Facteurs de vulnérabilité génétique dans les schizophrénies Franck SCHURHOFF Pôle de Psychiatrie (Pr Leboyer) UF Chenevier CHU CRETEIL et Equipe Psychiatrie Génétique (Equipe 15) Institut Mondor de Recherche Biomédicale (IMRB, INSERM U481) Université Paris XII

Plan Arguments en faveur de l’existence d’un terrain génétique dans la schizophrénie ? Des résultats ! Des problèmes méthodologiques !! Quelles stratégies de recherche des facteurs de vulnérabilité génétique ?

Génétique de la schizophrénie Prévalence Risque chez en population générale Apparentés 1er degré Risque 1 /100 10 % x 10

Risque familial et lien de parenté Source: Gottesman (1991) Gottesman II. Schizophrenia Genesis : The Origins of Madness. W H Freeman & Co; 1991

Génétique de la schizophrénie Etudes de jumeaux Dizygote Monozygote Schizophrénie 12% 65 % Etudes d’adoption Les enfants biologiques adoptés de parents schizophrènes ont un risque de schizophrénie plus élevé que les enfants biologiques adoptés de parents non schizophrènes (Kety et al, 1974)

Nombreux facteurs génétiques et environnementaux Hérédité monogénique Existence d‘un seul gène Hérédité complexe Nombreux facteurs génétiques et environnementaux

Effet de l’environnement Effets génétiques additifs Importance des facteurs génétiques dans la schizophrénie Effet de l’environnement 33 % Effets génétiques additifs (héritabilité) 67 % McGuffin et al, 1994

1. Stratégies génétiques 2. Stratégies phénotypiques Quelles stratégies pour identifier les facteurs génétiques dans la schizophrénie ? 1. Stratégies génétiques Etudes de liaison génétique (linkage) Etudes d’associations (gènes candidats) Etudes de paires de germains atteints (sib-pairs) Recherche d’anomalies caryotypiques 2. Stratégies phénotypiques Recherche de symptômes candidats “formes cliniques homogènes” Recherche d‘endophénotypes chez les apparentés

Que nous disent les études de biologie moléculaire? Des résultats de liaison génétique positifs sur quasiment tous les chromosomes Les gènes les plus constamment répliqués: Neuregulin 1: NMDA, GABA, et récepteurs à l’Ach Dysbindin: plasticité synaptique Catechol-O-methyl transferase: métabolisme de la dopamine. G72: régulation de l’activité glutamatergique DISC1: interaction avec protéines du cytosquelette Autres: ………..

Que nous disent les études de biologie moléculaire? « The One-to-one relationship between gene and disease »: une utopie! Plusieurs gènes sont impliqués dans la schizophrénie Des mutations au sein du même gène peuvent générer différents phénotypes : Dysbindin, schizophrénie et syndrome d’Hermansky-Pudlak de type 7 Un gène code pour une protéine et une seule : Postulat faux dans les maladies psychiatriques ! Exemple: neuregulin code pour 15 protéines différentes

Que nous disent les études d’épidémiologie génétique? Le phénotype transmis au sein des familles est inconnu ! - Définition d’un « cas maladie » Quel système diagnostique choisir ? problème de la « validité génétique » ? Quelles sont les limites du « spectre de la schizophrénie »  ?

Quelques exemples de troubles du spectre de la schizophrénie… Apparentés 1er degré Population générale Schizotypie 10% 3% Schizoidie 1% 0,2% Paranoïa 1,4% 0,2% trouble schizo-affectif trouble schizophréniforme Trouble psychotique bref mais aussi…. « symptômes » négatifs Dysfonctionnements cognitifs Anomalies de la poursuite oculaire Anomalies cérébrales morphologiques / fonctionnelles

Que nous disent les études d’épidémiologie génétique? Le phénotype transmis au sein des familles est inconnu ! - Définition d’un « cas maladie » Quel système diagnostique choisir ? (« validité génétique ») ? Quelles sont les limites du « spectre de la schizophrénie »  ? - Pénétrance incomplète et phénocopies Sujets non-malades, mais porteurs de gènes maladie Sujets malades, mais non porteurs des gènes maladie

