L’anémie chez le jeune enfant : comment s’y retrouver? Dr. Valérie Larouche Hémato-oncologue pédiatre CHUQ, Pavillon CHUL Novembre 2007

Un survol de l’anémie!

Approche Âge du patient Histoire et Examen physique Comparaison avec les valeurs normales en fonction de l’âge en pédiatrie Histoire et Examen physique Volume globulaire moyen (VGM) Niveau de la réticulocytose Frottis sanguin périphérique

Anémie physiologique réfère à la baisse considérée normale Hb à partir de 4-8 semaines de vie avant de d ‘augmenter graduellement durant l’enfance Courbes normales 3e-973 percentiles filles et garcons dans Nathan et Oski appendix.

Histoire clinique Antécédents personnels Antécédents familiaux Ethnie, ictère néonatal, infection… Antécédents familiaux Anémie, ictère, calculs, transfusion, splénectomie… Médication, Produits naturels/Toxiques Histoire diététique Croissance et Développement Fatigue, irritabilité, intolérance à l’effort Revue des systèmes

Examen physique Poids, taille Pâleur, ictère Chéilite, glossite atrophique, koïlonychie Souffle cardiaque Adénopathies Splénomégalie Dysmorphie Pouce trois phalanges = aplasie érythrocytaire Fanconi = hyperpigmentation peau, microsomie, anomalie du pouce, radius, clinodactylie, hypogonenitalia, anomalie colonne, petits yeux, cataractes, diminution audition, reins en fer à cheval, dysplasie rénale, anomalie cœur et GI

Outils diagnostics Frottis sanguin périphérique Taux de réticulocytes Bilan martial, vitamine B12, folate Coagulogramme Sérologies Bilan hépatique et rénal, TSH Recherche sang dans les selles/urines Ponction de moelle osseuse

Classification de l’anémie Morphologique érythrocytaire Microcytaire Normocytaire Macrocytaire Production érythrocytaire Réticulocytose augmentée Réticulocytose abaissée

Microcytose Déficit en fer Maladie chronique Hémoglobinopathies Thalassémies Anémie falciforme Hémoglobine E,C Anémie sidéroblastique Intoxication au plomb Maladie chronique = normochrome, Tous les autres dx = hypochrome

Déficit en fer Déficit nutritionnel le plus commun en pédiatrie Prévalence de l’anémie ferriprive à la baisse 7,6% (1981) – 3,6% (1994) Vermont,USA 19,7% chez les enfants sans formule de lait enrichie vs 1% si formule enrichie de fer durant la 1ère année Prévalence de l’anémie ferriprive chez les nouveaux-nés à faible risque est de 3,5% à 6 mois et de 10,5% à 18 mois Chez nouveau-nés de familles montréalaises à faible revenu 24,3% souffraient anémie ferriprive. Déficience en fer alimentaire survient surtout entre l’âge de 1-3 ans Société canadienne de pédiatrie, 1989

Enfants à haut risque Prématuré et petit poids à la naissance Hémorragie périnatale ou postnatale Déficit alimentaire Défaut d’absorption Croissance rapide Hypoxie chronique Statut socio-économique bas Prématuré : 1) volume circulant faible à la naissance, prélèvements, diminution absorption gastrointestinale et peu de transfert des réserves fer maternel Hémorragie périnatale : décollement placentaire, syndrome transfuseur-transfusé, rupture cordon ombélical Hémorragie postnatale : voies digestives (anémie ferriprive, hypersensibilité lait de vache, lésions, infection), hémosidérose pulmonaire, épistaxis, menstruations, anémie hémolytique (ex. prothèse valvulaire), hématurie, trauma Déficit alimentaire : introduction lait de vache en jeune âge < 12 mois, faible apport en céréales et/ou viandes,allaitement maternel sans supplément de fer après 6 mois, boire > 20-24 oz/jour après 12 mois Défaut absorption : introduction solides en jeune âge, peu de vitamine C, boire thé, maladies coeliaque, diarrhée chronique, mx inflammatoire intestinale Croissance rapide : chaque 1 kg de gain de poids nécessite une augmentation de 35 à 45 mg fer dans l’organisme. (prématurité, adolescence, grossesse) Hypoxie chronique : mx cardiaque cyanogène, haute altitude Médication : ASA,AINS Infections récidivantes

Bilan martial Frottis : GR hypochrome, microcytaire Sensibilité 48%, spécificité 91% Distribution volumétrique érythrocytaire (DVE)  Sensibilité 92%, spécificité 91%, VPP 98,8% Ferritine (réserve)  sérique : maladies hépatiques, infection, néoplasie, inflammation Fer et % saturation Limitations : cycle circadien, variations selon les taux absorption et destruction GR,  fer lors d’une infection, portion libre

Schrier, S. ASH Image Bank 2002;2002:100325 Figure 1. Note the profound central pallor of the hypochromic and microcytic RBC Schrier, S. ASH Image Bank 2002;2002:100325 Copyright ©2002 American Society of Hematology. Copyright restrictions may apply.

