Néoplasies & HIV Maladie de Kaposi Lymphomes Non-Hodgkiniens (cf ) Lymphomes cerebraux primitifs (cf) Cancers de type squameux Carcinome anal Cancer cervical Autres cancers Fréquence accrue de divers cancers : liste et lien en cours d’évaluation foie poumon Le lymphôme non-hodgkinien est un deuxième type de cancer touchant les personnes séropositives. Celui-ci est beaucoup moins fréquent que le sarcome de Kaposi. La plupart du temps, il s’agit du lymphome B de haut grade du type larges cellules, indifférencié ou à cellules immunoblastique. Il ne semble pas associé à des anomalies cytogénétiques particulières mais une association avec EBV a été évoquée pour le lymphôme cérébral primitif. La symptomatologie est associée à la localisation de la tumeur (p.ex. cérébral, ganglionnaire, foie). Il faut également l’évoquer chez les patients qui se plaignent de signes B (amaigrissement, fièvre, sueurs nocturnes) qui sont par ailleurs fréquents et aspécifiques chez les personnes séropositives ! Le diagnostic est histologique (le plus souvent réalisé sur le matériel récolté par une biopsie ganglionnaire ou une ponction biopsie de moëlle). D’autres cas de cancers plus rares peuvent se rencontrer occasionnellement tels que le lymphome hodgkinien, la maladie de Castelman (HHV-6) ou le lymphome type « Burkitt-like ». Enfin, une infection par certaines souches de HPV (« Human Papilloma Virus ») peut provoquer un cancer anal ou du col utérin. Sarcome de Kaposi (KS) HHV-8 Influence bénéfique des antirétroviraux NHL : 100x , increases with survival : ~20% ? No decrease on HAART B cell origin, Large cell Large cell, Immunoblastic, small non-cleaved (Burkitt’s or Burkitt-like) EBV Increase in extranodal disease: CNS,GIT, marrow and liver

Objectifs Connaître la physiopathologie de la maladie de Kaposi Savoir reconnaître et traiter une maladie de Kaposi [Savoir diagnostiquer un lymphome] Connaître l’implication de l’infection VIH dans la survenue de néoplasies Savoir mettre en œuvre les moyens de prévention du cancer dans le contexte du VIH

Le risque de cancer à l’époque des traitements antirétroviraux hautement actifs (ARV) Risque relatif de certains cancers chez les patients VIH par rapport à la population générale sans et avec ARV Type de cancer Risque relatif sans ARV Risque relatif avec ARV Maladie de Kaposi X 239 X 25,3 Lymphome non hodgkinien X 99,3 X 24,2 Maladie de Hodgkin X 11,4 X 36,2 Les ARV diminuent de façon significative le risque relatif de maladie de Kaposi et de lymphome non hodgkinien, mais pas celui de la maladie de Hodgkin, ni des autres cancers n’entrant pas dans la définition du SIDA Clifford GM et al. J Natl Cancer Inst 2005; 97 : 425-32.

La maladie de Kaposi

Maladie de Kaposi - prévalence 50-60% début épidémie en Europe (mode transmission) diminution +++ avec HAART incidence en Europe : 10/1000 patients/année pays à ressources limitée: incidence toujours élevée sex-ratio (h/f): 3 en Afrique; 14 Europe et US association à HHV8 infection latente lymphocytes B par HHV8=> réactivation et propagation aux cellules endothéliales vasculaires - survenue le + souvent à un stade évolué (OMS stade IV)

Localisations cutanées - Fréquence +++ - Unique ou multiple, généralisée ou localisée - Macule => papule=> nodule=> plaque=> tumeur ulcérovégétante pédiculée ou non - Bien délimitée, angiomateuse, érythémateuse puis violine - ± œdème lymphatique - INFILTREE, non douloureuse - halot de biligénèse si Kaposi actif - Évolution lente (plusieurs années) ou très rapide (qq semaines)

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Le cancer affectant le plus fréquemment les personnes séropositives est le sarcome de Kaposi. Il est considéré comme une tumeur d’origine endothéliale d’origine capillaire ou lymphatique. Histologiquement cette tumeur est caractérisée par une prolifération de structures vasculaires accompagnées de cellules endothéliales grossièrement déformées. Une origine infectieuse est supposée (Human Herpesvirus-8). La tumeur est typiquement de forme nodulaire et a un aspect violacé, la taille est extrêmement variable. Le sarcome de Kaposi est une tumeur multicentrique qui touche la peau et les viscères. Le traitement est soit systémique ( chimiothérapie, vinblastine, vincristine, doxorubicine) , soit local ( radiothérapie, azote liquide, excision ou chimiothérapie intralésionnelle).