Risque chez les descendants de co-jumeaux discordants pour la maladie Risque de schizophrénie chez les enfants de jumeaux (Gottesman & Bertelsen, 1989)

Que nous disent les études d’épidémiologie génétique? Le phénotype transmis au sein des familles est inconnu ! - Définition d ’un « cas maladie » Quel système diagnostique choisir ? (« validité génétique ») ? Quelles sont les limites du « spectre de la schizophrénie »  ? - Pénétrance incomplète et phénocopies Sujets non-malades, mais porteurs de gènes maladie ? Sujets malades, mais non porteurs des gènes maladie ?

Que nous disent les études d’épidémiologie génétique? Le phénotype transmis au sein des familles est inconnu! - Définition d ’un « cas maladie » Quel système diagnostique choisir ? (« validité génétique ») ? Quelles sont les limites du « spectre de la schizophrénie »  ? - Pénétrance incomplète et phénocopies Sujets non-malades, mais porteurs de gènes maladie ? Sujets malades, mais non porteurs des gènes maladie ? - Hétérogénéité clinique, étiologique, génétique Quelles sont les formes cliniques les plus familiales ?

Au final…..

Nouvelles approches phénotypiques Chez les patients “Symptômes candidats”: composants du phénotype ayant une bonne «validité génétique» Chez les apparentés non-atteints “ Endophénotypes ” Leboyer et al, Trends in Neurosciences, 1998 Gottesman & Gould, Am J Psychiatry, 2003

“Symptômes candidats” A la recherche de symptômes cibles chez les patients ? “Symptômes candidats” Un marqueur clinique qui permet l’identification d’une forme clinique homogène (génétiquement) comme le montre : un risque familial augmenté ressemblance intra-familiale mode de transmission génétique associé à des gènes candidats

Age de début (ADD) des troubles dans la schizophrénie Les formes à début précoce sont associées à : une moins bonne réponse au traitement antipsychotique un moins bon pronostic des complications obstétricales un moins bon fonctionnement prémorbide des troubles de la personnalité prémorbide ADD est un bon marqueur de vulnérabilité génétique pour la schizophrénie : risque familial élevé de schizophrénie corrélation intrafamiliale chez les sib-pairs (r = 0.4) et les jumeaux MZ (r = 0.5 à 0.8)

Analyse d’admixture de l’âge de début dans la schizophrénie N = 141 60 Distribution observée de l’âge de début (ADD) 50 40 Nb. de patients 30 20 10 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 ADD, ans Schürhoff et al, Schizophr Res, 2004

Distribution théorique de l’âge de début 0,1 0,09 0,08 0,07 0,06 Probability Density 0,05 0,04 0,03 0,02 0,01 10 13 16 19 22 25 28 31 34 37 40 43 46 49 52 55 58 61 Age de début, ans

Proportion de la population Formes à début précoce et tardif de schizophrénie Classe Moyenne (SD) Proportion de la population N= 141 Début précoce 19.92 (3.56) ans 78 % Début tardif 34.75 (7.39) ans 22 % Likelihood: 2 3, 19.58, p < 10 -9 Profil clinique : Début précoce : plus d’hommes (p = 0.001) plus de formes hébéphréniques risque familial plus élevé pour la schizophrénie, tr. du spectre de la schizophrénie, tr. affectifs Début tardif : plus de femmes (p = 0.001) plus de formes paranoïdes (p = .008) meilleur pronostic, plus mariés, plus d’enfants

