Nutrition et fonctions immunitaires Immunologie, 4ème année - option officine, 21 mars 2007

I. l’allaitement: apports immunologiques du lait maternel II. Nutrition et système immunitaire en conditions pathologiques 1. La malnutrition et ses effets sur la réponse immune 2. L’immunonutrition chez des patients chirurgicaux

Mortalité infantile : 10 millions de décès par an 1ère mesure préventive : l’allaitement (13%) Labbok, MH. et al., Nat Rev Immunol. (2003) Importance de l’allaitement – bases moléculaires et immunologiques ?

     Principaux effets de l’allaitement Compenser directement le retard de développement du SI de l’enfant. (IgA sécrétoire, lactoferrine…) Améliorer certaines fonctions immunitaires non encore optimales (synthèse d’anticorps). (Cytokines…)  Prévenir l’inflammation. (antioxidants, cytokines…)  Adapter le tractus gastro-intestinal à la vie extra-utérine. (Facteurs de croissance…)  Favoriser l’établissement de la flore intestinale. (Facteurs de croissance pour les bactéries commensales) 

 Apports immunologiques du lait maternel Immunoglobulines IgA (0,5-1,5 g/L) >> IgG, IgM Fonction : Assurer les défenses muqueuses du nouveau né. Muqueuses = portes d’entrée d’environ 90% des micro-organismes pathogènes. Chez un individu adulte surface ~ 400m2 (voies digestives, respiratoires, uro-génitales...) SI muqueux organisé en MALT (Mucosal Associated Lymphoid Tissue) (amygdales, plaques de Peyer). Ig = effecteurs essentiels de la protection des muqueuses (IgA, IgM). 

Apports immunologiques du lait maternel Le SI muqueux – la cellule M Essential Immunologie, Roitt, Blackwell science Cellule M porte d’entrée des antigènes et micro-organismes au niveau des muqueuses Cours de Janis Kuby, Dunod Ed, 2000

Système immature chez le nouveau né…!!! Apports immunologiques du lait maternel La réponse immunitaire muqueuse Système immature chez le nouveau né…!!! Cours de Janis Kuby, Dunod Ed, 2000

Apports immunologiques du lait maternel Origine des Ig du lait maternel    Induction d’une réponse immune muqueuse. Migration au site effecteur. Migration au niveau des glandes mammaires. Brandtzaeg P, (2003), Vaccine Les Ig du lait maternel proviennent des stimulations antigéniques du système immunitaire muqueux associé à l’intestin et aux voies respiratoires de la mère. Protection du nouveau né contre son nouvel environnement (infectieux, antigénique…).

Circulation des lymphocytes dans les MALT Essential Immunologie, Roitt, Blackwell science

Apports immunologiques du lait maternel Passage trans-épithéliale des Ig (IgA et IgM) Epithélium glande mammaire IgA sécrétoire Dimérique Liaison covalente du composant sécrétoire (Lait maternel) IgM sécrétoire Pentamérique Liaison non covalente du composant sécrétoire IgM pentamérique Rôle essentiel du composant sécrétoire dans la protection contre la protéolyse. Cours de Janis Kuby, Dunod Ed, 2000

   Apports immunologiques du lait maternel Fonctions des Ig Inhibition de l’adhérence des micro-organismes pathogènes aux cellules épithéliales. Agglutination bactérienne – inhibition de la mobilité bactérienne (flagelles) Protection démontrée contre Salmonella, Shigella, Vibrio cholerae, Campylobacter, Giardia liamblia, E. coli enterotoxinogène (ETEC).  Neutralisation de virus  Neutralisation / Inhibition de toxines bactériennes

Apports immunologiques du lait maternel Rôles de leucocytes Neutrophiles: 40-65% Macrophages: 35-55% Lymphocytes: 5-10% 4. 106 cellules/ml dans le colostrum ~105 cellules/ml dans le lait maternel Activés Leurs rôles exacts restent à déterminer, mais on sait que: Neutrophiles: mobilité réduite Probable phagocytose de bactéries entéropathogènes (Shigella, Salmonella, Yersinia) Macrophages: forte mobilité Phagocytose et présentation d’Ag Lymphocytes T: Mobiles et activés (CD45RO+) Probable colonisation des structures lymphoïdes muqueuses du nouveau-né