Localisations muqueuses - Fréquence < ; traduit un déficit immunitaire > forme cutanée - Muqueuses oculaire, buccales et génitales : non douloureux en général

Le cancer affectant le plus fréquemment les personnes séropositives est le sarcome de Kaposi. Il est considéré comme une tumeur d’origine endothéliale d’origine capillaire ou lymphatique. Histologiquement cette tumeur est caractérisée par une prolifération de structures vasculaires accompagnées de cellules endothéliales grossièrement déformées. Une origine infectieuse est supposée (Human Herpesvirus-8). La tumeur est typiquement de forme nodulaire et a un aspect violacé, la taille est extrêmement variable. Le sarcome de Kaposi est une tumeur multicentrique qui touche la peau et les viscères. Le traitement est soit systémique ( chimiothérapie, vinblastine, voncrtistine, doxorubicine) , soit local ( radiothérapie, azote liquide, excision ou chimiothérapie intralésionnelle).

Localisations viscérales : digestives peu fréquent estomac > colon et oesophage asymptomatiques +++ : pas de recherche systématique rarement hémorragies, perforation, occlusion

Localisations viscérales : pulmonaires fréquents atteinte cutanée dans 95% cas loc. bronche ≠ parenchyme symptomatologie non spécifique (toux, dyspnée, fièvre) gravité possible : SDRA signes radiologiques tardifs

Localisations viscérales : forme ganglionnaire et oedémateuse Forme essentiellement africaine potentiellement sévère racine des cuisses ganglions + infiltration + œdème (gène retour veineux) fréquentes séquelles oedémateuses

Indications de traitement Le traitement repose avant tout sur la mise en route du traitement antirétroviral La chimiothérapie de la maladie de Kaposi doit faire l’objet d’une évaluation de ses risques et bénéfices en raison des effets secondaires sur un système immunitaire déjà altéré. En dehors des cas très sévères d’emblée, on ne doit pas envisager de chimiothérapie avant trois mois de traitement ARV… où l’indication est peut être moins évidente

Indications et modalités de traitement dans la région des grands lacs en fonction des produits disponibles Lésions cutanéo-muqueuses multiples, ulcérées, entraînant une gêne fonctionnelle ou inesthétiques : en règle pas de justification à chimiothérapie (bénéfice/risque) Si oui :monochimiothérapie: bléomycine, vincristine, adriamycine Lésions à risque de complication vitale à type d’atteinte pulmonaire disséminée avec dyspnée (ou intestinale entraînant une obstruction) Polychimiothérapie, taxoter + corticoïdes si dyspnée

Maladie de Kaposi sévère avant & après traitement

En pratique dans la région des grands lacs Toute maladie de Kaposi DOIT être sous traitement antirétroviral Il peut y avoir un syndrome de restauration immune (augmentation paradoxale des lésions) en début de traitement ARV la chimiothérapie lorsqu’elle est accessible a surtout un intérêt si le pronostic vital est en jeu

Les lymphomes

Lymphome-généralités Définition : prolifération maligne monoclonale de cellules lymphoïdes, se développant initialement au niveau des organes lymphoïdes ganglionnaires ou extra-ganglionnaire. Tout organe avec du tissu lymphoïde peut être le siège d'un lymphome hodgkinien ou non-hodgkinien

Lymphome-généralités Origine du lymphocyte B (80 %) ou T (20 %) Présentation habituellement de type tumeur solide Le diagnostic est histologique Le type histologique du lymphome conditionne la présentation clinique, son pronostic et son traitement

Bilan d’extension des lymphomes Maladie de Hodgkin Atteinte ganglionnaire+++ Atteinte viscérale – Par contiguïté +++ – Hématogène Bilan d’une maladie a priori localisée But du bilan : - Éliminer une dissémination Lymphome non hodgkinien Atteinte ganglionnaire Atteinte viscérale Bilan d’une maladie a priori disséminée. But du bilan : - Identifier les lésions cibles - Rechercher des complications

Lymphome non hodgkinien 3% des patients VIH+, à un stade avancé 50-80% sont EBV+ Habituellement tumeurs de haut grade Symptômes non spécifiques: AEG, fièvre, sueurs nocturnes Modes de présentation: adénopathies, splénomégalie, localisations digestive, neurologique, cutanée, médullaire