Nouvelles approches phénotypiques Chez les patients “Symptômes candidats”: composants du phénotype ayant une bonne «validité génétique» Chez les apparentés non-atteints “ Endophénotypes ” Leboyer et al, Trends in Neurosciences, 1998 Gottesman & Gould, Am J Psychiatry, 2003

chez les apparentés non-atteints LA RECHERCHE D’ENDOPHENOTYPES CHEZ LES APPARENTÉS SAINS DE SUJETS MALADES Mesure biologique, physiologique, anatomique ou cognitive permettant l’identification d’une vulnérabilité génétique chez les apparentés non-atteints être associé à la maladie présent plus souvent chez les apparentés non atteints que dans la population générale être héritable associé à une région ou un gène candidats Leboyer et al, Trends in Neurosciences, 1998 Leboyer & Bellivier, in Meth in Mol Psychiatry, 2004 Egan, Leboyer, Weinberger, in Schizophrenia, 2003

Endophénotypes potentiels dans la schizophrénie Les endophénotypes électrophysiologiques Les endophénotypes cognitifs Les dimensions symptomatiques et de personnalité Mais aussi Les anomalies structurales ou fonctionnelles en imagerie Les anomalies de la poursuite oculaire Les anomalies morphométriques (dermatoglyphes, etc…)

Modélisation d’un trouble génétique complexe Niveau clinique syndromique composé de plusieurs dimensions

Apport du modèle dimensionnel Schizophrénie: Dimension positive Dimension négative Dimension de désorganisation Autres…….. Schizotypie: Schizotypie positive Schizotypie négative Schizotypie de désorganisation Autres….. Le nombre de dimensions obtenues dépend du type de sujets, des outils utilisés

Approche dimensionnelle dans la génétique de la schizophrénie: De nombreux avantages! Pas de perte d’information : description graduée de la psychopathologie Continuum du normal au pathologique Phénotypes intermédiaires (étude des apparentés sains) Dimensions élémentaires du phénotype Approches trans ou a-nosographiques (troubles bipolaires /schizophrénie)

Dimensions schizotypiques: phénotype d’intérêt pour des études d’association? Dimensions de schizotypie Désorganisation Schizotypie positive Désorganisation Schizotypie négative Pensée magique Perceptions inhabituelles Idées de référence Troubles du cours de la pensée Bizarreries comportementales Anxiété sociale Peu d’amis Pauvreté des affects Idéations méfiantes Positif Négatif

Pourquoi étudier les traits de personnalité schizotypique chez les apparentés non malades? Traits stables chez des sujets sains Symptômes atténués qualitativement similaires à ceux retrouvés chez les sujets souffrant de schizophrénie Permet de sous-tendre le modèle de continuum Tester l’implication de gènes dans la schizophrénie chez des sujets sains et facilement disponibles Les scores dimensionnels ne sont pas contaminés par les traitements, la maladie, les hospitalisations, etc… Peut permettre de mettre en évidence une association entre un gène candidat et une dimension de schizotypie Peut générer des “prédictions” pour une association avec une dimension symptomatique spécifique dans la schizophrénie

Symptômes positifs et négatifs : ENDOPHENOTYPE dans les études génétiques ? “ Use of a quantitative trait to map a locus associated with severity of positive symptoms in familial schizophrenia to chromosome 6p ” 10 familles multiplex Approche nosographique : pas de linkage Approche dimensionnelle : linkage entre symptômes positifs et 6p11-p21 Brzustowicz et al, 1997

Quels outils dimensionnels utiliser? OCCPI (Operational Criteria Checklist for Psychotic Illness) Mc Guffin et al., 1991 Anhédonie physique: Physical Anhedonia Scale Chapman et al., 1976 Propension à délirer: Peters Delusions Inventory Peters et al., 1999 SPQ (Schizotypal Personality Questionnaire) Dumas et al., 2000

Anhédonie:phénotype intermédiaire ? Distribution bimodale de l ’anhédonie dans la schizophrénie sous-groupe anhédonique (PAS > 23, N = 33) sous-groupe non anhédonique (PAS < 23, N= 47) Apparentés de schizophrènes anhédoniques : - plus anhédoniques que les apparentés de schizophrènes non anhédoniques (p = 0.03) - risque familial multiplié par 3 (36.4% vs. 12.7%; p = 0.01) Corrélation intrafamiliale pour l’anhédonie ( = 0.45, F = 3.15, p = 0.02, ANOVA) Schürhoff et al, Schizophr Res, 2003, 61, 59-66.