Paramètres Normal Déficit fer Anémie ferriprive Anémie chronique Hb et VGM N  VGM n DVE < 15  N- Ferritine g/L 1000±60 Fer sérique mol/L 20,6±9 N- TIBC mol/L 59±9 % sat 35±15 FEP <40

QUIZ : Index de Mentzer Index Mentzer = VGM GR >13,5 Déficit en fer < 11,5 B-thalassémie mineure

Dépistage Histoire diététique Pertes digestives de sang Menstruations Viandes, céréales, légumes, fruits < 5 portions/sem > 16 oz lait/jour Consommation quotidienne ‘junk food/sweets’ > 10 oz liqueur gazeuse Sensibilité 71%, spécificité 79% Valeur prédictive négative : 97% Pertes digestives de sang Menstruations Si diète normale : 97% cas enfants à faible risque anémie ferriprive La moitié des enfants âgés entre 1 et 2 ans ne reçoivent pas la diète recommandé en fer quotidien.

Traitement : volet préventif Encourager allaitement maternel exclusif ad 4 à 6 mois puis ajouter céréales enrichies de fer Pour enfants prématurés ou de petits poids allaités, ajouter le supplément de fer de 1 à 12 mois de vie Utiliser que les laits maternisés enrichis de fer si enfant non ou partiellement allaité À 6 mois encourager une portion de vitamine C/jour et introduction de viandes Éviter formule de lait non enrichie ou lait de vache jusqu’à 12 mois de vie Éviter de consommer plus de 20 oz/jour de lait après 12 mois Introduction céréales » 2 fois/jour Aliments riches en vitamine C : jus orange, tomates, végétaux verts foncés La lait de vache ne doit pas être introduit dans l’alimentation avant que les aliments solides contenant du fer et de la vitamine C ne soient ajoutés dans le régime.

Supplément de fer Sulfate ferreux 75mg/ml = 15mg/ml Fer e- 3 à 6 mg/kg/jour en fer élémentaire Intervalle die ou bid Entre les repas avec jus orange Contrôle FSC/réticulocytes dans 4 semaines Échec  révision Succès  poursuivre total de 3 mois et contrôle de FSC 6 mois post arrêt de traitement Révision médication (dose, compliance, erreur administration) , modification de la diète, infection récente Succès = hausse de l’hémoglobine de 10 g/l ou plus Études controlée par Oski et à double insu par l’équipe de Nelson comparant formule de lait enrichie ou non en fer ont démontrées aucune différence dans la prévalence des crampes, coliques, RGO ou flatulence entre les sujets. Fréquence des doses n’a pas de différence significative p/r efficacité, effets secondaires. On peut se questionner pour la compliance…

Réponse thérapeutique 1) Réticulocytose : pic 5-10 jours 2) Hémoglobine s’élève de 0,25-0,4 g/dl/jour (hématocrite de 1%/jour) x 7-10 jours puis 0,1-0,15 g/dl/jour par la suite

Échec thérapie Non compliance médicamenteuse Posologie inadéquate Interférence avec absorption ou utilisation du fer Diagnostic erroné Perte digestive de sang Maladie inflammatoire chronique Compliance : selle + noire Doser la ferritine sérique si > 15 ug/l alors anémie autre que déficit en fer Interférence avec l’absorption : lait, phytates, tannates

Macrocytose Déficit en B12 Déficit en folate Maladie hépatique Px/Chimiotx/Alcool Anémie aplasique Myélodysplasie Hypothyroïdie Réticulocytose Hémolyse, hémorragie Déficit en folate : erreur dans le métabolisme, diminution apport po, enfants prématurés, défaut absorption Mx métabolique : acidurie orotique, syndrome de Lesch-Nyhan

Réticulocytose élevée Saignement Hémolyse Correction d’un état anémie aregénérative

Maslak, P. ASH Image Bank 2004;2004:101122 Figure 1. Polychromatophilia results from residual RNA in the cell which gives the classic blue-gray appearance with standard stains Maslak, P. ASH Image Bank 2004;2004:101122 Copyright ©2004 American Society of Hematology. Copyright restrictions may apply.