Traitement Mêmes protocoles de chimiothérapie que patients séronégatifs: exemple CHOP (Cyclophosphamide, Adriamycine, Vincristine et Prednisone) sur plusieurs mois Pronostic fonction du stade d’avancée de l’infection VIH et de l’état général du patient 84% survie à 1 an si associé à des ARV

Lymphome haut grade, uniloculaire, EBV+

Maladie de Hodgkin Risque multiplié par environ 20 / population générale Fréquence des formes disséminées de mauvais pronostic Ttt identique à celui des formes équivalentes en dehors du contexte VIH Chimiothérapie de type ABVD Radiothérapie pour les tumeurs localisées Girard PM, Katlama C, Pialoux G, Dariosecq JM. Infection VIH/SIDA. Mémento diagnostique. Doin, 2005. P 211-17. Yéni P et al. Prise en charge médicale des personnes infectées par le VIH. Recommandations du groupe d’experts. Rapport 2006. Flammarion Médecine-Sciences. P 268-9. 30

Maladie de Hodgkin du palais

Lymphome cérébral primitif Rare dans la population générale 2% des patients VIH+ Rôle EBV 100% Complication classique d’une maladie VIH avancée, survenant habituellement lorsque CD4 < 100

Mode de présentation clinique et symptômes Progression lente sur plusieurs semaines Absence de fièvre Céphalées Déficits neurologiques focaux unique ou multiples, confusion, manifestations psychiatriques, troubles du comportement Crises convulsives (15%)

Taux d’incidence des lymphomes cérébraux primaires, des lymphomes non-hodgkiniens et des maladies de Hodgkin 86 100 90 80 70 43 60 Incidence pour 10 000 patient-années 50 40 30 20 28 10 10 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001-s1 2001-s2 2002-s1 2002-s2 2003-s1 2003-s2* 2004-s1* 2004-s2* 2005-s1* Période PBL NHL ANRS CO 4, FHDH

Diagnostic Les patients en échec d’un traitement anti-toxoplasmique d’épreuve sont considérés comme ayant un lymphome en raison de la difficulté d’obtenir un diagnostic de certitude.

Pronostic Chimiothérapies inefficaces Radiothérapie ou corticothérapie palliatives Survie quelques mois après le diagnostic Intérêt du traitement antirétroviral précoce +++

Incidence des lymphomes à l’époque des traitements antiréroviraux hautement actifs (HAART) Cohorte EuroSIDA : Évolution de l’incidence annuelle des LMNH Incidence (nb d’événements/ 100 patients-années) diminution significative de l’incidence annuelle des LMNH depuis 1996, date d’introduction des HAART, particulièrement marquée pour les lymphomes cérébraux primitifs. Les patients avec réponse immuno-virologique insuffisante sous HAART restent à haut risque de LMNH Cohorte européenne multicentrique prospective de 8 500 patients VIH suivis entre 1994 et 2000 Kirk O et al. Blood 2001; 98: 3406-12.

Les cancers

Incidence et taux de mortalité par cancer par âge et par sexe 4 000 Incidence homme Incidence femme Mortalité homme Mortalité femme 3 000 Taux pour 100 000 personnes-années 2 000 1 000 20 30 40 50 60 70 80 90 Age 40-44 ans : 186,3 H et 267,3 F (/100.000PA) France, 2000, Francim

Oncovih - Bilan 120 100 80 60 40 20 H F LNH Kaposi Poumon Anus H F LNH Kaposi Poumon Anus Cutané NM Hodgkin Foie ORL Sein Col 691 signalements, 670 avec documentation, 674 tumeurs et 183 décès 538 chez 534 hommes et 136 chez 136 femmes (attendus environ H 246 et F 76)

Cancer cervical et perianal le cancer du col de l’uterus est une manifestation classant sida (stade 4 OMS) cause: human papilloma virus HPV 16/18 Responsables aussi des condylomes accuminés = lésions pré-cancéreuses  dépistage Prévention = dépistage précoce dépistage régulier et systématique cancer péri-anal : idem mais chez les MSM

Cancer cervical (et perianal) Traitement : peu accesible Chirurgie : conisation ou plus radicale si besoin (radiothérapie locale ou chimiothérapie)  Prevention: screening par coloration de Papanicolaou 1x/an systématique : organisable ?

