Aspects médico-légaux Une introduction Jean-Marc COSSET Institut Curie Comité 3 de la CIPR

Enquêtes Géographiques Rapport de cause à effet ?? Enquêtes Géographiques

Enquêtes Géographiques

Explosions atomiques 6 août 1945 : Hiroschima 9 août 1945 : Nagasaki 1947 : création de l’Atomic Bomb Casualties Commission (ABCC) 1990 : se transforme en «Radiation Effect Research Foundation» : RERF (avec un budget de 20 millions de dollars et 400 personnes employées)

Explosions atomiques Les Leucémies : 86 Explosions atomiques Les Leucémies : 86.000 personnes surveillées de 1950 à 1985 156 leucémies attendues 231 observées (excès absolu : 75 cas)

Les explosions atomiques Les leucémies ; la chronologie : excès observé dès 2 - 3 ans pic à 8 - 10 ans Diminution du risque ensuite

Les explosions atomiques Les tumeurs solides (1950-1985) - 3 groupes Augmentation certaine du risque : oesophage, estomac, colon, poumon, sein, myélome Augmentation probable : vessie, utérus, ovaires, SNC pas d’augmentation détectée : rectum, foie, prostate, lymphomes (sauf myélome)

Les explosions atomiques Tumeurs solides : Dans la série 1950-1985 6581 cas attendus 6887 observés (excès absolu : 306 cas)

Les explosions atomiques Tumeurs solides : chronologie : Temps de latence plus important que pour les leucémies Décroissance du risque à très long terme pour les sujets irradiés jeunes Pas de décroissance pour les autres...

Extrapoler aux Faibles Doses ? Tumeurs solides;excès de risque relatif par Sievert (ERR/Sv);0,19 (IC 95 % ; 0,03-0,37)

Exportation des Résultats Vers une autre population ? A partir des données de : Hiroshima - Nagasaki Vers expositions professionnelles ?? Vers les (très) faibles doses ? modéliser la relation dose - effet Dans l’avenir ? modéliser la distribution temporelle

Relation Dose - Effet Une équation mathématique ajustée aux observations Intérêts décrire les observations compatibilité avec une hypothèse interpoler entre 2 observations extrapoler en dehors des observations Mais l’INCERTITUDE croît … lorsqu’on s’éloigne des observations

Relation Dose - Effet Risque Seuil Linéaire sans seuil Linéaire avec seuil Dose

Linéaire - quadratique sans seuil Relation Dose - Effet Risque Linéaire - quadratique sans seuil LQ avec seuil Seuil Dose

Relation Dose – Effet Leucémies, Hiroshima - Nagasaki

Relation Dose – Effet Tumeurs Solides, Hiroshima - Nagasaki

Pour les leucémies ; Modélisation plutôt linéaire quadratique Pour les tumeurs solides ; Le modèle linéaire sans seuil

La relation linéaire sans seuil ; RLSS Au centre d’une controverse majeure ! Entre Les « pros » ; CIPR ( CIPR 60 de 1990, rapport provisoire 2004), l’UNSCEAR, les rapports BEIR ( dernier de Juillet 2005) Les « contres » ; surtout Académies de Médecine et des Sciences Françaises ( rapport 2005) , mais aussi de plus en plus de radiobiologistes …

La relation linéaire sans seuil POUR : Les données (initiales) d’Hiroshima-Nagasaki pour les tumeurs solides Le raisonnement radiobiologique selon lequel le passage d’un seul électron dans le noyau peut causer une cassure double brin ; donc toute dose, aussi faible soit-elle, peut entraîner une mutation, et donc un cancer radio-induit ; pas de seuil ! La RLSS considére donc que l’effet génotoxique est proportionnel à la dose quelle que soit la dose et quel que soit le débit de dose.

