Pharmacocinétique et Pharmacodynamie des antibiotiques Dr F. Robin Laboratoire de Bactériologie

Base de l’optimisation thérapeutique en antibiothérapie Patient Immunité Pharmacocinétique Toxicité Pathogénie Résistance Antibiotique Bactérie Bactéricidie / Bactériostase

Pharmacocinétique Concentration au site d’infection Concentration sérique variant dans le temps Posologie Concentration dans les autres tissus

Pharmacodynamie Concentration au site d’infection Effets thérapeutiques Concentration sérique variant dans le temps Posologie Concentration dans les autres tissus Effets toxiques

Pharmacocinétique / Pharmacodynamie des AB ________________________________________ Ce que l’hôte fait avec le médicament…. Absorption Cmax / Crésiduelle Métabolisme ASCourbe Élimination demi-vie Pharmacodynamie Ce que le médicament fait au micro-organisme…. Effets directs Emax, vitesse de bactéricidie Effets post-exposition Effet post-ATB (EPA)… Sélection / induction CMI, résistance

Pharmacocinétique Pharmacodynamie corrélations Pk Pd Pic 10 Pic / CMI Concentration Aire sous courbe 5 CMI Temps > CMI Vallée 4 8 12 16 20 24 Heures

Interprétation clinique de la CMI Comparaison CMI / concentrations critiques c, C D d

CMI : Dilution en milieu liquide

Méthode Etest®

CONCEPTS EN ANTIBIOTHERAPIE Antibiotiques concentration ou temps dépendants Concentration-dépendant (16 à 50/100 x CMI) Temps-dépendant (5 x CMI) nature du couple AB-bactérie niveau de sensibilité/résistance de cette bactérie vis-à-vis de l’antibiotique pic/CMI AUC/CMI T>CMI Intérêt des associations d’ABiotiques C et T dépendant +++

Effet post-antibiotique Maintien d’une absence de recroissance bactérienne alors même que l’AB n’est plus ou quasiment plus dans le milieu in vitro ou est à une C<CMI in vivo = intervalle entre les administrations Temps nécessaire à la bactérie pour réparer la cible par l’AB touchée ou délai nécessaire à l’AB pour quitter sa cible (temps de dissociation) betalactamines sur strepto/staphylo/pneumo aminosides, FQ, imipénème, céfepime sur BGN et Pyo flagyl Lien entre rapidité de la bactéricidie et l’EPA EPA 1 à 4h, x 2 à 10 in vivo ; bactéries plus sensibles à l’effet des polynucléaires EPA C et T dépendant = degré d’exposition à l’AB pH acide, inoculum lourd diminue l’EPA

Résistance adaptative et aminoside (effet 1er dose) Down régulation du transport AG/cible ribosomiale des bactéries survivantes après la 1er dose d’aminoside Conséquence : CMI augmente Réduction de la vitesse de la bactéricidie et de l’EPA Réversible après 24h Implique principalement P. aeruginosa et E coli explique l'intérêt des doses fortes espacées = « once-day » pour contrebalancer l'effet

Effet inoculum Augmentation +++ des CMI avec l’inoculum Observé à des concentrations de 5x107 bactéries en phase stationnaire Toutes les bêta-lactamines touchées sauf imipénème Justifie les 2 à 5 j d’AG (non sensible à l’effet inoculum) associé à la bêta-lactamine dans les premiers jours de traitement

Bacterial killing : concentration-dependent vs-independent 2 3 4 5 6 7 8 9 Tobramycin Ciprofloxacin 2 4 6 2 4 6 Ticarcillin Log10 cfu/mL Contrôle 1/4 CMI 1 CMI 4 CMI 16 CMI 64 CMI 2 4 6 8 Time (h) Time-kill curves of Pseudomonas aeruginosa ATCC 27 27853 with exposures to tobramycin, ciprofloxacin and ticarcillin at 0.25 to 64-times MIC R. Garraffo Nov 1999

Vitesse de bactéricidie des antibiotiques (1) Bactéricidie concentration-dépendante : Aminoglycosides, FQuinolones Modèles animaux : Cmax/CMI et AUC/CMI prédictifs du succès Relations concentration/effet varient selon le couple ATB/bactérie Dosage de la concentration au PIC +++ Cfu/ml Rapide et intense V augmente avec C Prévention repousse EPA variable A >>> FQ 5 Temps (h)

Vitesse de bactéricidie des antibiotiques (2) Bactéricidie temps -dépendante : ß lactamines, Glycopeptides Modèles animaux : T>CMI, prédictif du succès thérapeutique Relations concentration/effet varient selon le couple ATB/bactérie Dosage de la concentration en RESIDUELLE +++ Cfu/ml Lente Intensité liée au Temps de contact Concentration seuil EPA faible Temps (h)

Quels objectifs Pk/Pd rechercher pour une bêta-lactamine T-dépendante ? Inf communautaires banales (CMI basse, pas de neutropénie): C circulante > CMI pendant 50 à 60% du temps Inf sévères à BGN, C3G en monothérapie (CMI élevée, inoculum, état métabolique des bactéries, biofilm, variabilité Pk, Immunodépression…): C circulante > 4 à 8 X CMI pendant 100% du temps C résiduelle  4 à 8 X CMI 100% du temps (=50% interstitielle)

