin. Le balai endocervical ne peut accéder au canal endocervical aussi facilement qu’à la surface extérieure du col utérin. Le pronostic de l’adénocarcinome est plus sombre que celui du carcinome épidermoïde. Joannie devrait continuer à se soumettre régulièrement à un test Pap, qu’elle soit vaccinée ou non.

L’adénocarcinome est difficile à détecter Adénocarcinome : peut être difficile à atteindre avec un balai endocervical. L’adénocarcinome est difficile à détecter avec les méthodes de dépistage habituelles1. Le canal endocervical n’est pas aussi accessible que la surface externe du col de l’utérus même si l’on utilise un balai endocervical1. Balai endocervical Col de l’utérus L’adénocarcinome pourrait ne pas être détecté aussi souvent que le carcinome épidermoïde dans un test Pap en raison notamment des méthodes actuelles de prélèvement. Même un balai endocervical pourrait ne pas couvrir toute la surface du canal endocervical pour permettre la détection de tous les cas d’adénocarcinome. Référence Hayes MM, Matisic JP, Chen CJ, Mohamed A, Anderson GH, LeRiche JC, Amy R. Cytological aspects of uterine cervical adenocarcinoma, adenosquamous carcinoma and combined adenocarcinoma-squamous carcinoma: appraisal of diagnostic criteria for in situ versus invasive lesions. Cytopathology. 1997;8(6):397-408. Carcinome épidermoïde : habituellement accessible avec un balai endocervical Hayes MM et al. Cytopathology 1997; 8:397–408. 75

L’adénocarcinome est associé à un pronostic défavorable Jusqu’à 29 % de tous les cancers invasifs sont causés par un adénocarcinome. L’adénocarcinome : Est une tumeur plus agressive; A un pronostic plus défavorable par rapport au carcinome épidermoïde; Est plus susceptible d’évoluer rapidement et de se disséminer à un stade précoce; Est associé à un risque plus élevé de récidive; Est diagnostiqué chez des femmes de moins de 35 ans dans 30 % des cas. Les adénocarcinomes sont le plus souvent associés aux VPH-16, 18 et 45. Les VPH-18 et 45 jouent un rôle plus important dans l’adénocarcinome que dans le carcinome épidermoïde. L’adénocarcinome est plus agressif que le carcinome épidermoïde et est associé à un pronostic plus défavorable. Références 1. Hildesheim A, Hadjimichael O, Schwartz PE, Wheeler CM, Barnes W, Lowell DM, Willett J, Schiffman M. Risk factors for rapid-onset cervical cancer. Am J Obstet Gynecol. 1999;180(3 Pt 1):571-577. 2. Hadjimichael O, Janerich D, Lowell DM, Meigs JW, Merino MJ, Schwartz PE. Histologic and clinical characteristics associated with rapidly progressive invasive cervical cancer: a preliminary report from the Yale Cancer Control Research Unit. Yale J Biol Med. 1989;62(4):345-350. 1. Hildesheim A et al. Am J Obstet Gynecol 1999; 180:571–577; 2. Krüger KS et al. Epidemiol Rev 1993; 15:486–498.

Retour sur le cas Joannie se rend compte que le vaccin serait efficace pour elle. Elle vous demande combien de temps durent les effets du vaccin.

Titres d’anticorps pour le vaccin bivalent : 7,3 ans Séropositivité ≥ 98 % à toutes les évaluations Titres d’anticorps ≥ 13 fois plus élevés que les titres induits par une infection naturelle VPH-16 U.E./mL Séropositivité ≥ 98 % à toutes les évaluations Toutes les femmes qui ont reçu le vaccin anti-VPH-16/18 avec AS04 comme adjuvant sont demeurées séropositives pour les anticorps anti-VPH-16 et 18 pendant une période atteignant 7,3 ans. La moyenne géométrique des titres (MGT) pour le total des anticorps IgG anti-VPH-16 et anti-VPH-18 est demeurée stable après avoir atteint un plateau entre les mois 18 et 24. Ces titres d’anticorps sont au moins 13 fois plus élevés et 11 fois plus élevés que les titres d’anticorps anti-VPH-16 et anti-VPH-18, respectivement, mesurés après l’élimination d’une infection naturelle. Référence de Carvalho N et al. 2009. 25th International Papillomavirus Conference (résumé P-29.15). Titres d’anticorps ≥ 11 fois plus élevés que les titres induits par une infection naturelle VPH-18 U.E./mL Mois Adaptation de de Carvalho N et al. 2009. 25th International Papillomavirus Conference (résumé P-29.15).