La relation linéaire sans seuil POUR ( Suite); La simplicité … La précaution ; les défenseurs du système sont conscients qu’ils surestiment probablement le risque, mais préfèrent surestimer le risque des faibles doses que de prendre le risque de le sous-estimer …

La relation linéaire sans seuil Contre ; Les nouvelles hypothèses de la radiocarcinogénèse ; Les capacités de réparation ! Activation oncogène ; exceptionnel (RET Tchernobyl) Perte d’anti-oncogènes – Instabilité génomique …

La relation linéaire sans seuil Contre ; Les données épidémiologiques ; On n’a jamais mis en évidence chez l’homme d’excès de cancers pour des doses inférieures à 100 mSv Nouvelles données sur Hiroshima-Nagasaki ; pour les tumeurs solides, la relation dose-effet parait maintenant linéaire quadratique ( révision dosimétrie 2002 et Preston 2004)

La relation linéaire sans seuil Contre ( suite ): « La RLSS considére donc que l’effet génotoxique est proportionnel à la dose quelle que soit la dose et quel que soit le débit de dose. » Ceci suggérerait que l’efficacité des systèmes de défense/réparation ne varie pas avec la dose et le débit … Or, on sait maintenant que cela est faux !

La relation linéaire sans seuil Contre ( suite ) ; Par exemple, pour les très faibles doses , le système de réparation n’est pas activé ( Rothkamm 2003, Collis 2004 ) Ceci est probablement à la base de l’hypersensibilité à très faible dose décrite depuis les années 90 par Joiner . A fortes doses, ces mêmes systèmes s’épuisent …

La relation linéaire sans seuil Contre (Suite) ; Le rôle du microenvironnement est de mieux en mieux connu, et ce rôle parait dépendre de la dose …

La relation linéaire sans seuil Contre ( suite ) ; La surestimation des effets carcinogènes n’est pas innocente ; Calculs théoriques du nombre de morts ( virtuels ) après Tchernobyl atteignant 6 millions !! Article du Lancet par Berrington en 2004 calculant par la RLSS un nombre de morts impressionnant liés aux examens radiologiques Nombre de décès liés à l’irradiation naturelle en France estimé entre 5000 et 7000 …. Encourage la radiophobie et la judiciarisation, et risque de pousser à l’abandon des utilisations bénéfiques des radiations ionisantes .

Aspects médico-légaux JM COSSET Institut Curie, Paris, France

CIPR : un historique Les effets potentiellement nocifs des rayonnements ionisants ont été mis en évidence dès les premières années du XXème siècle

Communication d’Henri Becquerel et de Pierre Curie à l’Académie des Sciences : 33 Juin 1901 ( T CXXXII, p.1289) Ils rapportent les lésions cutanées ( involontaires ) observées chez des collègues allemands, chez Marie Curie et chez H.Becquerel , ainsi que la lésion de l’avant-bras observée chez Pierre Curie après une irradiation volontaire (!)...

Slide

En 1904 , Antoine Béclère publie dans « Le Radium » ( 1, p En 1904 , Antoine Béclère publie dans « Le Radium » ( 1, p.133-140 ) , un article intitulé : « Les moyens de protection du médecin et des malades contre l’action nocive des nouvelles radiations : rayons de Roentgen et rayons du radium » Il débute son article par ; « Les rayons de Roentgen sont comme la lance d’Achille ; ils blessent et ils guérissent ... »

Dès 1913, plusieurs Comités nationaux de Radioprotection commencent à apparaître 1928 ; second Congrès international de Radiologie ; création de l’ « International X-ray and Radium Protection Committee » 1950 ; ce Comité est restructuré et reçoit alors le nom qu’il porte encore aujourd’hui « International Commission on Radiological Protection » ( ICRP) En Français; Commission Internationale de Protection Radiologique ( CIPR)

La CIPR Commission indépendante, enregistrée au Royaume-Uni Financée par « les contributions volontaires d’organismes nationaux et internationaux impliqués en radioprotection »

Composition de la CIPR Une Commission Principale de 6 à 12 membres + un Président Et quatre Comités : Comité 1 ;« Effets des Radiations »( Radiobiologie ) Comité 2 ;« Limites de dose » Comité 3 ;« Radioprotection en Médecine » Comité 4 ;« Applications des Recommandations de la Commission » Tout récemment ; un Comité 5 ;« Radioprotection de l’environnement »

CIPR ; le fonctionnement Une réunion annuelle de chaque comité ( au minimum) Une réunion plénière Commission Principale + les Comités, au minimum une fois tous les deux ans Multiples réunions de sous-comités, « task groups » etc...