Hémolyse Héréditaire Acquise Défaut de membrane érythrocytaire Défaut enzymatique (ex. G6PD, PK) Hémoglobinopathies Acquise Immune Infection, Px CIVD, SHU, PTT, valvulopathie, hypersplénisme Hémoglobinurie paroxystique nocturne Maladie rénale et hépatique (ex. Wilson)

Hémolyse Extrinsèque vs Intrinsèque Extravasculaire vs Intravasculaire Ex. SHU vs Déficit G6PD Extravasculaire vs Intravasculaire Ex. AIHA vs PTT

Hémolyse FSC Frottis Réticulocytes LDH, bilirubine, haptoglobine Test de Coombs direct Analyse urine

Hémolyse Test de fragilité osmotique Niveau des enzymes (G6PD, PK) Ham Dacie, CD55 et CD59 Électrophorèse de l’hémoglobine Recherche délétions gène ,-globine Sérologies Céruloplasmine Ponction de moelle (inversion ratio M:E)

Hémolyse Coombs + AIHA Médicaments Agglutinines froides Hémoglobinurie paroxystique froide

Hémolyse Coombs – Hémoglobinopathies Enzymopathies Défaut de membrane Microangiopathie Px/toxiques Wilson…

Sphérocytes Sphérocytose héréditaire Anémie hémolytique Auto-immune ABO, Rh Médicament Réaction post transfusionnelle

Sphérocytose héréditaire Histoire familiale positive dans 75% cas Transmission autosomal dominant Pâleur, fatigue, ictère Splénomégalie Cholélithiases, cholécystite Risque crise aplasique Surveillance du taux Hb et réticulocytes en période fébrile!

Schrier, S. ASH Image Bank 2001;2001:100214 Figure 3. The membrane skeleton of the RBC is composed primarily of spectrin, actin, and band 4.1 Schrier, S. ASH Image Bank 2001;2001:100214 Copyright ©2001 American Society of Hematology. Copyright restrictions may apply.

Sphérocytose héréditaire Supplément d’acide folique die 0.5 mg/jour chez l’enfant < 5 ans 1 mg/jour chez l’enfant > 5 ans Vaccination à jour Support transfusionnel à considérer Splénectomie dans certains cas Immunisations Hemophilus influenzae, Streptococcus Pneumoniae, Neisseria meningitidis Prophylaxie pénicilline Discuter de la crise aplasique sévère secondaire au Parvovirus B19 Splénectomie : intolérance à l’effort, retard de croissance

Quand suspecter un déficit enzymatique érythrocytaire? Anémie hémolytique chronique sans anomalie morphologique de membrane spécifique au frottis Hémolyse aiguë post exposition oxydant Présence de corps de Heinz ou ponctuations basophiliques au frottis Anémie hémolytique chronique en association avec autre maladie congénitale (myopathie, retard mental, acidose métabolique)

Déficit en G6PD Anomalie de la voie des pentoses Autosomal récessif lié à X Diminution dans la solubilité de Hb Précipitation sous formes de corps de Heinz Divers phénotypes cliniques: Hyperbilirubinémie néonatale Hémolyse congénitale chronique Hémolyse intermittente Favisme

Éléments précipitants l’hémolyse Infections Fèves Fava Médicaments: Doxorubicine Bleu de Méthylène Nitrofurantoine Pyridium Primaquine Sulfaméthoxazole Hyperglycémie Attention : Doser le niveau de G6PD après une hémolyse aiguë peut conduire à une valeur faussement normale!

Déficit en Pyruvate Kinase Anomalie de la voie de la glycolyse Diminution de la production ATP érythrocytaire Transmission autosomal récessif Pas de crise hémolytique lors de stress oxydatif ni de corps Heinz Hémolyse de sévérité variable Principalement extra-vasculaire Test de fragilité osmotique normale

Hémolyse immune Anticorps chauds, froids Médicamenteux Idiopathique Secondaire : maladie auto-immune, immunodéficience, mx lymphoproliférative, néoplasie, infections virales (ex. EBV, mycoplasma) Médicamenteux Retrait du Px Si ac chauds = prednisone 1 mg/kg/j ad rémission puis sevrage très progressif Splénectomie si non rémission (délai chez les enfants) Immunosuppresseur si échez à corticothérapie Transfusion à éviter

Schistocytes SHU PTT CIVD Kasaback-Merritt Valvulopathie

Codocytes Hémoglobinopathies Thalassémies Anémie falciforme Thalassémies Hypobêtalipo-protéinémie familiale Splénectomie Déficit en fer Anémie sidéroblastique Maladie hépatique

Figure 7. Beta globin gene cluster and gamma/beta switch Schrier, S. ASH Image Bank 2001;2001:100208 Copyright ©2001 American Society of Hematology. Copyright restrictions may apply.