Substances immunomodulatrices Apports immunologiques du lait maternel Autres substances - Autres propriétés Substances immunomodulatrices  Anticorps anti-idiotypes : miment certains motifs antigéniques étrangers afin de stimuler le SI

Ac2b est donc une image de l’antigène Apports immunologiques du lait maternel Anticorps anti-idiotypes Ac3 Acn Ac2a Ac1 Ac2b Ac3 (site de liaison identique à Ac1) Ac2b est donc une image de l’antigène Réactions croisées

Substances immunomodulatrices Apports immunologiques du lait maternel Autres substances - Autres propriétés Substances immunomodulatrices  Anticorps anti-idiotypes : miment certains motifs antigéniques étrangers afin de stimuler le SI Cytokines Pro-inflammatoires TNFa: stimuler les macrophages IL-6: stimule la synthèse des IgA Anti-inflammatoires TGFb IL-10  Anti-oxydants: a-tocophérol (Vit E), ascorbate (Vit C)

Apports immunologiques du lait maternel Autres substances - Autres propriétés Lactoferrine Protéine la plus importante (en quantité) du colostrum (1-4 g/L) Activité microbicide par chélation du fer Activité immunomodulatrice et anti-inflammatoire Lysozyme Digestion du peptydoglycane de la paroi bactérienne Compense la faible production endogène chez le nouveau né Facteurs de croissance Glycoproteines (mucines) Acides gras (activité anti-virale) etc…

Apports immunologiques du lait maternel Conclusions Allaitement bénéfique à plusieurs niveaux: 1. De nombreux facteurs permettent la maturation biophysique et biochimique de la barrière muqueuse intestinale et respiratoire du nouveau né. 2. L’ensemble des facteurs immunitaires présents ont un effet protecteur immédiat mais participent également à « l’éducation » du système immunitaire de l’enfant. La glande mammaire = 1er organe lymphoïde du nouveau né Diminution de la fréquence et la gravité de certaines maladies infectieuses: Les diarrhées (risque diminué de 2 à 3 fois) Les otites (risque diminué de 2 à 4 fois) Les septicémies Les méningites Les infections urinaires  Les infections des voies respiratoires

I. l’allaitement: apports immunologiques du lait maternel II. Nutrition et système immunitaire en conditions pathologiques 1. La malnutrition et ses effets sur la réponse immune 2. L’immunonutrition chez des patients chirurgicaux

Malnutrition et réponse immunitaire Infection Déficience immunitaire Malnutrition: régime alimentaire déséquilibré ou inadapté ou incapacité à absorber ou assimiler certains éléments nutritifs Dénutrition Obésité

Effets très larges sur le SI Dénutrition et réponse immunitaire On distingue deux types de dénutrition: Primaire: résultant d’une famine, d’un conflit… Secondaire: résultant d’un statut pathologique (infectieux, inflammatoire) et qui conduit à une anorexie et/ou à une augmentation de la demande de nutriments Les déficiences nutritionnelles sont généralement complexes et impliquent  Une déficience en macronutriments -  masse pondérale  Une déficience variable en micronutriments Effets très larges sur le SI Vit A, Vit B6 et B12, Vit C, Vit E Zinc, Fer, Cuivre, Sélénium

Atrophie tissus lymphoïdes « Macro » Atrophie tissus lymphoïdes  CD4 circulants « Micro » Cunningham-Rundles S., et al. (2005) J. Allergy Clin. Immunol. Altération immunité cellulaire > immunité humorale