Le Comité 3 de la CIPR « Radioprotection en Médecine » Totalement restructuré en 1997 sous l’impulsion de son nouveau « Chairman » Fred Mettler Introduction de Médecins ( Radiologues , Radiothérapeutes, Médecins nucléaires...), jusque là quasi absents de ce Comité (sic ).

Composition du Comité 3 à la Réunion plénière de Pékin, Octobre 2004 F A Mettler (Chairman) USA JM Cosset ( Francia) C Cousins (UK) I A Gusev (Rusia) M Hiraoka (Japón) J Liniecki ( Polonia) S Mattsson (Suecia) P Ortiz-Lopez (AIEA) L K Harding (secretary) UK LV Pinillos-Ashton (Perú) MM Rehani (India) H Ringertz (Noruega) M Rosenstein (USA) C Sharp (UK) E Vano (España) W Yin (China)

Changement de politique de publications Jusque 1997 ; longues Recommandations, portant sur des thématiques générales Dernier exemple : La « CIPR 73 » sur la Radioprotection des patients , qui a été à la base de la Directive Européenne 97/43 et des diverses transpositions en Droit Français ...

Les nouvelles publications : Plus brèves ( 30-50 pages ) Plus spécifiques Se focalisant sur les problèmes pratiques se posant en Médecine Et tentant d’y apporter des réponses précises

Les publications du Comité 3 depuis 1997 Publication 84 ; « Pregnancy and Medical Radiation » Publication 85 ; « Avoidance of Radiation injuries from Medical Interventional procedures » Publication 86 ; « Prevention of accidental exposures to patients undergoing Radiation therapy »

Publication 87 ; « Managing patient dose in computed tomography » Publication 93 ; « Managing patient dose in digital Radiology » Publication 94 ; « Release of patients after therapy with unsealed Radionuclides »

Juste publiées : Radioprotection en Curiethérapie à haut débit de dose (CIPR 97) Problèmes de Radioprotection en curiethérapie de prostate par implants radioactifs permanents ( CIPR 98) + 7 autres recommandations en préparation !!... Parmi elles ; « Radiation protection issues of modern radiotherapy techniques »

Déjà traduites et publiées par l’IRSN : La publication 84 ; Grossesse et irradiation médicale La publication 86 ; Prévention des expositions accidentelles chez les patients recevant une Radiothérapie En cours de traduction : la Publication 85 ; Radiologie interventionnelle

Un peu à part ... La série des « Supporting guidance » Brochures présentant des « lignes directrices » plus générales que les « recommandations » , qui se veulent plus spécifiques d’une problématique précise « Just released » : Supporting guidance 2: « Radiation and your patient : A guide for medical practitioners »

Traduction française par l’IRSN « Vos patients et les rayons ; un guide pour les médecins praticiens » Guide voulu extrêmement pratique Présenté sous forme de « questions-réponse » Tentant de répondre le plus clairement possible aux questions les plus souvent posées ( y compris les plus délicates !)

Le cadre conceptuel de la Protection Radiologique Trois grands principes ; Justification Optimisation Limites de dose

Justification ICRP ; «  In principle, the decision to adopt or continue any human activity involves a review of the benefits and disadvantages of the possible options »… « The Commission… requires only that the net benefit be positive … » Important +++ ; the justification of a given procedure may evolve with time ! i.e: a procedure justified in the eighties may become obsolete in the 2000’s ….

Justification In Medicine, the problem is slightly different ( ICRP 73 and European Directive 97/43 , June 30, 1997 ) Three levels of justification of a practice in medicine : Step 1 ; « the use of radiation in medicine is accepted as doing more good than harm. Its justification is now taken for granted » Step 2 ; the « generic justification » of a given radiological procedure ( useful for a majority of exposed individuals) Step 3 ; « The application of the procedure to a given individual ( individual justification) should be justified »

Justification European Directive 97/43 : « Medical exposure …. shall show a sufficient net benefit, weighing the total potential diagnostic or therapeutic benefits it produces …against the individual detriment that the exposure might cause, taking into account the efficacy, benefits and risks of available alternative techniques having the same objective but involving no or less exposure to ionizing radiation »