Comment ? Perfusion continue à Conc = 4 à 8 x CMI Fractionnement important des doses =/6h Fractionnement moins important au prix d’une augmentation posologique Antibiotique à demi-vie longue

INTERET DE LA DOSE DE CHARGE mg/l Atteindre plus rapidement la Css Réduire le délai pour C>CMI Minimiser le risque de sous dosage si Vd augmentée Favoriser la rapidité de la diffusion extravasculaire h Perfusion 250 mg/h Bolus 2 g IV 2g + perfusion

Quand utiliser la perfusion continue avec dosages ? (ceftazidime +++) Toute situation à risque d’échec microbiologique, ou pharmacocinétique Bactéries de sensibilité réduite : P. aeruginosa, Acinetobacter, entérobactéries du Gr 3 (Serratia, Enterobacter, M. morganii, Providencia, Citrobacter). Terrain à risque : Pts de réa, infections sévères, inoculum lourd, matériel étranger, neutropéniques, Immunodéprimés

CEFTAZIDIME : POSOLOGIE RECOMMANDEE Pour la plupart des patients 2 g bolus IV + 60 mg/kg/h (4 g/24 h) en perfusion continue Css = 25 mg/L Pour les patients à Vd augmenté et/ou infection sévère 2 g bolus IV + 85 mg/kg/h (6 g/24h) en perfusion continue Css = 40 mg/L Si résultats insuffisants dosage ATB adaptation posologie

Pharmacodynamie de la vancomycine Bactéricidie lente temps dépendante : Injections répétées (4/Jour): 750 mg x 4/j Perfusion continue :pour atteindre concentrations de 25 à 35 mg/l (sérum) 4 à 7 mg/l (LCR) Durée pour C à l’équilibre atteinte (Css) : 3 à 5 j Conclusion : Dose de Charge (15 mg/kg IVSE 1h) puis 60 mg/kg/24h + association CMI

Administration « once-day » des AG lors des infections à Pyocyanique Bactéricidie C dépendant + résistance adaptative Impose pic/CMI = 8 à 10 x CMI Seule la dose unique permet cet objectif + EPA ++++ sur Pyo + Dose unique validée en clinique sur les bactériémies à Pyo : 78% versus 41% d'échec avec une dose unique quotidienne d'amikacine Pic 60 amikacine (concentration critique 8 mg/L) Pic 30 Gentamicine tobramycine netilmicine (concentration critique 4 mg/L) Moindre toxicité rénale avec dose unique journalière

Fluoroquinolones : ajuster la dose pour une CMI donnée… Dosage journalier ASC CMI pour ASC24h/CMI=125 __________________________________________ 400 17 0.125 800 34 0.25 1200 51 0.5 *sur base d’une demi-vie normale et d’un patient adulte de 60 kg Concentration critique = 0.5 mg/L

PHARMACOCINETIQUE EN REANIMATION SIRS, dysfonction du tube digestif, ventilation mécanique, insuffisance rénale, dysfonction hépatique, interactions médicamenteuses, induction enzymatique, fixation proteique, oedèmes,…. VARIABILITE et risque de SOUS-DOSAGE++++ Vd augmenté (x2 à 4) = C max diminuée Demi-vie (x2 à 3) = C résiduelle augmentée

Prescription antibiotique et posologies - Etat des lieux VD des aminosides en réanimation chirurgicale 150 200 250 300 350 400 450 500 550 600 10 20 30 40 50 60 70 80 90 650 Nombre de déterminations Moyenne = 0.36 ± 0.10 l/kg n = 181 patients, 369 déterminations • 66 genta. • 95 tobra. • 20 amika. Volume de distribution (ml/kg) DASTA, Crit. Care Med., 1988, 16: 327-330

Chez le sujet de réanimation, le VD de l'Amikacine est proportionnel au score de gravité 0,7 VD = 0.02 AP II + 0.14 (r = 0.70 ; p < 0.001) . . 0,6 . . 0,5 . . . . . . . 0,4 . . . Vd (l/kg) . . . 0,3 . . . . . 0,2 . [IGS2 vs ODIN] 0,1 4 8 12 16 20 24 Score APACHE II MARIK, Anaesth. intens. Care, 1993

Intérêt du dosage des antibiotiques pour la surveillance de l’antibiothérapie en réanimation Plus que le risque toxique Efficacité optimale Réduction du risque d’émergence de mutants résistants Contrôle du respect des paramètres Pk/Pd (efficacité et résistance) propres à chaque classe d’antibiotiques : Cmax/CMI : pic AUC/CMI, T>CMI : résiduelle Infections sévères (site, inoculum+++) à bactéries ayant des CMIs élevées Pas de schéma thérapeutique standard en réanimation variabilité Pk inter et intra-individuelle +++ Intérêt économique et collectif

PRINCIPAUX FACTEURS LIES A L’ISSUE THERAPEUTIQUE Choix Posologique Modalités d'administration Antibiotique Variabilité de la cinétique Associations médicamenteuses Compliance Infection Nature de la bactérie et virulence Sensibilité aux antibiotiques Site et gravité Prélèvements +++ Sélection de Souches résistantes Patient Terrain (Immunité…) Evolution physiopathologique Dose faible Trop long Trop large Imprtance de la réévaluation Susceptibilité génétique ? Ecologie bactérienne Recherche d’un paramètre prédictif universel de l’efficacité clinique