La propension à délirer : BP et/ou schizophrénie - Risque familial pour la schizophrénie et le trouble bipolaire est identique dans les familles de bipolaires délirants (Kendler et al, 1986) - Les scores obtenus à la SAPS sont similaires chez les apparentés de schizophrènes et les apparentés de bipolaires (Tsuang et al, 1991) - Prévalence élevée de schizophrénie chez les apparentés de bipolaires délirants (Kendler et al, 1993) - Les descendants de sujets présentant un trouble affectif présentent le même risque familial pour le trouble bipolaire délirant et le trouble schizo-affectif (Erlenmeyer-Kimling et al, 1997) - Agrégation familiale des symptômes psychotiques dans des familles de bipolaires de type 1 (Potash et al, 2001) Phénotype commun entre trouble bipolaire de l’humeur et la schizophrénie ?

Agrégation familiale de la propension à délirer ITEMS PDI-21 1) Insinuations / double sens 2) Messages spéciaux provenant de TV / magazine 3) Personnes qui ne sont pas ce qu’elles semblent être 4) Impression que l’on cherche à vous nuire 5) Complot contre vous 6) Impression d’être quelqu’un de très important 7) Impression d’être quelqu’un hors du commun, spécial 8) Etre tout particulièrement proche de Dieu 9) Communication par télépathie 10) Impression que vos pensées sont influencées 11) D’avoir été élu par Dieu 12) Croire en la sorcellerie, vaudou et sciences occultes 13) Préoccupé par l’idée que votre conjoint soit infidèle 14) Impression d’avoir commis plus de péchés que la moyenne 15) Impression que les gens vous regardent bizarrement 16) Impression de n’avoir aucune pensée dans la tête 17) Impression que la fin du monde est proche 18) Impression d’avoir des pensées qui ne sont pas les vôtres 19) Pensées diffusées 20) Echo de la pensée 21) Impression d’être comme un robot, un zombie Peters et al. Delusions Inventory (PDI-21) Traduction et validation Française H. Verdoux

Résultats Schürhoff et al, Am J Psychiatry, 2003, 160, 1313-1319. Corrélation intrafamiliale pour la propension à délirer: -mesure effectuée sur les apparentés non malades d  ’une même famille - =0.46; F = 5.27; p = 0.02, ANOVA Corrélation entre le score du proposant et de son apparenté -mesure du coefficient de corrélation de Pearson: -Z= 2.26, p = 0.02 Corrélation intrafamiliale pour la propension à délirer: -mesure effectuée sur les apparentés non malades d’une même famille - = 0.46; F = 5.27; p = 0.02, ANOVA Corrélation entre le score du proposant et celui de son apparenté: -mesure du coefficient de corrélation de Pearson: Z = 2.26; p = 0.02 Schürhoff et al, Am J Psychiatry, 2003, 160, 1313-1319.

Conclusions L’étude de la propension à délirer a permis: - d’identifier une dimension familiale et peut-être transnosographique (ou a-nosographique ?) - tester l’association de cette dimension avec des gènes candidats spécifiques dans la cadre d’études d’association et de liaison génétique

Mêmes gènes - mêmes maladies ? Mêmes gènes - maladies différentes ? « review of these data indicates that there are five genomic regions that may represent shared genetic susceptibility of BPD (bipolar disorder) and SZ (schizophrenia). As the genes underlying these confirmed linkages are identified, the current nosology must be changed to reflect the new knowledge concerning the shared etiologies of BPD and SZ » Berrettini, Neuromolecular Med, 2004 Mais: Il existe des gènes spécifiques à chacune des deux pathologies En moyenne, on estime à 20 le nombre de gènes impliqués dans les deux pathologies Ces résultats peuvent avoir été obtenus par simple chance Exemples des facteurs environnementaux

DISC1: un gène de vulnérabilité commun à la schizophrénie et aux troubles bipolaires?