Optimization Generally speaking ; Optimize the exposure in order to get the same benefit while delivering a dose « as low as reasonably achievable » to the individuals involved ( and taking into account the dose limits ! ; see infra)

Optimization In Medicine ( European Directive 97/43): « For radiological purposes… ( all doses ) shall be kept as low as reasonably achievable consistent with obtaining the required diagnostic information, taking into account economic and social factors »

Optimization « For radiotherapeutic purposes, exposures of target volumes shall be individually planned ; taking into account that doses of non-target volumes and tissues shall be as low as reasonably achievable and consistent with the intended radiotherapeutic purpose of the exposure. »

Dose limits For the Public For Professionals In Medicine

Dose limits For the Public ; ICRP 60 ( 1990 ) ; dose limit per year ; 1mSv Same limit chosen in the European Directive 96/29 Euratom (13 mai 1996) And in the French Decree N° 2001-215 ( 8 Mars 2001)

Dose limits For professional exposure ; ICRP 60 ( 1990 ) ; 20 mSv per year, mean over 5 years ( No more than 100 mSv in 5 years) European Directive 96/29 Euratom (13 mai 1996) ; Dose limit set at 100 mSv over 5 years, and no more than 50 mSv in one year French Decree N° 2003-296 ( 31 Mars 2003) : still more demanding ; no more than 20 mSv per year .

Dose limits Professional exposure ; In case of pregnancy: No more than 1 mSv per year ( French decree 2003-296 )

Dose limits For various parts of the body : ( European Directive 96/29 and French Decree 2003-296 ) Lens ; mo more than 150 mSv per year Skin ; no more than 500 mSv per year Hands, forearms,feet, ankles ; no more than 500 mSv per year

Dose limits In Medicine ; NO dose limit ! However ; Remember +++ that : The exposure must be justified The exposure must be optimized …

For Radiotherapy ; Justification : not really a problem … But ; Optimization ; problems : New procedures , such as IMRT, « optimize » the dose distribution in the target volumes … But in some ( most ?) instances , increases the « integral » whole body dose ,thus altering the global « optimization »! What about possible trials in the future in case of secondary distant cancers ?? « Did you optimize enough ?? »

ICRP Committee 3 Task Group: Radiation protection issues of modern radiotherapy techniques IMRT ( and other new techniques ? ) could double the risk of secondary radio-induced cancers ( Followill 1997, Verellen 1999, Hall 2003, Kry 2005, Hall 2006) ? Models to be discussed ( ICRP 60)… The main ( the only ?) problem ; children! Work in progress .

Irradiated volume outside the beam Low doses Medium doses High doses Target

Irradiated volume outside the beam conventional Low doses Medium doses High doses Target

Irradiated volume outside the beam Conformal conventional Low doses Medium doses High doses Target

Irradiated volume outside the beam IMRT Conformal conventional Low doses Medium doses High doses Target

Irradiated volume outside the beam IMRT Conformal conventional protons Low doses Medium doses High doses Target

High doses ; protons>IMRT>Conformal>Conventional Irradiated volume outside the beam IMRT Conformal conventional protons Low doses Medium doses High doses Target

Protons>conventional>conformal>IMRT Medium-low doses; Protons>conventional>conformal>IMRT Irradiated volume outside the beam IMRT Conformal conventional protons Low doses Medium doses High doses Target

Also to be discussed … Some studies, directly measuring the scattered dose at distance, do not support the higher scattered dose after IMRT ; in a prospective cohort of 120 women, Woo et al ( IJRO 2006) measured radiation dose from four sites on the body at the time of adjuvant breast radiotherapy. For a standard 50 Gy breast radiotherapy, the minimal dose received by abdominal organs is on average 0.45 Gy, ranging from 0.06 to 1.55 Gy…

The use of physical wedges as a compensation technique was the most significant factor associated with increased scattered dose (p < 0.001), resulting in approximately three times more exposure compared with breast intensity-modulated radiation therapy (IMRT) and dynamic wedge.