Dénutrition et réponse immunitaire Modulation nutritionnelle du SI Malnutrition primaire: effet de la re-nutrition Reprise de la croissance et normalisation du statut immunitaire Amélioration de la fonction des cellules T  complément Amélioration de l’activité des neutrophiles, monocytes (production de cytokines)  sécrétion IgA Infection HIV et apports vitaminés Apports en Vitamines B(s), C et E:  progression de la maladie -  LT CD4 et CD8 (Fawzi WW. et al. (1998) The Lancet ; Fawzi WW. et al. (2004) NEJM) Apports multi vitaminés+minéraux (sur 1 an – Thaïlande):  mortalité de 50% (Jiamton S. et al. (2003) AIDS) Apports multi vitaminés+minéraux (indiv sous trithérapies) : amélioration du statut CD4 (Kaiser JD. et al. (2006) J. Acquir. Im. Defic. Syndr.) Quel(s) micronutriment(s) ???

 Dénutrition et réponse immunitaire Apport en zinc Efficace dans la prévention des maladies diarrhéiques (diminution de l’incidence jusqu’à 50%) dans les pays en voie de développement (Black RE (2003), J. Nutr) . Chez les enfants de moins de cinq ans, l’apport préventif de zinc pourrait réduire l’incidence des infections palustres de l’ordre de 30% (Caufield LE. et al. (2004) Am. J. Trop. Med. Hyg.) Mécanisme d’action Structure/fonction des métalloprotéines : superoxyde dismutase (protection cellulaire contre le choc oxydant) Expansion clonale des lymphocytes en réponse à l’antigène Nécessaire à la synthèse des précurseurs de désoxyribonucléotides Nécessaire au fonctionnement de nombreux facteurs de transcription (domaines de liaison à l’ADN – structure en doigts de zinc) Régulation de la voie NF-kB (synthèse de cytokines) 

Dénutrition et réponse immunitaire Le cas de la vitamine A Reconnue pour ses propriétés anti-infectieuses depuis 1932 Importance de la Vit A pour la réduction des issues défavorables de certaines infections (rougeole et les maladies diarrhéiques) dans les pays en voie de développement. Mais Chez l’Homme, rôle immuno-modulateur pas clair… Plutôt un rôle de renforcement de l’intégrité de la barrière épithéliale La malnutrition (dénutrition) a un impact fort sur les éléments du SI inné et adaptatif Importance des micro-nutriments (vs. macro-) Rôles et fonctions exacts de chaque élément largement inconnus Conclusion Dénutrition = (cause ou conséquence?)

Obésité et réponse immunitaire Susceptibilité accrue aux infections (profil anti-inflammatoire) Dérèglement du système immunitaire Excès nutritionnel Obésité Diabète de type 2 Maladie cardio-vasculaire (profil pro-inflammatoire) Lien entre métabolisme et système immunitaire Une nouvelle classe de cytokines: les adipocytokines

Obésité et réponse immunitaire Tissus adipeux pas inerte Gain de poids Etroitement associé avec le statut inflammatoire observé chez les individus obèses. Tissus adipeux « maigre » Tissus adipeux « obèse » Adipocyte 2 acteurs principaux Les macrophages macrophage Les adipocytes Facteurs du macrophage IL-1b Resistine Adipocytokines Adiponectine leptine Resistine Adipocytokines Adiponectine Leptine Resistine Cytokines et chemokines pro-inflammatoires TNF IL-6 CCL2 D’après Tilg H & Moschen AR, (2006) Nat. Rev. Immunol.

Obésité et réponse immunitaire Concentration sérique importante (5-10 mg/ml) Obésité , [adiponectine] Hormone de la satiété (régule l’appétit) Similarité structure avec IL-6 D’après Tilg H & Moschen AR, (2006) Nat. Rev. Immunol.