Titres d’anticorps associés au vaccin quadrivalent sur 5 ans VPH-6 VPH-11 Équivalant à une infection naturelle après 24 mois Équivalant à une infection naturelle après 12 mois VPH-16 VPH-18 35,3 % des femmes séronégatives pour le VPH-18 au mois 60 Les titres d’anticorps générés par le vaccin quadrivalent culminent au mois 7 (soit un mois après la dernière dose du vaccin). Les titres d’anticorps déclinent ensuite pour atteindre un plateau 18 à 24 mois plus tard. Des études révèlent que les titres d’anticorps se stabilisent alors pendant cinq ans. Pour le vaccin quadrivalent, les titres d’anticorps spécifiques du VPH-16, lorsqu’ils parviennent à un plateau, sont supérieurs aux titres obtenus à la suite d’une infection naturelle. Par contre, après 18 mois, le plateau observé pour les titres d’anticorps anti-VPH-18 est comparable aux titres observés après une infection naturelle. Le plateau atteint avec les titres d’anticorps anti-VPH-6 est comparable après 24 mois aux titres observés à la suite d’une infection naturelle; quant au plateau atteint avec les titres d’anticorps anti-VPH-11, il correspond après 12 mois aux titres d’anticorps observés après une infection naturelle. Pour le VPH-16, plus de 98,8 % des sujets sont demeurés séropositifs après 60 mois. Pour le VPH-18, 64,7 % des sujets sont demeurés séropositifs au mois 60. Signalons que les titres d’anticorps augmentent au mois 60 en raison de l’administration d’une quatrième dose (injection de rappel). Référence Olsson SE, Villa LL, Costa RL, Petta CA, Andrade RP et al. Induction of immune memory following administration of a prophylactic quadrivalent human papillomavirus (HPV) types 6/11/16/18 L1 virus-like particle (VLP) vaccine. Vaccine. 2007;25(26):4931-4939. 10 fois plus que lors d’une infection naturelle après 5 ans Équivalant à une infection naturelle après 18 mois Olsson SE et al. Vaccine 2007; 25:4931-4939.

Retour sur le cas Joannie a appris par les médias que le vaccin pourrait ne pas être sûr. Elle vous interroge sur l’innocuité relative des vaccins.

Tolérabilité et innocuité Vaccin bivalent Témoin Vaccin quadrivalent Adjuvant N = 15 020 N = 8 747 N = 5 086 N = 3 470 Point d’injection Douleur 83 % 59 % 84 % 75 % Grade 3 8 % 2 % S.O. Fièvre 5 % 10 % 9 % N = 9 319 N = 9 325 N = 11 813 N = 9 701 Effet indésirable grave dû au vaccin 0,1 % Décès liés au vaccin Les deux vaccins sont généralement sûrs et bien tolérés. Les effets indésirables le plus souvent signalés étaient la douleur et la fièvre, le vaccin bivalent ayant été associé à un taux légèrement plus élevé de symptômes de grade 3. Pour les deux vaccins, les effets indésirables graves sont comparables à ceux notés avec le vaccin témoin, et aucun décès n’a été signalé. Références 1. Descamps D, Hardt K, Spiessens B, Izurieta P, Verstraeten T, Breuer T, Dubin G. Safety of human papillomavirus (HPV)-16/18 AS04-adjuvanted vaccine for cervical cancer prevention: a pooled analysis of 11 clinical trials. Hum Vaccin. 2009;5(5):332-340. 2. Monographie canadienne de Gardasil 3. Paavonen J, Naud P, Salmerón J, Wheeler CM, Chow SN et al. Efficacy of human papillomavirus (HPV)-16/18 AS04-adjuvanted vaccine against cervical infection and precancer caused by oncogenic HPV types (PATRICIA): final analysis of a double-blind, randomised study in young women. Lancet. 2009;374(9686):301-314. Descamps D et al. Human Vaccines 2009; 5:332-340. Monographie canadienne de Gardasil Paavonen J et al. Lancet 2009;374:301-314. Données provenant d’études distinctes (et non d’un essai comparatif)