Cancers non classants poumon : foie : lien avec VIH établi : risque x 2 longtemps masqué en Europe par le facteur tabac traitement difficile d’accès en Afrique prévention : arrêt tabac le + précocément possible foie : lien avec hépatites chroniques B et C diagnostic par clinique + α-foetoprotéines (+ écho) traitement décevant et hors d’atteinte prévention vaccination précoce ou si sérologie NEG pour hépatite B si Ag HBs + : faire TTT mixte avec VIH (TDF +/- emtricitabine) TTT VIH précoce

Anti-douleurs: à donner au bon moment Ne pas prescrire uniquement aux moments des douleurs Géneralement à donner 4x par jours Donner une dose suffisante Con- centration dans le sang Pas de douleur Douleur 2 4 6 8 10 12 2 4 6 8 10 12 heures

ANNEXE 1: ANALGESIE PAR PALLIERS     ANNEXE 1: ANALGESIE PAR PALLIERS Pallier Type de medicament Drogue recommandee Dose maximale 1. Douleur legere Analgesique non narcotique Aspirine PO. Paracetamol PO, AINS. Indometacine 25 mg, 4x/j ou Ibuprofene 400 mg 4x/j 4 g/j en 4 a 6 doses 6 g/j en 4 a 6 doses 200 mg/j 3 g/j 2. Douleur moderee Analgesique narcotique faible (derives de l’opium) Codeine phosphate 30 mg. Tramadol 50-100 mg, 2 a 4/j 240 mg/j en 4 a 6 doses 400 mg/j 3. Douleur severe Analgesiques narcotiques puissants (derives de l’opium). Remplacer le narcotique faible par un analgesique narcotique puissant : Morphine chaque 4 heures* ou Pethidine ou Buprenorphine: 0,3 mg 3x/j Ps de maximum 1 mg par 8 heures

Au Total… L’incidence des cancers chez les patients VIH est très supérieure celle observées dans la population générale ! Anal (x 40 à 100) HPV Hodgkin (x 10 à 30) EBV Vulve et vagin HPV (x 20) HPV Foie (x 7) HCV, HBV Poumon et ORL (x 2 à 3) Tabac, HPV? Mélanome (x 2) soleil Etc…. (x 2) Sans oublier LMNH EBV Kaposi HHV8 Col HPV

Beaucoup de cancers peuvent être prévenus Ce qui est important quand les moyens de prise en charge sont limités ! Beaucoup de cancers peuvent être prévenus Arrêt du tabac Arrêt de l’alcool Vaccin contre l’hépatite B Surveillance gynécologique et traitement précoce des dysplasies Rôle Du déficit immunitaire Importance DU TRAITEMENT ANTIVIRAL

Cas cliniques 1 Mr R., directeur financier, VIH+ découverte de 5 lésions de Kaposi sur la peau 400 CD4 va bien par ailleurs ; aucune plainte Q1 : il vous demande un « bilan d’extension » : faut il le faire ? Si oui quels examens ; si non pourquoi ? Q2 : faut il traiter ? Si oui comment ? Si non pourquoi ?

Cas cliniques 2 Mme F, 22 ans, dépistée en Belgique de son VIH, vient avec son bilan alcool =0 ; tabac : 15 cig/j depuis 3 ans CD4 : 305/mm3 ; CV : 210000 copies séro toxo + ; séro CMV + ; TPHA-VDRL - séro VHC - ; séro VHB : Ag-, Ac anti-HBc – il y t’il des aspects préventifs à prendre en compte ? Si oui le ou lesquels?

Réponse cas clinique 2 vaccination hépatite B arrêt tabac 2 doses x 4 arrêt tabac ex gynéco avec frottis tous les ans limiter exposition solaire mise sous CMX début ARV

Cas cliniques 3 Mr N, VIH+ connu depuis 10 ans, mal suivi jusqu’à maintenant car pb d’alcool mais a compris qu’il faut se faire prendre en charge a déjà eu une très probable candidose oesophagienne bilan : CD4 : 110/mm3 ; pas de CV VHC- ; VHB : Ag HbS + il y a-t-il indication à un TTT ARV ? si oui quel serait le meilleur dans son cas ? Pourquoi?

Cas cliniques 4 Mr T, 20 CD4, pas suivi jusqu’à présent, consulte pour dyspnée de repos sans fièvre d’aggravation progressive. A l’examen pas de foyer franc ; ~20 taches nodulaires violacées sur le corps et dans la bouche cliché thorax : opacités floconneuses diffuses avec aspect stellaire diagnostic le plus probable ? traitement ?