Leptine Resistine Adiponectine Obésité et réponse immunitaire Nouvel éclairage pour la compréhension des liens entre obésité, inflammation et système immunitaire Tissus adipeux - adipocytes Leptine Resistine Adiponectine Pro-inflammatoire Anti-inflammatoire

I. l’allaitement: apports immunologiques du lait maternel 1. La malnutrition et ses effets sur la réponse immune II. Nutrition et système immunitaire en conditions pathologiques 2. L’immunonutrition chez des patients chirurgicaux

L’immunonutrition Qu’est ce que c’est ? L’ajout dans les produits destinés à la nutrition parentérale ou entérale, en quantité supérieure à la normale, de nutriments spécifiques destinés à améliorer les fonctions immunitaires afin d’améliorer le pronostic. Qui ? Patients dont les défenses immunitaires sont fortement mises à contribution ou affaiblies - chirurgie - réanimation

Les différents nutriments L’immunonutrition Les différents nutriments La glutamine L’arginine Les acides gras poly-insaturés oméga-3 Les nucléotides La taurine

   L’immunonutrition La glutamine Acide aminé libre le plus abondant dans le cytosol  Relargage important du muscle squelettique (60% à 70% du pool) au cours de l’agression. Acide aminé conditionnellement indispensable  Fonctions Principale source d’énergie des cellules intestinales. Préserve l’intégrité de la barrière intestinale Principale source d’énergie des lymphocytes. Favorise leur prolifération Précurseur du glutathion, antioxydant intracellulaire Précurseur (donneur d’azote) de synthèse des purines et pyrimidines.

  L’immunonutrition L’arginine Acide aminé semi-essentiel ( synthèse au cours du trauma) Indispensable au développement du thymus et des LT Indispensable à l’action des macrophages, augmente l’activité des cellules NK Favorise la production de l’IL2 Facilite la cicatrisation Seul substrat à l’origine du NO (tonus vasculaire) Permet la synthèse des polyamines (réplication de l’ADN) 

Les acides gras poly-insaturés Ω-3 L’immunonutrition Les acides gras poly-insaturés Ω-3 Précurseur de l’acide eïcosapentaénoïque et de l’acide docosahexanoïque qui donnent, respectivement, les prostaglandines de la série 3 et les leucotriènes de la série 5 : médiateurs anti-inflammatoires ( synthèse IL-1 et TNF). Les nucléotides Substrat essentiel des cellules à renouvellement rapide La taurine Dérivé d’acide aminé soufré (cystéine) Maintien des membranes cellulaires  Synthèse TNFa  Capacités antibactériennes des macrophages

Dipeptiven® Fresenius Kabi L’immunonutrition Produits enrichis en immunonutiments disponibles Dipeptiven® Fresenius Kabi Glutamine sous forme d’un dipeptide: l’analyl-glutamine Zazzo, JF (2001), Ed. Scientifiques et médicales Elsevier.

Mais dans un contexte bien précis..!! L’immunonutrition Est-ce que ça marche ? De très nombreuses études cliniques (en 2004, plus de 120 études recensées) Principaux effets bénéfiques:  Complications infectieuses Mais dans un contexte bien précis..!!  Durée de séjour  Coûts d’hospitalisation En périopératoire lors d’une chirurgie programmée Non recommandée chez les brûlés ou les patients en choc septique Eviter arginine et acides gras n-3 dans certains cas (stimulent l’inflammation) Entérale versus parentérale Recommandée pour les polytraumatisés, patients de chirurgie viscérale carcinologique majeure

 Part empirique dans la formulation des différents produits utilisés L’immunonutrition De plus…  Grandes hétérogénéités dans les études cliniques (population, dose, timing de mise en route et d’administration…)  Part empirique dans la formulation des différents produits utilisés Besoin d’études pour standardiser, confirmer un réel effet bénéfique Déterminer le rôle et l’importance de chaque « immunonutriment »

Nutrition et fonctions immunitaires Conclusion Un domaine très vaste…

Nutrition et système immunitaire Conclusion: mais aussi… Les acides gras et leurs rôles immunomodulateurs L’impact de la vitamine E sur les fonctions du système immunitaire – l’effet de son apport chez les personnes âgées Les fonctions immunorégulatrices de la vitamine D et son rôle lors des pathologies inflammatoires intestinales Les probiotiques …