Maladies auto-immunes Le vaccin anti-VPH n’a pas été associé à une hausse du risque de maladies auto-immunes. Les maladies auto-immunes touchent les adolescents et les jeunes adultes et sont plus fréquentes chez les jeunes femmes1. La mise en place d’un nouveau programme de vaccination à grande échelle pour les adolescents et les jeunes femmes entraînera une augmentation marquée des cas apparents de maladies auto-immunes survenant après la vaccination1. 1. Siegrist CA. CMAJ 2007;177:1352-1354.

Effets observés vs effets prévus Taux d’incidence observés et prévus (pour 100 000 personnes-années) des événements neuro-inflammatoires chez les participantes ayant reçu un vaccin adjuvanté à l’AS04 Taux observé dans le groupe MPL (IC + 95 %) Taux de référence Guillain-Barré 1,3 (0,0, 7,4) 0,4 – 3,5 Sclérose en plaques 5,3 (1,4, 13,6) 3,1 – 15,9 Myasthénie 0,1 – 2,0 Névrite optique 4,0 (0,8, 11,7) 5,7 – 8,2 Myélite transverse 0,0 (0,0, 6,4) 0,1 – 3,2 Le but de cette analyse intégrée était d’évaluer l’innocuité des vaccins adjuvantés à l’AS04 sous l’angle des effets indésirables d’origine potentiellement auto-immune, notamment chez les adolescents et les jeunes adultes. Tous les essais contrôlés, à répartition aléatoire, portant sur les vaccins contre le VPH-16/18, contre le HSV et contre le virus de l’hépatite B, ont fait l’objet d’une analyse intégrée des données individuelles (N = 68 512). Une analyse distincte des essais sur le vaccin anti-VPH-16/18 uniquement a également été réalisée (N = 39 160). Le risque relatif (AS04/témoin) de présenter une manifestation auto-immune était de 0,98 (intervalle de confiance à 95 % : 0,80, 1,21) dans l’analyse intégrée et de 0,92 (0,70, 1,22) dans l’analyse sur le vaccin anti-VPH-16/18. Les risques relatifs calculés globalement, pour la catégorie de maladie ou pour les événements individuels, étaient proches de 1, et tous les intervalles de confiance du risque relatif incluaient le chiffre 1 : il n’y avait donc pas de différence statistiquement significative entre les taux d’événements survenus dans les groupes AS04 et dans les groupes témoins. Cette analyse intégrée, qui regroupait plus de 68 000 participants ayant reçu un vaccin adjuvanté à l’AS04 ou un produit témoin, a révélé un faible taux de maladies auto-immunes. Aucune augmentation du risque relatif associé aux vaccins adjuvantés à l’AS04 n’a pu être démontrée. Référence Verstraeten T, Descamps D, David MP, Zahaf T, Hardt K, Izurieta P, Dubin G, Breuer T. Analysis of adverse events of potential autoimmune aetiology in a large integrated safety database of AS04 adjuvanted vaccines. Vaccine. 2008;26(51):6630-8. IC à 95 % = intervalle de confiance exact à 95 %; taux d’incidence pour 100 000 personnes-années Verstraeten et al., Vaccine 2008; 26: 6630–6638