Thalassémies Défaut quantitatif dans la synthèse de(s) chaîne(s) globine Bêta ou Alpha Région méditerranéenne, Asie Sud-Est, Afrique, Moyen-Orient Antécédents familiaux Manifestations cliniques variables Anémie microcytaire hypochrome

Schrier, S. ASH Image Bank 2002;2002:100327 Figure 3. The patient has the Asian variant of alpha thalassemia trait with a deletion in cis of both alpha globin genes on one chromosome 16 Nous avons 2 gènes de l’alpha-globine par chromosome 16 Alpha-thalassémie trait = délétions de deux gènes, en général asymptomatique (anémie légère possible avec microcytose) Niveau de A2 et Hb F normaux à l’électrophorèse Hb H = Hb constitué de B-globine car alpha-globine peu présente, anémie hémolytique chronique et splénomégalie, nécessite acide folique, transfusion et rarement splénectomie si hypersplénisme Schrier, S. ASH Image Bank 2002;2002:100327 Copyright ©2002 American Society of Hematology. Copyright restrictions may apply.

Hb Chaînes Normal Trait -Thalassémie -Thal majeure +-Thal A Alpha2- Beta2 > 95% > 94% - 30-80% A2 Delta2 < 3.5% 3.5 – 7% 1-3.5% F Gamma2 < 2% 20-70% Électrophorèse de l’hémoglobine ne doit pas être réalisée si déficit en fer sous-jacent car il y aurait une tendance à réduire le niveau HB A2 (peut conduire à fausser le dx de B-thalassémie trait) Frottis : ponctuactions basophiliques, augmentation de la masse érythrocytaire (indice de Mentzer abaissé : VGM/masse érythrocytaire)

Anémie falciforme Hyposplénie Crise vaso-occlusive Syndrome thoracique aigu Priapisme Dactylite Nécrose avasculaire Rétinopathie AVC Cardiomégalie Penvee ad 5 ans, acide folique régulier, vaccination régulière et anti-grippal annuel, examen ophtalmo, doppler transcranien, conseils préventifs pour CVO : hydratation +, éviter température extrême Consulter dès fièvre ou douleur non soulagé avec analgésie à la maison

Corps Howell-Jolly Fragment résiduel du nucléole (ADN) Post splénectomie Hyposplénie fonctionnelle Nouveau-né Anémie falciforme

Réticulocytose faible Déficit nutritionnel (ex. déficit en fer) Maladie chronique Érythroblastopénie transitoire de l’enfant Anémie de Blackfan-Diamond Anémie aplasique Infiltration néoplasique de la moelle Myélodysplasie Chimiothérapie/Px/Toxique Infection (ex. Parvovirus B19) Autres syndromes (ex. Fanconi)

Érythroblastopénie transitoire de l’enfant 5 cas/million enfants Anémie aregénérative acquise Âge médian 23 mois (90% cas < 3 ans) Histoire infectieuse récente < 2mois Examen physique normal Transitoire : 1-2 mois Tx : Observation, transfusion seulement si compromis cardiovasculaire Réticulocytes bas, érythropoiétine élevée

Anémie de Blackfan-Diamond Anémie aregénérative En général normochrome macrocytaire Déficit sélectif précurseurs GR dans la moelle Niveau plaquettes/leucocytes normal Âge : 90% cas < 1 an Dysmorphisme chez ¼ patients Taux hémoglobine F et antigène i élevés Tx : transfusion, corticothérapie Lèvre supérieure prononcée, hyperthélorisme, cataractes, anomalie des reins, anomalie pouce Thérapie : transfusion, corticothérapie, GMO Rémission spontanée de l’ordre de 15 à 20% Survie médiane de l’ordre de 55 ans