Conventional with wedges ? Irradiated volume outside the beam Conventional with wedges ? IMRT Conformal conventional protons Low doses Medium doses High doses Target

From the radiobiological point of view Things can be anticipated to be more complex …

The competition models

Shape ot the dose-response relationship ( Thanks to André Wambersie)

Eric Hall, 2006

Where is the right curve ?? Eric Hall, 2006

Where is the right curve ?? Eric Hall, 2006 This one ?

Where is the right curve ?? Eric Hall, 2006 Or this one ?

Where is the right curve ?? Eric Hall, 2006 Or this one ?

For low doses ; general (?) agreement Eric Hall, 2006 For low doses ; general (?) agreement to accept the LNT model … ( ICRP 99)

Eric Hall, 2006 ? for radiotherapy

Eric Hall, 2006

Linear-no-threshold model ( BEIR VII, Hall 2003, Kry 2005)

Linear-no-threshold model ( BEIR VII, Hall 2003, Kry 2005)

Linear-no-threshold models ( BEIR VII, Hall 2003, Kry 2005) Competition models (Schneider 2005)

Linear-no-threshold models ( BEIR VII, Hall 2003, Kry 2005) Competition models (Schneider 2005)

Linear-no-threshold models ( BEIR VII, Hall 2003, Kry 2005) Competition models with correction for repopulation ( Sachs and Brenner 2005) or repair (Dasu 2005) Competition models ( Schneider 2005)

Linear-no-threshold models ( BEIR VII, Hall 2003, Kry 2005) Competition models with correction for repopulation ( Sachs and Brenner 2005) or repair (Dasu 2005) Competition models ( Schneider 2005)

Risk models and radiobiological aspects Available data : The BEIR VII model, based on ICRP 60, and used both by Hall ( 2003) and the Houston group (2005). The “organ-equivalent dose” model from Schneider ( Zurich ) The recent 2005 paper of Dasu ( Acta Oncologica 2005 ) , presenting a type of “competition” model. The data from Villejuif (Rubino 2003, Le Pogam in press) based on their clinical breast cancer series. The recent paper from Sachs and Brenner, incorporating repopulation in their model ( PNAS 2005)

Risk models and radiobiological aspects The results of such an analysis are rather confusing… Brenner adequately mentions in his last 2006 paper “The large discrepancies between the current standard model(s)… and recent second cancer data”…

Risk models and radiobiological aspects This confusion culminated recently in an exchange of letters in the Red Journal (2006), with the groups using the BEIR VII model finding a doubling of the second cancer risk with IMRT, While the Schneider’s model does not find any increase using the so-called Organ-Equivalent-Dose competition model.

Risk models and radiobiological aspects A number of pending questions : Should we include age ? Should we include « cell killing » at high doses ? Should we include fractionation ? ( repair ?) Should we include genetic susceptibility ? Should we include repopulation ? The answer is probably « Yes » for each, But how ??

If we add the large uncertainties linked to those models (We must for example keep in mind that the 90 % confidence interval of the widely quoted “5 % -lifetime- increase per Sievert” is 2 to 11 % …), it seemed that models can (and probably must ) be used to give us some clues and generate discussions and hypotheses, but that it would be probably unreasonable to expect from any model a reliable and precise estimate of the risk of second cancer for the given irradiation of a given patient (or maybe with huge confidence intervals ??).

Synthesis and recommendations In this part, the second cancer risk in low-dose areas, which was our initial concern, has to be put in perspective and balanced with a number of positive aspects; the now recognized increased anti-cancer efficacy of some new techniques the possible decrease in the second cancer risk in the (reduced) high dose regions the decrease in toxicity attached to those new techniques

Synthesis and recommendations One of the main recommendations should probably be directed to the management of children patients, for whom the second cancer risk could still be underestimated by the current models ( because susceptibility is not taken enough into account ?), While this type discussion for elderly patients could be irrelevant, since they are less prone to develop a radio-induced cancer and since a large percentage of them will not live long enough to observe its emergence ….

To summarize: We have to find out what could be the right position between ; An unreasonably reassuring statement ; « Let’s go, there’s no risk at all … » An unreasonably scaring position ; « Those techniques are awfully carcinogenic ! »

Thank you !