Etude de la ressemblance familiale et du risque familial associé aux dimensions de schizotypie Méthode Populations Apparentés de 1er degré (parents, enfants ou collatéraux) non atteints de sujets répondant aux critères DSM IV de schizophrénie ou bipolarité (DIGS / FIGS) Outil Schizotypal Personality Questionnaire (SPQ) Raine 1991 Traduction et validation française Dumas et al. 2000 Auto questionnaire 74 items qualitatifs dichotomiques Approche catégorielle et dimensionnelle 3 dimensions (positive, négative, désorganisation)

Etude de la ressemblance familiale et du risque familial associé aux dimensions de schizotypie RÉSULTATS RESSEMBLANCE FAMILIALE Caractère familial des dimensions négative et désorganisée RISQUE FAMILIAL Association entre désorganisation et risque familial de psychose (per se: schizophrénie et trouble bipolaire avec caractéristiques psychotiques) Schürhoff et al. Schizophr Res 2005, 80, 235-242.

Spearman’s correlation coefficient Impact du score de désorganisation dans les familles sur l’âge de début des troubles Spearman’s correlation coefficient p SPQ score total - 0.078 0.462 Dimension positive - 0.037 0.726 Dimension négative - 0.092 0.384 Désorganisation - 0.238 * 0.022 * Laguerre et al., (en préparation)

Impact du score de désorganisation dans les familles sur l’âge de début des troubles Corrélation spécifique à la dimension de désorganisation Plus le score de désorganisation est important, plus l’âge de début est précoce Effet dose de la désorganisation sur l’âge de début de la maladie Intérêt de la dimension de désorganisation pour les études de linkage et d’association. Laguerre et al., (en préparation)

Synthèse Désorganisation Dimension négative Dimension positive Risque familial (MMD)  BP délirants Risque familial (SZ)  Ressemblance familiale ++ +++ Délire: ++ Hallucinations: ?

Comment poursuivre l’étude de ces dimensions? Validation par les études de biologie moléculaire Etudier les interactions gène-environnement Etudier les corrélations endophénotypiques

Association entre gène candidat et dimensions de schizotypie Polymorphisme Val/Met de la Catéchol-O-Methyltransferase et schizotypie Val Met COMT Val est 4 fois plus active que COMT Met Lotta et al., 1996 Gène localisé dans la région 22q11 Gène associé à la Schizophrénie Glatt et al., 2003 Génotype Val/Val ont de moins bonnes performances cognitives Egan et al., 2001

Polymorphisme Val/Met de la Catéchol-O-Methyltransferase et schizotypie Schürhoff et al. Am J Med Genet (sous presse)

Les interactions gène-environnement La présence d’une influence génétique sur la sensibilité à l’environnement Une façon de tenir compte de la présence de facteurs de risque environnementaux, quand on évalue le rôle d’un gène candidat Une façon de contrôler la situation pour laquelle le gène augmente vraiment le risque de développer le trouble

Un exemple d’interaction gène-environnement Les traumatismes infantiles 51–98% des sujets souffrant de troubles mentaux sévères incluant la schizophrénie et les troubles bipolaires, ont été exposés à des traumatismes infantiles. La plupart ont eu des traumatismes infantiles répétés. Goodman et al, 1999, Mueser et al, 1998; Cusack et al, 2003

Traits de schizotypie et traumatismes infantiles Evaluer l’impact de la présence de traumatismes infantiles sur l’expression phénotypique des dimensions de schizotypie dans deux populations à risque (i.e. apparentés de sujets schizophrènes et apparentés de sujets bipolaires) Les outils: Le SPQ: traduction et validation française Dumas et al. 2000 Le CTQ: traduction et validation Française Paquette et al. 2004

Dimension désorganisée Résultats Matrice de corrélation entre traumatismes infantiles et traits de schizotypie Score total SPQ Dimension positive Dimension négative Dimension désorganisée Score CTQ moyen Echantillon total (N = 138) 0,27*** 0,30*** 0,13 0,20 Apparentés SZ (N = 67) 0,43*** 0,41** 0,36* 0,16 Apparentés BP (N = 71) 0,21 0,03 Schürhoff et al. (soumis pour publication)