Consultation en Hématologie Non réponse au supplément de fer après 4 à 8 semaines de thérapie Suivi de l’anémie falciforme Évaluation d’un défaut de membrane ou enzyme érythrocytaire ou d’une hémoglobinopathie Crise aplasique chez un patient connu avec sphérocytose héréditaire Suspicion de néoplasie sous-jacente, atteinte de deux ou trois lignées hématopoïétiques

Cas cliniques À vous de jouer…

Cas clinique #1 Patient de 2 ans Fatigue et pâleur Examen physique normal Hb 68 g/l Approche diagnostic? Diagnostic différentiel? TEC? …Leucémie VGM normal, pas de réticulocytes, frottis initial normal Neutropénie survenue au jour 2 Leucoconcentration = suspicion de blastes, PM confirme une LAL pré-B

Maslak, P. ASH Image Bank 2004;2004:101200 Figure 3. Blasts have a high nuclear to cytoplasmic ratio and lack granules in the cytoplasm Maslak, P. ASH Image Bank 2004;2004:101200 Copyright ©2004 American Society of Hematology. Copyright restrictions may apply.

Cas clinique #2 Patiente de 5 ans Consulte pour épisode IVRS Découverte fortuite d’une splénomégalie Hb 75 g/l Approche diagnostic? Diagnostic différentiel? Anémie hémolytique chronique sec sphérocytose héréditaire Antd familaux mère a eu splénectomie antérieure, fillette avec ictère intermittent

Schrier, S. ASH Image Bank 2001;2001:100214 Figure 1. Note the dense microspherocytes and the macrocytes with polychromasia Schrier, S. ASH Image Bank 2001;2001:100214 Copyright ©2001 American Society of Hematology. Copyright restrictions may apply.

Cas clinique #2 suite Consulte 1 an plus tard pour altération de l’état de conscience, rash et fièvre Hb 38 g/l Quel est la complication en cours? Crise aplasique sec Parvovirus B19. Durée en général 10-14 jours

Cas clinique #3 Prématuré de 33 semaines, Jour #1 FSC : GB 200 x 109/L, Hb 42 g/l et plaquettes 160 000 Hydrops foetalis Cardiomégalie Frottis…

Figure 2. Marked polychromasia is present (arrows) Lazarchick, J. ASH Image Bank 2002;2002:100501 Copyright ©2002 American Society of Hematology. Copyright restrictions may apply.

Maslak, P. et al. ASH Image Bank 2002;2002:100540 Figure 1. Histiocytes ingesting red cell precursors may be seen in response to certain infections Maslak, P. et al. ASH Image Bank 2002;2002:100540 Copyright ©2002 American Society of Hematology. Copyright restrictions may apply.

Cas clinique #4 Fillette de 6 ans Détérioration de l’état de conscience Pâleur depuis 48 heures FC 120/min, FR 48/min, saturation 90% aa Splénomégalie Hb 40 g/L Approche diagnostic?

Maslak, P. ASH Image Bank 2002;2002:100394 Figure 1. Circulating nucleated RBC (arrow) in the peripheral smear of a patient with autoimmune hemolytic anemia (MacNeal Tetrachrome 1000x) Maslak, P. ASH Image Bank 2002;2002:100394 Copyright ©2002 American Society of Hematology. Copyright restrictions may apply.

Cas clinique #4 Coombs direct : IgG fortement positif Dx : Anémie hémolytique auto-immune à anticorps chauds (IgG) Traitement Maladie sous-jacente Prednisone 1 mg/kg Interfère avec la phagocytose des macrophages dans le système réticulo-endothélial et diminution de la production anticorps Réponse dans 2/3 cas Transfusion que si compromis cardio-respiratoire

Cas clinique #5 Garçon de 4 ans Évaluation pour petite taille Quelques taches café au lait Hypoplasie du pouce gauche FSC : GB 5,5 x 109/L, Hb 105 g/L, VGM 90 fl, plaquettes 75 000 Diagnostic probable? Thrombocytopénie est la cytopénie la plus fréquente lors dx initial Anémie Fanconi Dx via test de cassure chromosomique 25% patients avec Fanconi n’ont pas de dysmorphisme Risque AML 800 x, age médian de 14 ans Risque aplasie médullaire, cancer solide et leucémie FSC q 3-4 mois si cytopénie légère stable sans anomalie clonale et PM q 1 an Suivie en endocrino : hypothyroidie, déficit en GH, intolérance au glucose

Cas clinique #6 Nourrisson de 12 mois Crampes abdominales Fatigue, irritabilité Léthargique ce jour Hb 100 g/L VGM 70 fl

Merci!