Conclusions Possible interaction entre gènes de vulnérabilité à la schizophrénie et traumatismes infantiles dans l’émergence des dimensions schizotypiques, en particulier pour la dimension positive et négative.

ambiguïté manuelle et désorganisation Défaut de latéralisation cérébrale et schizophrénie Latéralisation manuelle comme reflet de la latéralisation cérébrale Etude du lien entre ambiguïté manuelle et dimensions de schizotypie chez des sujets sains Il existe une corrélation négative entre le score de latéralité manuelle et le score de désorganisation (r = -0,26; p = 0,04), plus les sujets sont désorganisés, plus ils sont mal latéralisés Schürhoff et al. World J Biol Psychiat (sous presse)

Identification d’endophénotypes neuropsychologiques d’intérêt pour les études de génétique Etudes des fonctions exécutives comme endophénotype chez les apparentés de sujets schizophrènes Szöke et al Psychological Medicine, 2005, 35, 771-782 Zalla et al. Psychiatry Research, 2004, 121, 207-217 Méta-analyse des tests de mémoire chez les apparentés de premier degré de sujets schizophrènes: Trandafir et al. Schizophrenia Research, 2006, 81, 217-226.

Endophénotypes cognitifs: les fonctions exécutives Les fonctions exécutives représentent un ensemble de processus (planification, initiation de l’action, etc…) dont le but est de favoriser l’adaptation de l’individu aux situations nouvelles Les déficits des fonctions exécutives : Sont rencontrés avec une fréquence plus grande chez les patients schizophrènes par rapport à la population générale; Sont stables (indépendants de l’état clinique); Ont un caractère familial (rencontré plus souvent chez les apparentés de premier degré de sujets schizophrènes).

Endophénotypes et gènes candidats Fonctions Exécutives (test Wisconsin) et gène COMT (allèles Met/Val) Egan et al, PNAS, 2001 WCST ( ) Mémoire de travail( ) Activité DA ( ) COMT (Val)

Effet du polymorphisme Val/Met de la COMT sur les fonctions exécutives Egan et al., PNAS, 2001

Ressemblance familiale des fonctions exécutives « Premier critère être associé à la maladie  validé dans notre échantillon »

Ressemblance familiale pour les fonctions exécutives Existence d’une ressemblance familiale dans les familles de sujets bipolaires (p < 0,0001) Absence de ressemblance familiale dans les familles des patients schizophrènes (p = 0,47) - Identification des facteurs de confusion - Préalable à la réalisation d’études de biologie moléculaire Je ne vois rien à ajouter Szöke et al, Psychiatry Research, 2006, 144, 131-138

Endophénotypes cognitifs – Problème de la stabilité des mesures Meta analyse des études longitudinales 53 études > 2400 sujets, 11 tests, 31 variables

Endophénotypes cognitifs – problème de la stabilité des mesures Meta analyse des études longitudinales 53 études > 2400 sujets, 11 tests, 31 variables Szöke et al. Br J Psychiatry (sous presse)

Endophénotypes électrophysiologiques P50 et théorie du filtre Première stimulation Répétition Contrôles SZ

Endophénotypes électrophysiologiques P50 : P 50 reflète le filtrage inhibiteur de l ’information auditive - Une diminution du filtrage inhibiteur est : . Retrouvée chez les patients schizophrènes . Corrigée par la nicotine et la clozapine . Pourrait sous-tendre les hallucinations . retrouvée chez 50% des apparentés de premier degré . ce qui est compatible avec une transmission autosomique - Expliquée par un déficit de la neurotransmission cholinergique Etudes de linkage utilisant P 50 comme phénotype dans des familles multiplex lod score positif (5.4) avec le gène de la sous-unité 7 du récepteur nicotinique (15q14) Freedman et al., 1997, Chini et al., 1994

Perspectives Du phénotype vers le génotype….. Identification de dimensions familiales Co-aggrégation dimensions cliniques et marqueurs endophénotypiques Biologie moléculaire Interactions gene - environnement